Farmeconomia. Health economics and therapeutic pathways 2017; 18(Suppl 1): 3-41

https://doi.org/10.7175/fe.v18i1S.1300

Supplement

Nintedanib nella terapia della fibrosi polmonare idiopatica in Italia

Nintedanib for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis in Italy

Andrea Belisari 1, Daria Bettoni 2, Paolo Angelo Cortesi 3, Lucia Sara D'Angiolella 3, Lorenzo Giovanni Mantovani 3, Gerardo Miceli Sopo 4, Marino Nonis 5

1 Fondazione Charta, Milano

2 Farmacia A.O. Spedali Civili di Brescia

3 CESP, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Milano

4 UOC Farmacia Ospedaliera, ASL ROMA 2, Roma

5 Direzione Strategica Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini, Roma

Abstract

To date, there are few therapeutic answers for Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and only two pharmacological treatments have a marketing authorization for this disease. Recently nintedanib (Ofev®) has been authorized as a new therapeutic option and its economic profile has been evaluated by international Health Technology Assessment (HTA) bodies. IPF has important implications for everyday life of patients and their carers, negatively influencing their quality of life and bringing heavy economic burden to the NHS and to the entire society. It is therefore important to consider these aspects for the Italian environment and to perform a pharmacoeconomic evaluation to define the efficiency of nintedanib in IPF by means of a Cost-Utility Analysis (CUA). As IPF is a chronic and progressive disease, a lifetime Markov model has been therefore developed with health states describing the patient’s condition as a combination of lung function and exacerbation history. The cohort entered in the model at different Forced Vital Capacity (FVC%) predicted health states, without exacerbation. The Clinical data used to perform this CUA were derived from clinical trials and the relative efficacy of nintedanib versus the comparator (pirfenidone) was then obtained from a Network Meta-Analysis (NMA) combining data reported in each primary study (INPULSIS 1-2 and TOMORROW trials for nintedanib, and CAPACITY and ASCEND trials for pirfenidone, respectively). At base-case, treatment with nintedanib resulted in a slightly lower estimated total cost vs pirfenidone, better safety profile and lower risk of acute exacerbations with an advantage in Quality Adjusted Life years (QALYs) gained. These results were confirmed by the sensitivity analysis. Although nintedanib appears to be a valuable option for the NHS to treat IPF patients, future data evidence, as long-term or real-life data, will help to confirm these results.

Keywords

Nintedanib; Idiopathic pulmonary fibrosis; Health Technology Assessment; Cost-Utility Analysis

Corresponding author

Andrea Belisari

abelisari@hotmail.com

Disclosure

Il supporto economico incondizionato alla realizzazione dello studio è stato fornito da Boehringer Ingelheim Italia

Aspetti epidemiologici e impatto clinico della IPF

La Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF) è una patologia polmonare rara, cronica, progressiva e fatale, il cui decorso è caratterizzato da una irreversibile perdita della funzionalità polmonare ed il suo trattamento si focalizza sul rallentamento della progressione di malattia. Tra i farmaci disponibili, oltre a pirfenidone (Esbriet®), recentemente nintedanib (Ofev®) è stato autorizzato da EMA all’impiego nel trattamento della IPF indipendentemente dal grado di severità della patologia. Il presente documento si pone come obiettivo la revisione degli aspetti epidemiologici, clinici e sociali della IPF e, a partire dalle evidenze disponibili nei trial clinici randomizzati, la valutazione del profilo economico di nintedanib nel contesto di cura italiano.

Epidemiologia della IPF

La IPF è una condizione morbosa considerata rara ed orfana. I dati sull’incidenza e la prevalenza della IPF sono scarsi e le stime effettuate nei diversi Stati differiscono anche a causa delle diverse definizioni e metodologie applicate [1], rendendo il confronto molto difficile. Ne deriva che la reale prevalenza ed incidenza dell’IPF non può essere stabilita con certezza [2]. Alcune recenti revisioni della letteratura [3,4] hanno evidenziato i diversi punti di forza e debolezza dei vari studi, del loro disegno e le principali problematiche che possono emergere, quando vengono effettuati dei confronti tra i differenti studi, rendendo pertanto difficile o impossibile giungere ad incidenze e prevalenze globali e stimare la mortalità attraverso metanalisi.

L’incidenza più bassa è stata trovata in Asia, seguita dall’Europa (UE) e gli Stati Uniti (US) [2,5]. L’incidenza stimata a Taiwan varia tra 1,2 e 1,4 casi per 100.000 abitanti, tra 0,22 e 7,4 in Europa e tra 6,8 e 16,3 negli Stati Uniti. Un trend simile è stato osservato anche per la prevalenza, con il tasso più basso in Asia, seguita da Europa e Stati Uniti [2,5,6]. Sia gli studi statunitensi che europei concordano sulla maggiore incidenza di IPF negli uomini rispetto alle donne e testimoniano un aumento della prevalenza e dell’incidenza nelle fasce di età superiori ai 65 anni, con un picco intorno ai 75 anni [7].

Recentemente sono stati pubblicati i primi dati epidemiologici italiani relativi alla IPF. Utilizzando il database amministrativo ospedaliero della Regione Lazio, è stata esaminata la popolazione adulta nel periodo dal 2005 al 2009, la prevalenza rilevata è di 31,6 casi per 100.000 persone-anno e un’incidenza di 9,3 casi per 100.000 persone-anno [8] equivalenti a circa 15.500 pazienti prevalenti e 4.500 pazienti incidenti nella popolazione italiana adulta.

Un ulteriore studio, più recente, ha investigato l’epidemiologia dell’IPF nella intera Regione Lombardia (10 milioni di abitanti) nel periodo 2005-2010, stimando una prevalenza annuale media di 22,4 ed un’incidenza media annuale di 3,7 casi per 100.000 persone-anno [9].

Le diversità dei criteri diagnostici utilizzati per definire i casi di IPF nelle diverse popolazioni studiate, del tempo di osservazione e delle diversità geografiche potrebbero rendere difficile il confronto tra i risultati degli studi pubblicati. Le variazioni nel tempo dell’incidenza e della prevalenza potrebbero indurre a pensare ad un possibile aumento degli individui con diagnosi di IPF se non adeguatamente trattati.

Aspetti clinici della IPF

La IPF è una condizione profondamente debilitante [10], con una gravità spesso sottostimata [11,12]. La IPF rimane una patologia a prognosi infausta [13], con una sopravvivenza mediana di circa 2-3 anni dalla diagnosi [6,14,15] ed una sopravvivenza a 5 anni del 20-40% [16]. Tale prognosi sfavorevole può essere correlabile al ritardo nella diagnosi e alla bassa disponibilità di terapie specifiche [5].

Una proporzione di pazienti con IPF compresa tra il 40% e il 70% dei pazienti affetti muore a causa della progressione [5,17]. Le riacutizzazioni acute della IPF, il motivo più frequente di rapido deterioramento [14], inducono un repentino declino della funzionalità polmonare e contribuiscono all’insorgenza dell’insufficienza respiratoria, una delle principali cause di mortalità [6,18].

Il quadro complessivo che ne deriva è peggiore di molti tipi di cancro, incluso il linfoma, la leucemia o i tumori solidi [11,12,19,20] (Figura 1).

La storia naturale della IPF (Figura 2), benché difficile da prevedere, è stata descritta come un progressivo declino, soggettivo ed oggettivo, della funzionalità polmonare, così grave da poter comportare la morte per insufficienza respiratoria o complicanze [6]. I sintomi precedono la diagnosi mediamente di 1 o 2 anni e le evidenze radiografiche della malattia possono anche anticipare i sintomi, suggerendo l’esistenza di periodi subclinici della malattia non ben caratterizzabili [15]. La progressione dalla fase asintomatica dell’IPF a quella sintomatica può comportare anche molti anni. La maggior parte dei pazienti è soggetta ad un lento, ma costante, peggioramento della malattia, con alcuni soggetti che rimangono stabili, mentre altri che progrediscono rapidamente. A seguito di una fase di declino alcuni pazienti possono stabilizzarsi, ma raramente è riscontrabile un miglioramento della funzionalità polmonare [21].

Le riacutizzazioni acute

Alcuni pazienti sperimentano episodi acuti di rapido deterioramento respiratorio, accompagnati da ipossiemia e dalla comparsa di nuovi infiltrati radiografici. In assenza di infezioni, insufficienza cardiaca, embolia polmonare o altre cause identificabili, questi deterioramenti acuti vengono denominati riacutizzazioni acute di IPF [14]. Dati recenti suggeriscono che le riacutizzazioni acute si verificano, su base annua, in circa il 5-10% dei pazienti con diagnosi di IPF [6]. Le riacutizzazioni acute della IPF hanno una grande rilevanza clinica, in quanto i pazienti che ne soffrono hanno una prognosi più sfavorevole [15,22,23]. Infatti:

• la mortalità ospedaliera, dopo una riacutizzazione di IPF, può superare il 50% [20];
• il tasso di mortalità, dopo un episodio di riacutizzazione di IPF, è del 59,5% ad 1 mese ed è del 67,1% a 3 mesi, come evidenziato in un’analisi di dati aggregati pubblicati tra il 1980 e il 2006 [13];
• per i pazienti con IPF le riacutizzazioni acute sono una delle maggiori cause di mortalità e morbidità.

Comorbidità

Le comorbidità più frequenti ed importanti associate ad IPF sono: il reflusso gastro-esofageo (RGE), le malattie cardiovascolari, il cancro del polmone, la depressione, i disturbi respiratori del sonno, il sottopeso, il diabete, l’ipertensione polmonare e l’enfisema [24,25].

Le conseguenze di ognuna di queste comorbidità sulla storia e la prognosi dell’IPF non sono ancora del tutto chiarite, ma l’ipertensione polmonare, il cancro del polmone, oltre all’enfisema combinato alla IPF (Sindrome CPFE) hanno un documentato impatto negativo sulla sopravvivenza [26,27]. Il rischio relativo di un paziente con IPF di sviluppare un cancro del polmone, rispetto alla popolazione generale, è di 7,31 [28] e tale rischio risulta maggiore nei maschi fumatori. La prevalenza del cancro del polmone in vari registri nazionali di IPF varia dal 4,4 al 9,8% ed aumenta con l’anzianità di malattia, fino al 54,7% nei soggetti con 10 anni di storia di malattia fibrosante [28-33].

La presenza di depressione è stata osservata nel 23% dei pazienti con IPF [34], con una stretta correlazione alla gravità della dispnea, entrambi importanti fattori causali di ridotta qualità di vita nei pazienti con IPF.

Un Body Mass Index (BMI) < 18,5 è associato ad un’aumentata mortalità, mentre un alto BMI alla diagnosi di IPF è correlato ad una migliore sopravvivenza [35,36].

Diversi studi hanno dimostrato che i pazienti con IPF hanno un maggior rischio di sviluppare malattia cardiovascolare acuta e tromboembolismo polmonare, rispetto alla popolazione generale o a quella con altre malattie respiratorie (stato protrombotico quattro volte superiore alla popolazione di controllo e rischio di morte tre volte superiore) [29,30].

Il diabete mellito è una frequente comorbidità dell’IPF e recentemente è stato indicato come un fattore di rischio indipendente [37]. La correzione dei disturbi ostruttivi del sonno potrebbe avere un effetto benefico sulla sopravvivenza e sulla qualità di vita, dato che vari studi hanno dimostrato frammentazione del sonno, riduzione delle fasi REM, episodi di desaturazione e numerosi risvegli, nonché un alto indice di apnea/ipopnea. Inoltre, la bassa qualità di vita dei pazienti con IPF correla anche con gli score di qualità del loro sonno [38-40].

La prevalenza del RGE nella IPF varia tra 66-87% [41,42] e più di un terzo dei pazienti con reflusso documentato è asintomatico. Il RGE è associato sia alle riacutizzazioni acute, che alla mortalità [43] e sembra essere coinvolto sia nell’induzione dell’IPF, che nella sua progressione. Un trattamento appropriato del RGE è comunque giustificabile [44], poiché è stato dimostrato che l’utilizzo di farmaci anti-RGE è un fattore indipendente predittivo della maggiore sopravvivenza nei pazienti con IPF [45,46].

La dispnea al baseline, l’enfisema e l’ipertensione polmonare sono spesso considerate tra i più rilevanti predittori di outcome clinici nella IPF [6]. La prevalenza di enfisema alla diagnosi oscilla tra il 30% e il 47% e questi pazienti sembrano avere una prognosi peggiore rispetto a quelli che hanno solo IPF. La prognosi è certamente peggiore se si associa anche ipertensione polmonare [24,47-51].

Dati disponibili di prevalenza di Ipertensione Polmonare Precapillare (PH) in corso di IPF variano dal 31% all’85% [26,52-56]. L’ecocardiografia è la metodica di prima scelta nello screening di PH, anche se nei pazienti con IPF è risultata poco affidabile. Il cateterismo cardiaco destro è necessario per confermare la diagnosi di PH nella IPF. La PH si sviluppa in genere nei pazienti con IPF avanzata, come avviene anche in altre malattie respiratorie croniche; tuttavia, in un sottogruppo di pazienti, la PH può essere presente anche nelle fasi iniziali. Lo sviluppo di PH nei soggetti affetti da IPF comporta una prognosi peggiore, specie se associata ad enfisema polmonare. Al momento non vi è indicazione al trattamento dei pazienti IPF con farmaci specifici per PH, poiché i trial clinici che ne hanno testato l’utilizzo non hanno mostrato benefici statisticamente significativi.

Trattamento farmacologico della IPF

In passato la scelta della terapia per i pazienti affetti da IPF veniva effettuata su basi prettamente empiriche e le evidenze emerse dai più recenti trial clinici hanno completamente modificato l’approccio farmacologico a questa patologia.

Nel 2011 sono state pubblicate le linee guida internazionali evidence-based, focalizzate sulla diagnosi e gestione della IPF dell’American Thoracic Society (ATS), dell’European Respiratory Society (ERS) e della Japanese Respiratory Society (JRS) e della Latin American Thoracic Association (ALAT) [6], successivamente aggiornate nel 2015 [57]. Sempre nel 2015 è stato pubblicato anche il Documento congiunto dell’Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri (AIPO) e della Società Italiana di Medicina Respiratoria (SIMeR) sulla IPF [33].

Nell’ultimo aggiornamento delle linee guida [57] i farmaci storicamente utilizzati nel trattamento della IPF, come la triplice terapia (prednisone, azatioprina ed acetilcisteina) e il warfarin, sono fortemente controindicati, poiché recenti studi hanno evidenziato un aumento della mortalità nei pazienti che assumevano queste terapie, rispetto al placebo [14,15,58,59]. Recentemente sono state pubblicate ulteriori evidenze che hanno dimostrato anche per acetilcisteina (NAC) [60] in mono-terapia la mancanza di efficacia a discapito di un peggiore profilo di tollerabilità, rispetto a placebo (Tabella I). Come risultato, attualmente, oltre a nintedanib, l’unica terapia approvata per il trattamento dei pazienti con IPF lieve e moderata è pirfenidone.

Le prime evidenze disponibili sul pirfenidone sono due piccoli RCT di confronto con placebo condotti in Giappone su pazienti con IPF di grado lieve e moderato [61,62], uno dei quali con significativi problemi metodologici, tra cui un arruolamento altamente selettivo.

Il trial CAPACITY del 2011 [63] era costituito da due studi di fase III: lo studio 004 (435 pazienti), randomizzato a uno dei tre trattamenti (pirfenidone alta dose – 2,403 mg/d, bassa dose – 1,197 mg/d e placebo), e lo studio 006 (344 pazienti), randomizzato a due trattamenti (pirfenidone alta dose – 2,403 mg/d e placebo). Nello studio 004, pirfenidone ha mostrato una riduzione nel declino della Capacità Vitale Forzata (FVC) durante il periodo di trattamento di 72 settimane, mentre lo studio 006 non ha evidenziato beneficio nello stesso outcome, durante lo stesso periodo di osservazione [63].

I pazienti che in entrambi gli studi avevano ricevuto pirfenidone ad alta dose riportavano aumentati tassi di nausea, dispepsia, vomito, anoressia, fotosensibilità e rash in confronto al placebo. In una prima valutazione, l’FDA americana ha respinto l’approvazione del prodotto in base al fallimento dello studio 006 nel raggiungimento dell’endpoint primario.

Come conseguenza è stato condotto un nuovo studio di Fase III (ASCEND) al fine di valutare la sicurezza e l’efficacia di pirfenidone verso placebo nei pazienti con IPF. Lo studio ASCEND ha randomizzato 555 pazienti al trattamento con pirfenidone ad alta dose (2,403 mg/d) o con placebo [64]. Diversamente dagli studi CAPACITY [63], questo studio aveva criteri di selezione più stringenti. Dei 1.562 pazienti selezionati, 1.007 sono stati esclusi in base a questi criteri di esclusione predefiniti. Pirfenidone ha significativamente ridotto la proporzione di pazienti con un declino della FVC superiore al 10% durante le 52 settimane di follow-up. Il trattamento ha inoltre incrementato la distanza percorsa al test del cammino e la sopravvivenza libera da progressione, in confronto al placebo. La mortalità o il punteggio della dispnea non erano differenti tra i due gruppi di confronto. Analogamente agli studi precedenti, i pazienti con pirfenidone hanno riportato un maggior numero di eventi avversi correlati al trattamento.

Il protocollo ASCEND prevedeva inoltre, come analisi pre-specificata dello studio, la valutazione della mortalità nell’intera coorte dei pazienti trattati negli studi ASCEND, CAPACITY 004 e CAPACITY 006 (1.247 pazienti, in totale). Una pooled analysis pre-specificata ha riportato, rispetto al placebo, una riduzione della mortalità ad un anno del 48% per qualunque causa (HR = 0,52; IC95% = 0,31-0,87; p = 0,01) e del 68% per IPF (HR = 0,32; IC95% = 0,14-0,76; p = 0,006) [27]. A seguito dell’analisi cumulata, EMA ha rilasciato l’autorizzazione all’immissione in commercio.

I risultati sulla qualità di vita sono riportati in modo sporadico dai diversi trial su pirfenidone e, dati i differenti criteri di inclusione utilizzati negli studi registrativi, essi non possono necessariamente essere generalizzati ai pazienti con IPF di grado più grave in base ai test di funzionalità polmonare o per i pazienti con importanti comorbidità.

Impatto economico della IPF

Nonostante la IPF sia una malattia epidemiologicamente rara, è una patologia alla quale risulta associato un notevole onere economico che non solo è in continua crescita, ma è destinato ad aumentare ulteriormente nei prossimi decenni. Questo fatto è una conseguenza della maggiore frequenza e durata dei ricoveri ospedalieri associati, delle numerose visite ambulatoriali ma probabilmente anche a un’aumentata conoscenza della malattia e dei casi diagnosticati, in concomitanza ad un incremento dell’età media della popolazione in molti Paesi.

I pazienti con IPF, rispetto ai pazienti senza IPF, sono infatti associabili ad un incremento dell’utilizzo di risorse sanitarie e generano importanti costi, sia prima che dopo la diagnosi. Il tasso di ricovero, le giornate di degenza e le visite ambulatoriali per tutte le cause nei pazienti con IPF sono circa due volte più elevati, rispetto a quelli della popolazione generale della stessa età [65].

In 12 mesi, il 30% dei pazienti con IPF richiede almeno una visita in emergenza ed il 19,8% viene ricoverato. I costi non sanitari possono raggiungere quasi il 90% della spesa totale per cause respiratorie [66]. I costi indiretti associati ad IPF assumono dimensioni ragguardevoli, poiché i pazienti con IPF sono tendenzialmente senza lavoro o raggiungono la pensione prima dei soggetti senza IPF della stessa età [67].

Recentemente, Collard e colleghi [68] hanno eseguito una ricerca condotta su dieci anni di osservazione, per confrontare l’utilizzo di risorse sanitarie ed i costi tra i pazienti con e senza IPF, ed anche prima (pre-indice) e dopo (post-indice) la prima diagnosi (data indice).

Lo studio è stato condotto su un totale di 7.855 pazienti con IPF (associati a 38.856 soggetti nel gruppo di controllo) e ha evidenziato un aumento della prevalenza di comorbidità pre-indice nettamente superiore nei soggetti con IPF (Figura 3), confermando che la presenza di comorbidità è un driver importante per l’aumento delle risorse sanitarie assorbite e per i costi associati ad una diagnosi di IPF. Rispetto ai soggetti del gruppo di controllo, durante il periodo pre-indice, i pazienti con IPF avevano un rischio di ospedalizzazione dell’82% più alto (28,8% vs 15,8%) e hanno riportato un incremento dei costi sanitari totali pari al 72% ($ 10.124 vs $ 5.888) (Figura 4 e Figura 5) [68]. Durante il periodo post-indice, i pazienti con IPF avevano un aumento del rischio di ospedalizzazione (48,7 vs 20,8%) e delle visite di pronto soccorso (39,6 vs 17,5%) e costi sanitari totali del 134% più elevati ($ 20.887 vs $ 8.932), rispetto ai controlli [68]. Nei pazienti con IPF, i costi attribuibili alle procedure effettuate durante il ricovero rappresentavano la metà dei costi sanitari totali e raddoppiavano nel periodo post-indice, a conferma della prognosi sfavorevole e del fatto che molti pazienti con IPF soffrono di eventi respiratori acuti.

Anche il numero dei ricoveri ospedalieri gioca un ruolo importante nella dinamica di crescita dei costi assistenziali per i pazienti con IPF. Nel Regno Unito, ad esempio, i ricoveri ospedalieri dei pazienti con IPF tra il 1998 e il 2010 sono aumentati di circa il 5% l’anno, passando da 5.524 ricoveri nel 1998 a 9.525 nel 2010 [69], in linea con la crescente incidenza di diagnosi di IPF [70]. Il crescente numero dei ricoveri ospedalieri si traduce in un aumento dei costi per l’assistenza ospedaliera che, a loro volta, hanno un impatto significativo sull’utilizzo complessivo delle risorse sanitarie [69].

La cura quotidiana dei pazienti con IPF comporta costi notevoli che riguardano principalmente la terapia con ossigeno, le procedure diagnostiche e le procedure ospedaliere ed extra-ospedaliere [67].

Nel Regno Unito ci si attende che la spesa totale delle ospedalizzazioni per IPF sia destinata ad aumentare di oltre il 25%, tra il 2010 e il 2020 e nonostante una riduzione della durata della degenza (passando nel periodo 1993-2008, da 8 a 6 giorni), i costi di ospedalizzazione per IPF negli Stati Uniti sono aumentati di quasi quattro volte dal 1993 al 2008, con un raddoppio tra il 2007 e il 2008, raggiungendo 1,5 miliardi di dollari [69].

Impatto sociale e gestione dei pazienti con IPF

L’impatto negativo della IPF sulla vita dei pazienti e dei loro familiari e caregiver, oltre che per la prognosi grave, è rilevante per altre molteplici ragioni. In primo luogo vi è il processo che porta alla diagnosi di IPF, spesso difficile, molto lungo e frustrante (numerose visite, diagnosi iniziali errate, ecc.). Ciò è dovuto talora a difficoltà oggettive, ma molto più spesso alla scarsa conoscenza della malattia da parte della comunità medica, inclusi molti specialisti del settore assistenziale coinvolto (radiologi, pneumologi).

Secondariamente, la IPF è oggi gestita a livello clinico da specialisti pneumologi con esperienza di altre malattie croniche invalidanti (ad es. la BPCO), ma caratterizzate da un decorso più lento e prevedibile. La gravità e l’imprevedibilità della IPF, insieme al rapido succedersi di novità terapeutiche, ha portato alla necessità, per l’equipe che gestisce questi pazienti, di confrontarsi con tematiche nuove e non ancora ben codificate come in oncologia. Questa necessità è particolarmente sentita nel counseling al momento della diagnosi e delle varie scelte che cadenzano il decorso della malattia (trapianto, terapie con nuovi farmaci, cure palliative, problematiche psicologiche e sociali ecc.) [71].

Un ulteriore aspetto da considerare riguarda il fatto che l’accesso alle cure ed ai centri specializzati è estremamente variabile, sia nei vari paesi europei, che nell’ambito italiano. Il costo dei farmaci, la ineguale distribuzione geografica dei centri, le diverse legislazioni regionali e nazionali fanno sì che un paziente con IPF abbia un percorso diagnostico, terapeutico e assistenziale variabile e dipendente dalla propria nazionalità e residenza. Anche la frequente mancanza di informazioni dettagliate sulla malattia e sulle cure, esercita poi un impatto negativo rilevante. Il supporto psicologico e la possibilità di condividere le proprie aspettative con quelle di altri pazienti e caregiver sono molto spesso disattese.

Tra gli aspetti che inducono un peggioramento della qualità di vita dei pazienti con IPF e accrescono l’isolamento e le difficoltà in cui versano anche le loro famiglie [72], giocano un ruolo di primo piano l’assenza di una dinamica integrata tra i vari aspetti della gestione terapeutica (come il mantenimento di un’adeguata nutrizione e di attività fisica associata a riabilitazione), il trattamento della depressione e delle altre comorbidità, l’ottimizzazione dell’ossigenoterapia e la limitazione della perdita di indipendenza.

Una diagnosi tardiva peggiora la percezione dei pazienti sulla loro malattia e deteriora la qualità della vita. La perdita di autonomia legata al progredire spesso rapido dei sintomi e alla necessità di ossigenoterapia a lungo termine, impedisce spesso di adattare il proprio stile di vita alle nuove condizioni dettate dalla malattia. Inoltre, anche i familiari e i caregiver possono essere coinvolti in un processo negativo di sfiducia ed isolamento.

In assenza di un supporto psicologico e sociale adeguato, le conseguenze si manifestano con un ulteriore peggioramento della qualità di vita, passando attraverso la sfiducia e quindi provocando una ridotta aderenza alle terapie e, successivamente, causando un incremento al ricorso a ricoveri ospedalieri ed accessi al pronto soccorso [73,74]. Si rende pertanto auspicabile e necessaria una migliore comprensione delle aspettative e delle esperienze dei pazienti con IPF e dei loro caregiver, poiché potrebbe contribuire a migliorare la gestione complessiva della malattia, la qualità di vita dei malati, l’aderenza e l’efficacia delle terapie. In questo senso è quindi importante sviluppare nuovi strumenti di misura della qualità di vita e della soddisfazione al trattamento, specifici per la IPF [75,76].

Complessivamente, i pazienti hanno aspettative importanti sulle nuove terapie ma lamentano mancanza di informazioni adeguate sulla malattia e sul processo di cura. Recentemente, ciò è stato ribadito nelle interviste a pazienti con IPF nel Regno Unito, Italia e Germania, che avevano ricevuto terapia con pirfenidone prima della entrata ufficiale in uso del farmaco [77]. Dalle interviste emerge anche come la malattia abbia peggiorato la qualità di vita sia in senso di benessere fisico che emozionale ed abbia avuto un impatto negativo importante nella vita familiare. Nell’ambito della gestione del paziente con IPF, le associazioni dei pazienti stanno assumendo un ruolo molto rilevante nel processo di individuazione e di soluzione delle criticità correlate alla malattia. Il sostegno diretto, l’impegno e le campagne promosse per i diritti dei malati di IPF sono infatti aspetti di importanza fondamentale in una situazione di scarsa conoscenza della malattia e con una rete di strutture assistenziali ancora in costruzione (pochi centri specializzati spesso con scarse risorse, necessità di training ad altre strutture su processi diagnostici e terapeutici, ecc.). Il ruolo chiave delle associazioni dei pazienti si concretizza, oltre che nel sopperire ad alcune croniche carenze istituzionali (ad esempio nel supporto psicologico e sociale), anche nel contrastare più efficacemente, grazie all’interazione tra pazienti, l’isolamento, la depressione ed il disorientamento di fronte a percorsi diagnostico-terapeutici difficili. Ciò può notevolmente favorire l’indirizzo di molti pazienti e familiari verso i percorsi più appropriati e rapidi, nonché verso la migliore assistenza possibile in tutte le fasi della malattia, dalla diagnosi alle cure palliative.

Negli ultimi anni i mezzi a disposizione delle associazioni, per diffondere messaggi educazionali e supporto ai loro associati, si sono moltiplicati con l’utilizzo dei social network e la creazione di siti internet dedicati, come ad esempio www.unrespirodisperanza.it, www.osservatoriomalattierare.it, www.ipfcommunity.it.

Il contributo delle associazioni è potenzialmente di grande rilievo, non solo nel sostegno alla ricerca di base sulla IPF, attraverso campagne di sensibilizzazione e reperimento di fondi, ma anche in prospettiva, ipotizzandone un diretto coinvolgimento come co-investigatori nel selezionare nuovi outcome (nei futuri studi clinici) per ridefinire alcuni interventi e diffonderne i risultati [77].

In Italia esistono diverse associazioni di pazienti con IPF, molte di recente istituzione, come Ama Fuori dal Buio in Emilia (www.fuoridalbuio.it), RespiRare in Sicilia (www.respirare.eu), Un Respiro di Speranza nel Lazio, per citarne alcune. Sono inoltre in corso processi di collegamento e integrazione con altre realtà regionali (Toscana, Puglia, Campania, Lombardia) ed in prospettiva, un progetto di federazione a livello nazionale. Tra le iniziative più importanti in Italia vi è la richiesta di riconoscimento della IPF come malattia rara (lo è attualmente solo nelle regioni Piemonte e Toscana) ed a livello internazionale, il supporto alla Carta Europea dei pazienti con IPF. La Carta Europea dei pazienti con IPF, discussa e redatta dalle associazioni dei pazienti più attive in ambito europeo, è volta a sensibilizzare i governi, le istituzioni sanitarie, le aziende farmaceutiche e l’opinione pubblica sulle criticità legate alla malattia ed agli aspetti organizzativi inerenti alla sua gestione, nonché ai bisogni insoddisfatti correlati alla malattia.

In particolare la Carta Europea ha individuato cinque temi chiave [78]:

1. la necessità di una diagnosi più rapida e di un più facile accesso ai centri specialistici di riferimento;
2. l’urgenza di assicurare a tutti i pazienti un accesso a tutte le terapie farmacologiche innovative ed efficaci ed al trapianto di polmone;
3. la possibilità per tutti i pazienti di ricevere un approccio globale e integrato alla terapia, comprendente, oltre ai farmaci, anche la riabilitazione respiratoria, il trattamento delle comorbidità, la disassuefazione dal fumo, l’ottimizzazione dell’ossigenoterapia, l’educazione nutrizionale ed il supporto psicologico e sociale;
4. l’importanza di ricevere informazioni chiare e dettagliate sulla malattia, la sua evoluzione e tutte le cure disponibili;
5. la possibilità di ricevere cure palliative, per vivere con dignità le fasi finali della malattia.

Ruolo di nintedanib nella terapia della IPF

Nintedanib (Ofev®) è il primo farmaco indicato per il trattamento dei pazienti affetti da IPF indipendentemente dal grado di severità della patologia [79]. Oltre ad avere ricevuto la positive opinion da parte del Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) in data 20 novembre 2014, ha ottenuto la orphan drug designation da parte del Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) il 26 aprile 2013. Il suo uso è attualmente autorizzato da EMA negli adulti per il trattamento della IPF.

Meccanismo d’azione

Nintedanib è una piccola molecola che agisce inibendo le tirosin-chinasi e ha come bersaglio i recettori dei fattori di crescita dei fibroblasti (FGFR), i recettori dei fattori di crescita derivati dalle piastrine (PDGFR) α e ß ed i recettori dei fattori di crescita endoteliale/vascolare (VEGFR). Queste molecole, implicate nella trasmissione di segnali, sono riconosciute come elementi chiave nella patogenesi della IPF; la loro inibizione blocca, a livello molecolare, la proliferazione, la migrazione dei fibroblasti e la trasformazione dei fibroblasti in miofibroblasti polmonari, ossia le cellule caratteristiche della IPF [1,2,5].

Dati di efficacia

Attraverso gli studi clinici di fase II e III, Ofev® ha dimostrato, su un’ampia popolazione coerente con quella che si riscontra nella pratica clinica, risultati consistenti sul rallentamento della progressione della malattia, valutata misurando il declino della FVC associati al profilo di tollerabilità favorevole e ad una posologia maneggevole [80,81].

Il programma di sviluppo clinico è costituito da uno studio di fase II, TOMORROW [82], e da due studi di fase III: INPULSIS 1 e 2 [83]. I pazienti reclutati comprendono pazienti con diversi gradi di malattia, comorbidità ed età.

Studio TOMORROW

Lo studio di fase II TOMORROW [82] ha valutato l’efficacia e la sicurezza di quattro diverse dosi di nintedanib somministrate per via orale (50 mg qd – quaque die, 50 mg bid – bis in die, 100 mg bid o 150 mg bid) verso placebo, per 52 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 432 pazienti e ne sono stati trattati 428. Questo studio ha mostrato una riduzione del 68% del tasso di declino annuo della FVC per i pazienti trattati con nintedanib (150 mg bid), rispetto a quelli del gruppo placebo ed una riduzione del numero di pazienti che hanno avuto almeno una riacutizzazione nel gruppo trattato con nintedanib (150 mg bid), rispetto al gruppo trattato con placebo (2,4 vs 15,7 ogni 100 pazienti/anno, p= 0,02).

Gli eventi avversi più comuni sono stati di natura gastrointestinale, di intensità variabile da lieve a moderata.

Studi INPULSIS 1 e 2

Negli studi INPULSIS 1 e 2 [83], con disegno identico, sono stati randomizzati complessivamente 1.066 pazienti ed è stata valutata l’efficacia e la sicurezza del trattamento con nintedanib (150 mg bid) verso placebo, per 52 settimane. La popolazione arruolata è stata rappresentativa della pratica clinica e ha incluso pazienti con diversi gradi di malattia: con malattia in fase precoce (FVC > 90% del predetto), con fibrosi con limitate evidenze radiologiche (assenza di aree a nido d’ape: honeycombing) alla Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT), con concomitante enfisema. Gli studi hanno mostrato in maniera consistente l’efficacia di nintedanib nel ridurre la progressione della patologia con una significativa diminuzione del tasso annuale del declino della funzionalità polmonare, misurata come FVC, pari ad un valore medio dei due studi del 48,5% [83].

Ulteriori evidenze, a supporto dell’efficacia di nintedanib nel rallentare la progressione della patologia, sono state ottenute dai risultati relativi agli endpoint secondari, quali: la riduzione del tempo di comparsa della prima riacutizzazione acuta, nelle 52 settimane ed il miglioramento della qualità di vita, valutata attraverso il St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Nintedanib ha inoltre dimostrato di essere ugualmente efficace nel ridurre il tasso di declino annuale della FVC in tutti i sottogruppi di pazienti, evidenziando la robustezza dei risultati, in una popolazione rappresentativa della reale pratica clinica [80,81].

Di seguito si riportano le principali evidenze emerse dagli studi registrativi INPULSIS [83].

Riduzione della progressione della malattia

Nintedanib ha mostrato di ridurre la progressione della malattia in un ampio range di pazienti con IPF, determinando una diminuzione di circa il 50% del declino della FVC, raggiungendo in maniera consistente e statisticamente significativa l’endpoint primario (tasso annuale di riduzione della FVC) in entrambi gli studi registrativi (Tabella II).

Nello studio INPULSIS 1 la differenza osservata tra i pazienti in trattamento con nintedanib ed il gruppo placebo nel tasso annuo di declino della FVC è stata del 52% (-125 ml/anno; p < 0,0001) e, analogamente, nello studio INPULSIS 2 si è osservata una differenza del 45% (-94 ml/anno p < 0,001) [83]. Nell’analisi aggregata dei due studi la differenza tra i gruppi di trattamento ed il placebo è stata di 110 ml/anno (p < 0,0001), che corrisponde ad una differenza relativa nel tasso annuale di declino della FVC tra nintedanib e placebo di circa il 50% (Figura 6) [84].

Un declino della percentuale della FVC del 5 e 10%, rispetto al valore predetto a 6 o 12 mesi, è associato ad una riduzione della sopravvivenza e nintedanib ha dimostrato di ridurre significativamente il numero di pazienti che presentavano un declino in questo parametro nei confronti del gruppo di controllo [83,85,86].

Riduzione del rischio di riacutizzazioni acute di IPF

Nello studio INPULSIS 2, nintedanib ha mostrato di ridurre in maniera significativa il rischio di riacutizzazioni acute di IPF, con una percentuale inferiore di pazienti, rispetto al gruppo placebo, che riporta almeno una riacutizzazione nell’arco delle 52 settimane (3,6% e 9,6%, rispettivamente) (HR = 0,38; p = 0,005) [83]. Nello studio INPULSIS 1 si è registrato per il braccio nintedanib il 6,1% e nel braccio placebo il 5,4%, ma la differenza non è risultata significativa (IC95% = 0,54–2,42; p = 0,6728) [83]. Dall’analisi aggregata dei due studi si è evidenziato un trend positivo di riduzione del rischio di comparsa della prima riacutizzazione acuta del 36% (p = 0,08) (Tabella III).

Nello studio di fase II TOMORROW, nintedanib ha mostrato di ridurre significativamente il rischio di riacutizzazione di IPF dell’84% rispetto a placebo (p = 0,0054) [82].

Queste evidenze sono state ulteriormente rafforzate negli studi INPULSIS da un’analisi di sensitività pre-specificata dal protocollo, che prevedeva la ri-aggiudicazione in cieco, da parte di un comitato indipendente, delle riacutizzazioni acute riportate. Il comitato ha esaminato in cieco, in base ai criteri indicati nel protocollo di sperimentazione, tutte le riacutizzazioni acute segnalate come tali dagli sperimentatori e le ha classificate come “confermate”, “sospette” o “non riacutizzazione di IPF”. Analizzando le riacutizzazioni acute classificate come “confermate” o “sospette” e quindi escludendo quelle classificate come “non riacutizzazioni acute di IPF”, si è evidenziata per i pazienti trattati con nintedanib una riduzione significativa del rischio di riacutizzazioni acute del 68% (p = 0,001) (Figura 7).

Sebbene le riacutizzazioni acute della IPF non siano eventi frequenti, poiché la mortalità, la morbilità e l’impatto economico ad esse associate sono elevate [13,14,22,87], l’effetto dimostrato da nintedanib sulla riduzione delle riacutizzazioni acute da IPF, è da ritenersi clinicamente rilevante.

Recentemente è stato pubblicato il dato relativo all’analisi delle evidenze aggregate degli studi TOMORROW ed INPULSIS, dove l’incidenza delle riacutizzazioni acute segnalate dagli sperimentatori è risultato essere statisticamente inferiore del 47% nel braccio nintedanib (Figura 8) [88].

Effetto sulla qualità della vita

Negli studi INPULSIS la qualità della vita correlata alla salute (Health Related Quality of Life – HRQoL) è stata valutata utilizzando il questionario SGRQ. Lo studio INPULSIS 2 ha mostrato una riduzione media rispetto al basale, nel punteggio totale SGRQ a 52 settimane, di 2,80 unità nel braccio nintedanib e 5,48 unità nel braccio placebo, a riprova di un minore deterioramento della HRQoL nel gruppo in trattamento attivo rispetto al gruppo placebo (differenza pari a 2,69 unità; IC95% = -4,95 – -0,43; p = 0,0197). Nello studio INPULSIS 1 la differenza è stata inferiore (-0.05; IC95% = -2,50 – 2,40; p = 0,9657) ed i risultati dell’analisi aggregata pre-specificata ha evidenziato una differenza media tra i due bracci di trattamento di -1,43 unità (p = 0,0923), indicando un effetto di nintedanib nel preservare la HRQoL nel tempo, in analogia a quanto già evidenziato per la FVC (Figura 9) [83].

Effetto sulla sopravvivenza

Per tutti gli endpoint di sopravvivenza, la percentuale di pazienti con un evento alla settimana 52 è stata inferiore nel gruppo nintedanib, rispetto al gruppo placebo (Tabella IV) [83].

Negli studi INPULSIS il trattamento con nintedanib è stato associato ad una riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause del 30%. La percentuale di pazienti deceduti per qualsiasi causa a 52 settimane è stata del 5,5% nel gruppo nintedanib e del 7,8% nel gruppo placebo (HR = 0,70; p = 0,14), con una riduzione numericamente a favore di nintedanib (Figura 10). Sono stati ottenuti inoltre degli HR simili per tutti gli endpoint di sopravvivenza, con valori compresi tra 0,68 e 0,80 a favore di nintedanib [83]. Il trend osservato di riduzione della mortalità è coerente con i risultati di un’analisi aggregata degli studi TOMORROW e INPULSIS, pubblicata recentemente [88] che conferma una riduzione numerica della mortalità pari al 30% per tutte le cause ed al 43%, per i soggetti in trattamento (HR = 0,70; IC95% = 0,46 – 1,08; p = 0,0954).

Evidenze sui sottogruppi di pazienti

Recenti analisi pre-specificate per sottogruppi ed effettuate sugli studi INPULSIS 1 e 2 dimostrano la solidità dei dati di efficacia di nintedanib in tutte le sottopopolazioni di pazienti, in particolare, evidenziano come, in termini di riduzione del declino annuale della FVC, l’effetto di nintedanib risulti immodificato nei pazienti con enfisema, con quadro alla HRCT di “possibile” Usual interstitial pneumonia (UIP), senza aspetti a nido d’ape e nei pazienti con FVC al basale > 90% > 70%, a conferma della rappresentatività della popolazione arruolata rispetto alla reale pratica clinica.

Riduzione della progressione nei pazienti con enfisema

La presenza di enfisema al basale è stata definita negli studi INPULSIS attraverso una valutazione qualitativa dell’HRCT da parte del radiologo. L’analisi ha dimostrato che nintedanib rallenta la progressione della malattia riducendo il declino della funzionalità polmonare indipendentemente dalla presenza di enfisema. Come è possibile osservare nella Figura 11, non si riscontra alcuna differenza significativa nella riduzione della progressione della malattia nel gruppo con enfisema rispetto al gruppo senza enfisema (p = 0,5199) [84].

Riduzione della progressione nei sottogruppi con differente FVC al basale

Al fine di valutare l’efficacia di nintedanib nel ridurre il declino della funzione polmonare, indipendentemente dal livello di gravità della patologia, sono state eseguite delle sotto-analisi che hanno confrontato:

• pazienti con al basale FVC > 90%, verso quelli con un FVC al basale ≤ 90% [89];
• pazienti con al basale FVC > 70%, verso quelli con un FVC al basale ≤ 70% [90].

Tali analisi hanno evidenziato che non c’è alcuna interazione significativa trattamento/sottogruppo per l’endpoint primario tra il gruppo con una differente FVC al basale ed i risultati sono stati confermati dallo studio di Costabel e colleghi [90], recentemente pubblicato.

Nintedanib (150 mg bid) ha quindi rallentato il declino della FVC nei pazienti con IPF, indipendente dal grado di FVC al basale, ciò suggerisce che anche i pazienti con una lieve compromissione della FVC (> 90%) beneficiano del trattamento.

Riduzione della progressione nei pazienti con quadro alla HRCT di “possibile” UIP, senza honeycombing

Negli studi clinici INPULSIS [83], nintedanib è stato studiato anche nei pazienti con IPF in cui il quadro alla HRCT era solo “probabile”, in base ai criteri “tabellari” definiti dalle linee guida ATS/ERS/ecc. Infatti, il 44% dei pazienti con IPF reclutati negli studi registrativi aveva un quadro alla HRCT di “possibile” UIP, senza aspetti a nido d’ape e solo il 21% dei soggetti reclutati è stato sottoposto a biopsia chirurgica. Recentemente sono stati pubblicati i risultati di una sotto-analisi degli studi INPULSIS che ha evidenziato come l’efficacia di nintedanib, nella riduzione del declino della FVC, fosse sovrapponibile nei sottogruppi di pazienti con presenza di lesioni polmonari a nido d’ape alla HRCT (“UIP definito”) e/o conferma del pattern UIP alla biopsia chirurgica, rispetto al gruppo di pazienti in cui si osservava un quadro di “possibile UIP” senza accertamento bioptico (Figura 14) [92].

Confronto tra i farmaci approvati per il trattamento dell’IPF

Le evidenze su cui si basa l’approvazione di pirfenidone ed il suo utilizzo in Europa, derivano dai due studi di fase III controllati verso placebo: gli studi CAPACITY 1 e 2 [63]. L’endpoint primario degli studi è stato il rallentamento del declino della FVC, valutato come la variazione rispetto al basale della percentuale della FVC predetta, alla settimana 72. Lo studio CAPACITY 2 non ha raggiunto l’endpoint primario, mentre una differenza statisticamente significativa a favore di pirfenidone si è evidenziata nello studio CAPACITY 1. A seguito di questa differenza nei risultati, la FDA ha richiesto uno studio di conferma (ASCEND) [64]. Nel 2014 sono stati pubblicati i risultati dello studio ASCEND ed i risultati ottenuti sono stati integrati nella recente revisione delle linee guida internazionali per il trattamento della IPF [57].

Lo studio ha dimostrato che pirfenidone, rispetto al placebo, come si evince dai dati sulla FVC, sulla tolleranza allo sforzo e sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS – Progression Free Survival) ha ridotto la progressione della malattia. Il trattamento è stato associato ad un profilo di tollerabilità accettabile. I criteri di inclusione dello studio ASCEND [64] differiscono da quelli degli studi CAPACITY [63]: nello studio ASCEND è infatti stata studiata una popolazione maggiormente selezionata di pazienti con IPF lieve e moderata, di cui solo il 35% dei pazienti screenati è stato poi effettivamente arruolato.

Gli studi INPULSIS [83] hanno reclutato un’ampia tipologia di pazienti con IPF, rappresentativa della realtà clinica, tra cui pazienti con malattia in fase precoce (FVC > 90% del predetto) con fibrosi con limitate evidenze radiologiche (assenza di aree a nido d’ape: honeycombing) alla HRCT e pazienti con concomitante enfisema [83] (Tabella V), dimostrando efficacia simile in tutti i sottogruppi di pazienti.

Tollerabilità dei farmaci approvati per il trattamento dell’IPF

Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, pirfenidone è associato con un effetto dose correlato a eventi avversi di tipo gastro-intestinale (cioè diarrea, nausea, vomito e dolore addominale) e cutanei (specificamente rash e fotosensibilità). L’interruzione della terapia a causa di eventi avversi, principalmente di tipo gastrointestinale e cutaneo è stata più elevata e correlata alla dose nei pazienti trattati con pirfenidone, rispetto a placebo.

Gli eventi avversi più comunemente riportati del trattamento con nintedanib sono stati i disturbi gastrointestinali. Di questi, gli eventi più frequenti erano diarrea, nausea e vomito. La maggior parte di questi eventi sono stati di intensità lieve o moderata e sono stati gestiti con il trattamento sintomatico e/o l’interruzione temporanea della terapia e/o la riduzione della dose di nintedanib. Alcuni casi sono stati gestiti con una riduzione permanente della dose e complessivamente solo il 4,4% dei pazienti trattati ha interrotto definitivamente il trattamento, a causa degli eventi avversi gastrointestinali. Contrariamente a pirfenidone, il trattamento con nintedanib non è associato alla comparsa di reazioni di fotosensibilità e rush cutaneo.

Posologia dei farmaci approvati per il trattamento dell’IPF

Pirfenidone (Esbriet®)

La posologia di pirfenidone prevede l’assunzione di tre compresse tre volte al giorno, e richiede un regime di titolazione. Come riportato in RCP, dopo l’inizio del trattamento, la dose deve essere titolata fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata di nove capsule al giorno, nel corso di un periodo di 14 giorni e nel modo seguente:

• dal giorno 1 al giorno 7: una capsula, tre volte al giorno (801 mg/die);
• dal giorno 8 al giorno 14: due capsule, tre volte al giorno (1602 mg/die);
• dal giorno 15 in avanti: tre capsule, tre volte al giorno (2403 mg/die).

La dose giornaliera raccomandata di Esbriet® per i pazienti affetti da IPF è di tre capsule 267 mg, tre volte al giorno, assunte con il cibo, per un totale di 2403 mg/die.

Nintedanib (Ofev®)

Nintedanib ha una posologia più maneggevole che prevede l’assunzione di una capsula, due volte al giorno. Le capsule di nintedanib devono essere assunte con il cibo. Per gestire gli eventi avversi, il dosaggio può essere ridotto a 100 mg, due volte al giorno, nel caso in cui il paziente non tolleri il dosaggio di 150 mg, due volte al giorno.

Analisi di confronto indiretto nintedanib vs pirfenidone (network metanalisi)

Non sono ad oggi disponibili studi di confronto diretto tra nintedanib e pirfenidone ed ogni confronto dei risultati di trial condotti in popolazioni di pazienti differenti ed usando metodologie diverse deve essere valutato con cautela. Ai fini di un’analisi farmacoeconomica si rende tuttavia necessario effettuare un confronto e in assenza di trial di confronto diretto, una network metanalisi può essere considerata il miglior approccio.

Questo tipo di studio è stato condotto ai fini della analisi di Technology Assessment sottoposto al NICE, che ha poi fornito una opinione positiva circa l’uso di nintedanib, nel contesto assistenziale inglese. La metanalisi condotta ha considerato tassi mortalità e riacutizzazione, parametri di funzionalità polmonare, PFS, parametri di funzionalità fisica, tipo e frequenza di eventi avversi e HRQoL [93].

In precedenza, una metanalisi indipendente effettuata da Loveman e colleghi aveva fornito evidenza dell’efficacia di nintedanib, nella riduzione della progressione della malattia e nella sua efficacia verso pirfenidone, circa la riduzione del declino della FVC (OR = 0,67; IC95% = 0,51 – 0,88) [94].

Più recentemente sono state pubblicate altre due meta-analisi [95,96], che hanno effettuato una revisione allargata dei trattamenti impiegati nella IPF ed un confronto limitato a pirfenidone e nintedanib. In questi studi gli Autori si sono focalizzati sulla mortalità e sugli eventi avversi ma non sono stati in grado di considerare le riacutizzazioni acute ed altri importanti parametri, come la qualità di vita ed il test del cammino, a causa delle differenti modalità di reporting di questi outcome negli studi considerati ed alla relativa inacessibilità ai dati originali. La Network Meta Analysis (NMA) di Rochwerg e colleghi [95] suggerisce che il trattamento con nintedanib e con pirfenidone prolunga la sopravvivenza nei pazienti con IPF e che gli eventi avversi gravi associati a questi prodotti sono simili agli altri interventi esaminati, includendo principalmente manifestazioni dermatologiche e gastrointestinali.

Data la completezza dell’analisi condotta e l’accettazione da parte di un ente indipendente come il NICE, ai fini della analisi economica si è utilizzata la NMA sottoposta al NICE stesso, per la valutazione dell’uso di nintedanib in Inghilterra. Di seguito si riporta una breve descrizione di quest’analisi basata su un confronto indiretto.

L’analisi è stata strutturata con approccio statistico Bayesiano, utilizzando sia un modello ad effetti fissi che un modello ad effetti random. Attraverso una revisione della letteratura sono stati individuati otto studi clinici da considerare per la strutturazione dei network, in particolare 3 studi su nintedanib e 5 per pirfenidone. I principali outcome relativi all’efficacia sono stati la sopravvivenza (OS – Overall Survival), le riacutizzazioni acute e la perdita di funzionalità polmonare.

Per ognuno degli outcome indagati è stato strutturato un network sulla base delle evidenze disponibili in letteratura (Figura 15). Al fine di produrre un’analisi solida si è tenuto conto dell’eterogeneità degli studi, considerando all’interno dell’analisi solo i trial comparabili per caratteristiche della popolazione. Al fine di valutare la solidità dell’analisi sono state effettuate analisi di sensibilità statistica ed analisi di scenario.

Nell’analisi degli outcome nè nintedanib nè pirfenidone hanno mostrato, rispetto al placebo, una riduzione statisticamente significativa in termini di sopravvivenza globale (OR = 1,00; IC95% = 0,55 – 1,85). Per quanto riguarda le riacutizzazioni acute, nintedanib ha dimostrato di ridurle in modo significativo verso placebo (OR = 0,56; IC95% = 0,35 – 0,89) e, confrontato con pirfenidone, ha confermato la sua superiorità su questo parametro (OR = 0,56; IC95% = 0,12 – 2,68). In termini di perdita della funzionalità polmonare, nintedanib e pirfenidone hanno riportato significatività statistica vs placebo, tuttavia non sono state evidenziate differenze tra i due prodotti (OR = 0,78; IC95% = 0,49 – 1,22) (Tabella VI).

Accesso alla terapia per la IPF

La situazione relativa all’accesso alle terapie per la IPF è abbastanza variegata e può, in alcuni casi, comportare gravi disagi ai pazienti e ai loro familiari. In molte regioni italiane l’erogazione dei farmaci per la IPF avviene attraverso la farmacia ospedaliera interna al centro prescrittore autorizzato e per agevolare il ricevimento della terapia da parte di assistiti che si trovano in stato di salute precario, alcune regioni hanno deliberato per il farmaco il passaggio dall’erogazione delle farmacie ospedaliere alle farmacie territoriali, generalmente vicine alla residenza del paziente. Esistono però anche casi, come ad esempio quello della Regione Valle d’Aosta, in cui è presente solo un centro prescrittore, o come in Molise dove è stato individuato un centro prescrittore a Campobasso, ma non il medico.

Fra le regioni che hanno optato per l’erogazione del farmaco attraverso le farmacie della ASL di residenza del paziente c’è la Regione Lazio che, con Nota Regionale prot.n. 719975 GR/11/02/del 28/12/2015, ha stabilito infatti che gli assistiti affetti da IPF che rispondono ai requisiti previsti dal registro di monitoraggio AIFA, per i quali sia attivato dal 1 gennaio 2016 il piano terapeutico AIFA web based, potranno ricevere la terapia presso i servizi farmaceutici della ASL di residenza.

Il clinico, all’atto della predisposizione del piano AIFA (Registro di Monitoraggio), deve indicare il servizio farmaceutico territoriale della ASL di residenza quale centro erogatore. La farmacia territoriale quindi fornisce il farmaco all’assistito, previa verifica dell’eleggibilità ai criteri AIFA e contestualmente, inserisce nel sistema AIFA l’avvenuta erogazione del farmaco.

Ai fini delle prescrizioni a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle regioni dovranno compilare la scheda di arruolamento e di raccolta dati informatizzata, i criteri di eleggibilità, la scheda di follow-up e applicare le condizioni negoziali, secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell’AIFA (piattaforma web all’indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/) e che costituiscono parte integrante della determinazione AIFA.

Le condizioni generali per gli acquisti da parte degli enti del SSN per il medicinale Esbriet® (pirfenidone) sono elencate nell’avviso del 31 /05/2013, pubblicato sul portale dell’AIFA. La Tabella VII riporta una panoramica della situazione a livello nazionale delle modalità di prescrizione e dispensazione dei farmaci per IPF (aggiornata a Luglio 2016).

Analisi economica di nintedanib nei pazienti con IPF in Italia

Obiettivo dello studio

La IPF è una patologia che ha un impatto, oltre che sull’aspettativa di vita anche sulla qualità della vita dei pazienti che ne sono colpiti. Coerentemente, il beneficio clinico potenzialmente ottenibile con le terapie disponibili può essere espresso in termini di anni di vita guadagnati ponderati per la qualità (Quality Adjusted Life Years – QALY). L’obiettivo dell’analisi è stato quindi effettuare un’analisi di costo-utilità, confrontando gli esiti clinici ed economici della terapia con nintedanib, rispetto a pirfenidone in pazienti con IPF, nel contesto sanitario italiano.

Metodi

Struttura del modello

Per simulare le condizioni del paziente con IPF è stato implementato un modello decisionale Markoviano, con stati di salute mutualmente esclusivi.

Il modello è stato strutturato in modo da riprodurre l’andamento nel tempo di una coorte di pazienti in più stati di salute, individuati sulla base delle due principali variabili associate alla malattia e dipendenti dal tempo: il declino della funzione polmonare (10% rispetto al predetto) e le riacutizzazioni acute. Ciascun stato di salute simula diverse condizioni cliniche del paziente, sulla base del valore FVC predetto, nonché della funzionalità polmonare.

Nel modello, il declino della FVC del 10% rispetto al predetto, in un arco temporale di 3 mesi, è stato considerato il parametro rappresentativo del decorso della malattia, clinicamente significativo e misurabile [6,63], oltre che un predittore altamente significativo della mortalità [6,97-100].

Per determinare gli stati di salute, oltre alla funzionalità polmonare sono state prese in considerazione le riacutizzazioni acute, in quanto eventi drammatici e spesso fatali, che rappresentano la prima causa di mortalità e morbidità nei pazienti affetti da IPF. Nella Figura 16 è riportata una rappresentazione semplificata del modello.

In linea con la coorte di pazienti degli studi clinici INPULSIS [83], all’inizio della simulazione i pazienti si trovano distribuiti, a seconda della gravità della patologia, in più stati di salute sulla base del livello di FVC predetto. La Tabella VIII presenta nello specifico la distribuzione dei pazienti per livelli di gravità (FVC compreso tra 30-110 % del predetto).

Nell’arco di tutta la simulazione, ad ogni ciclo (3 mesi), il paziente può andare incontro a: progressione della malattia (perdita della FVC del 10% rispetto al predetto), riacutizzazione, progressione con riacutizzazione, rimanere nello stato di salute in cui si trova (nessuna progressione) o morte. Ogni ciclo nel modello ha durata trimestrale, coerente con la frequenza di visite di osservazione previste dal protocollo degli studi clinici registrativi (INPULSIS) [83].

Nella simulazione è stato assunto che un paziente, una volta progredito in uno stato con una FVC più bassa, non possa tornare ad uno stato con una FVC più alta. Similmente a quanto ipotizzato per l’analisi già condotta dal NICE, una volta che il paziente sperimenta un fenomeno di riacutizzazione, il modello prevede che questo si sposti in stati di salute definiti sempre dall’FVC ma che tengono memoria della riacutizzazione sperimentata. Nel modello è previsto che i soggetti che sperimentano la riacutizzazione passano nello stato successivo (peggiore) di FVC. Questi stati sono riportati come intervalli di FVC nel riquadro “Riacutizzazione acute” in Figura 16.

Lo stato di salute corrispondente alla morte, può essere raggiunto in uno dei seguenti modi:

1. in ogni momento e in ogni stato del modello (sulla base dei dati di sopravvivenza degli studi clinici);
2. quando il paziente raggiunge un livello di FVC compreso tra il 30 e il 39,9 % del predetto, in quanto ritenuto uno stato incompatibile con la vita [93].

Punto di vista dell’analisi

La prospettiva d’analisi prescelta è quella del SSN e tutti i costi sono stati espressi in Euro (€). Sia i dati clinici che quelli economici al caso base sono stati scontati del 3,5% ogni anno ed adattati su un orizzonte temporale lifetime [93].

Trattamenti di confronto

I benefici clinici ottenibili con nintedanib, ed i costi ad esso attribuibili, sono stati confrontati con pirfenidone, unico altro prodotto per il trattamento della IPF attualmente disponibile in commercio. Per ciascuno dei trattamenti in analisi è stato considerato un dosaggio pari a 2 compresse/die (nintedanib 150 mg) e 9 compresse/die (pirfenidone 267 mg).

In assenza di evidenze basate su un confronto diretto dei trattamenti, i dati di efficacia, sicurezza e tollerabilità utilizzati per popolare il modello sono stati ricavati dalla NMA che ha rappresentato la fonte di riferimento per il Technology Assessment condotto dal NICE su nintedanib [93].

Fonte dei dati clinici

Dati di efficacia e indicatori di efficacia utilizzati

L’efficacia è stata espressa in termini di anni di vita guadagnati ponderati per la qualità (QALY). I risultati sono stati espressi come Rapporto Incrementale di Costo/Efficacia (ICER) per QALY guadagnato e riacutizzazioni acute evitate. Il modello cattura tre diverse dimensioni sulle quali sono calcolate le probabilità di transizione dei pazienti simulati: il declino della funzione polmonare (10% FVC del predetto), le riacutizzazioni acute e la mortalità. La mortalità, la probabilità di progressione e la frequenza di riacutizzazioni acute sono state derivate dagli studi registrativi (INPULSIS) [83], in riferimento alla coorte di pazienti afferenti al braccio placebo.

L’efficacia relativa di nintedanib e pirfenidone è stata ottenuta dai risultati della NMA su questi outcome. Nel modello, l’efficacia dei due trattamenti è stata calcolata applicando gli Odds Ratio (OR) sul rischio al basale (Tabella IX).

Le fonti adottate per il rischio di progressione (ogni 3 mesi) e per le probabilità di transizione da uno stato di salute ad un altro, sono sintetizzate nella Tabella X.

Utilità

Le utilità sono state stimate in relazione ai valori di funzionalità polmonare e valutate attraverso i dati del questionario EQ-5D, somministrato nel corso degli studi registrativi INPULSIS [83]. In Tabella XI sono riportati i valori di utilità per i diversi stati di FVC, presenti nel modello.

Eventi avversi e disutilità

Il modello ha preso in considerazione solo gli eventi avversi di entità grave (grado 3/4) e con un’incidenza ≥ 5%. Il rischio ascrivibile a ciascun evento (eventi cardiaci gravi, perforazione gastrointestinale, fotosensibilità e rash cutanei) è stato calcolato per i trattamenti attivi e per il braccio placebo (Tabella XII e Tabella XIII).

Le utilità nel modello possono essere influenzate negativamente dagli eventi avversi e dalle riacutizzazioni acute. Ad ognuno di questi eventi è stato associato un valore di disutilità, ricavato dai dati disponibili in letteratura. Se ne riportano i dettagli in Tabella XIV.

Il cambiamento di utilità ascrivibile all’evento di riacutizzazione è stato adattato invece in funzione del tempo: i pazienti a seguito di una riacutizzazione presentano una fase acuta (nel 1° mese dopo riacutizzazione) ed una fase post-acuta (dal secondo mese), con una ripresa graduale (Tabella XV).

Fonte dei dati di costo e metodi utilizzati per la loro stima

Coerentemente con la prospettiva d’analisi prescelta, sono stati presi in considerazione solamente i costi diretti. A seconda della gravità della IPF sono stati valorizzati tutti i costi di gestione sanitari, in particolare i costi della terapia farmacologica, quelli degli eventi avversi, degli esami di monitoraggio, delle visite e delle ospedalizzazioni, i costi legati all’ossigenoterapia e alle riacutizzazioni acute.

Terapia farmacologica

Nella quantificazione sono stati utilizzati i prezzi stabiliti a livello nazionale e riportati in Gazzetta Ufficiale. Sulla base del prezzo netto ex-factory è stato calcolato il costo corrispondente all’SSN per singola giornata di terapia uguale nei due trattamenti e pari a € 81,81, riferendosi ad un dosaggio giornaliero di 300 mg per nintedanib (Ofev®, GU n. 81 del 7-04- 2016) e 2403 mg per pirfenidone (Esbriet®, GU n.176 del 31-7-2015).

Eventi avversi

In Tabella XVI sono presentati i costi di gestione degli eventi avversi associati al trattamento farmacologico e le fonti dei dati utilizzati.

Esami di monitoraggio

Alla luce del possibile innalzamento degli enzimi epatici inducibile dalle terapie farmacologiche, indipendentemente dalla gravità della malattia è stato considerato come esame di routine (eseguibile a cadenza trimestrale) un controllo della funzionalità epatica ed un costo corrispondente di 3,17 euro (come riportato in RCP). Nel totale sono state incluse le tariffe corrispondenti agli esami per aspartato aminotransferasi (AST) (GOT) [S] (Cod. 90.09.2), alanina aminotransferasi (ALT) (GPT) [S / U] (Cod. 90.04.5) e bilirubina totale (Cod. 90.10.4), i cui costi sono stati ricavati dal Tariffario di Specialistica Ambulatoriale [104].

Costi di gestione del paziente con IPF

Oltre ai costi della terapia farmacologica per i trattamenti con i due farmaci in analisi ed agli eventi avversi, il modello stima i costi associati alle altre risorse sanitarie consumate dai pazienti con IPF (ospedalizzazioni, visite mediche, fisioterapia, test diagnostici, etc.). Il modello attribuisce il consumo di queste risorse sanitarie ed il loro costo in funzione della categoria della % della FVC predetta, indipendentemente dal trattamento utilizzato, in modo che il costo ed il consumo delle risorse sia associato alla progressione della malattia ed alla presenza di riacutizzazioni acute. Ci si attende quindi che i pazienti con FVC maggiormente compromessa, abbiano un maggior assorbimento di risorse, rispetto ai pazienti meno gravi, in termini di ospedalizzazioni, visite e richiesta di ossigeno.

Per stimare il costo di ognuna delle risorse sanitarie considerate, il modello moltiplica la probabilità trimestrale di consumare la risorsa sanitaria per paziente per il numero medio di risorse consumate per paziente ogni 3 mesi (stimato sulla sola popolazione di soggetti che consumano almeno una volta la risorsa sanitaria) per il costo unitario della risorsa sanitaria.

Le stime della probabilità di consumare la risorsa ed il numero medio di risorse sanitarie consumate, sono state effettuate utilizzando i dati dei pazienti arruolati nel trial INPULS (post-hoc analisi dei dati dell’INPULSIS) [102].

Gli interventi sanitari considerati sono:

• ospedalizzazioni (numero medio di ricoveri, % di ospedalizzazioni in unità di terapia intensiva – ICU, % di ospedalizzazioni in pronto soccorso – ER, % di ospedalizzazioni per cui si rende necessario l’utilizzo dell’ambulanza);
• visite (generali, specialistiche e fisioterapia);
• procedure diagnostiche (Tomografia Computerizzata del torace, radiografia del torace, l’ossigeno terapia, il lavaggio bronco-alveolare, l’angiografia polmonare, la cateterizzazione cardiaca e gli esami di diagnostica generale).

Tutti i costi considerati attribuibili a ricoveri, visite ed esami sono stati valorizzati con le tariffe vigenti in Italia (Tabella XVII).

La somma dei costi stimati utilizzando i dati riportati in Tabella XVII ha permesso di comporre un costo medio per trimestre per ogni livello della FVC (%) predetto.

La Tabella XVIII riporta un riassunto dei costi di gestione del paziente con IPF considerando i diversi livelli di gravità. Il costo di gestione medio annuo per paziente varia da € 996 a € 1.569, per un valore predetto di FVC da 50 a 110 %, raggiungendo il valore più alto (€ 3.226) nei pazienti con il livello di gravità più alto (< 40-49,9).

Ossigenoterapia

I pazienti con IPF possono ricevere ossigeno terapia a lungo termine in caso di ipossiemia [93]. Per via dell’inconsistenza dei dati e di un campione di pazienti molto ristretto, non è stato possibile estrapolare i dati dal trial INPULS. Per questo motivo nel modello sono state effettuate delle ipotesi. Nonostante esista una bassa correlazione tra la dispnea ed il livello di FVC (%) predetto, le linee guida suggeriscono che una diminuzione del 10% della FVC sia clinicamente rilevante e debba essere accompagnata dall’offerta di ossigenoterapia per i pazienti. Considerando che i pazienti con FVC dell’80% sono in una condizione di salute relativamente buona, è stato assunto che solo i pazienti con un livello della FVC inferiore a 80% potessero richiedere ossigenoterapia. Il costo per ciclo di ossigenoterapia di € 598,60 è stato ricavato assumendo un costo giornaliero di € 6,56 [111].

Costi riacutizzazione acuta

I dati del trial INPULSIS sono stati analizzati per stimare la probabilità ed il numero medio trimestrale di ospedalizzazione, visita al PS, visite del MMG e visite specialistiche dovute a una riacutizzazione. Questi valori sono riportati in Tabella XIX [102].

Il costo di riacutizzazione (Tabella XX) è stato stimato dal modello con lo stesso approccio usato per la stima del costo delle altre risorse sanitarie consumate (Probabilità trimestrale × numero medio × costo unitario) e basandosi sul consumo di risorse e ai costi unitari.

Il costo totale di riacutizzazione (€ 3.898,61) è stato quindi attribuito ad ogni paziente che riportava una nuova riacutizzazione in entrambi i bracci di trattamento.

Analisi di sensibilità deterministica

Per testare la robustezza dei risultati e identificare i parametri che li influenzano maggiormente, è stata condotta un’analisi di sensibilità deterministica univariata, eseguita ipotizzando una variazione in positivo ed in negativo di tutti i parametri, ad eccezione delle tariffe delle ospedalizzazioni.

Per la definizione dei range entro i quali impostare la variazione si è deciso di utilizzare i valori degli intervalli di confidenza derivanti dai trial clinici o, se mancanti, utilizzando una variazione tra il 5 ed il 20%, in base al parametro.

Analisi di sensibilità probabilistica

Le ipotesi adottate e l’incertezza ad esse correlata sono state testate mediante un’analisi di sensibilità probabilistica, basata su 1.000 simulazioni. Le utilità e le disutilità, la frequenza degli eventi avversi, l’utilizzo delle risorse per ogni livello della FVC predetto e le riacutizzazioni acute sono stati fatti variare secondo una distribuzione beta. Per il costo dell’ossigenoterapia, dei test per la funzionalità epatica, i ricoveri, le visite e gli esami è stata considerata una distribuzione log-normale. I risultati dell’analisi di sensibilità probabilistica sono stati ordinati su una curva di accettabilità (CEAC), in relazione al rapporto di costi e QALY.

Risultati

Il costo medio totale per paziente trattato con pirfenidone ammonta complessivamente a circa € 81.000 e a € 78.800 per paziente trattato con nintedanib mentre si registra a favore di nintedanib un beneficio incrementale pari a 0,0745 QALY ed una riduzione di 0,0719 riacutizzazioni acute (Tabella XXI).

Analisi di sensibilità

Le analisi deterministiche eseguite sono allineate con i risultati ottenuti al caso base. Nintedanib risulta avere un vantaggio di efficacia e costi minori in tutti gli scenari simulati (Tabella XXII).

Dall’analisi di sensibilità probabilistica (Figura 17) si evince che nintedanib ha la più elevata probabilità di essere costo-efficace (80%) stabilita una soglia di accettabilità pari a 30,000 €/QALY.

Discussione

Nel confronto verso pirfenidone, nintedanib è risultato costare meno ed essere più efficace nella maggior parte degli scenari esplorati, benché i due trattamenti siano caratterizzati da profili molto simili per valori assoluti di costi e benefici considerati. Tra i principali driver delle differenze favorevoli registrate si possono ascrivere i vantaggi di nintedanib nel ridurre i casi attesi di riacutizzazione ed un più basso impatto di eventi avversi.

La presente analisi di costo-utilità, effettuata per il contesto di cura italiano, fornisce risultati simili a quelli pubblicati dal NICE [93] e dallo Scottish Medicines Consortium (SMC) [112]. Questo fatto non deve sorprendere giacché nel nostro studio sono state adottate diverse ipotesi e utilizzati alcuni dati simili a quelli impiegati dal NICE Committee.

Per l’analisi inglese, il NICE ha convenuto che nintedanib possa essere considerato costo-efficace rispetto a pirfenidone [93]. Al caso-base, pirfenidone ha prodotto 3,62 QALY e nintedanib 3,67 QALY ed impiegando i prezzi di listino dei due farmaci, nintedanib è risultato dominare pirfenidone (essendo il primo più efficace e meno costoso del secondo). Pirfenidone è risultato dominato da nintedanib anche quando è stato preso in considerazione il patient access scheme esistente in UK per i due prodotti. Il NICE ha concluso che esistono aspetti associati a nintedanib che il modello economico non coglie appieno, come l’impatto sulla vita dei pazienti dovuto al miglior profilo di tollerabilità e la ridotta frequenza di somministrazioni rispetto a pirfenidone, che quindi potrebbero portare benefici addizionali rispetto a quelli già inclusi nel calcolo dei QALY, a ulteriore supporto della raccomandazione per l’impiego di nintedanib come valida alternativa a pirfenidone [93].

Relativamente al contesto scozzese, l’SMC ha effettuato un’analisi di costo-utilità su nintedanib per il trattamento della IPF vs pirfenidone e anche in questo contesto nintedanib è risultato più efficace e meno costoso dell’alternativa di confronto. Anche quando non è stata considerata alcuna differenza di efficacia nel tasso di riacutizzazioni acute e della FVC, nintedanib si è confermata come l’opzione di trattamento associata al miglior profilo di costo-efficacia [112]. In questa valutazione, in particolare, il board di pazienti e clinici coinvolto per valutare il valore aggiunto di nintedanib, ha evidenziato come, differentemente da pirfenidone, nintedanib sia efficace in tutte le tipologie di pazienti con IPF e che potrebbe essere l’unica opzione per alcuni di loro.

La presente analisi economica è stata basata su evidenze raccolte da ampi trial clinici multicentrici ed internazionali. I dati dei trial sono stati estrapolati oltre il periodo di osservazione e sono stati composti con i costi e le tariffe vigenti in Italia, così da rappresentare il costo totale ed i QALY totali, mediamente guadagnati da un paziente. Un aspetto importante, che rappresenta un punto di forza di questa analisi, è la disponibilità per nintedanib di evidenze cliniche di buona qualità in associazione a dati economici riferiti alla stessa fonte.

Inoltre, data in generale l’importanza della mortalità sui risultati complessivi di un’analisi farmaoeconomica, è stata testata la validità delle stime estrapolate con riferimento ai dati osservazionali pubblicati (validazione esterna) e, benché le proiezioni della perdita di funzionalità polmonare siano risultate confrontabili con i risultati osservati nel trial, sfortunatamente, la mancanza di evidenze non ha permesso un’analoga validazione anche per le riacutizzazioni acute.

In riferimento poi agli effetti di queste ultime su mortalità e progressione della malattia, i dati dei trial non hanno permesso di esplorare in modo solido l’interdipendenza di questi parametri. Il numero di riacutizzazioni acute nei trial era infatti pari a 63 casi riportati dai ricercatori e 36 casi riportati dal comitato di revisione per i dati di popolazione complessiva nintedanib e placebo, mentre era pari a rispettivamente 32 e 24 nella sola popolazione a placebo. Sono questi infatti eventi rari che possono quindi essere difficili da definire, in particolare nei trial clinici.

Un ulteriore possibile limite di questa analisi può essere legato alla mancanza di dati sui singoli pazienti trattati con pirfenidone, motivo per cui è stato necessario ricorrere ad una NMA su efficacia, sicurezza e parametri di tollerabilità per rappresentare gli effetti del trattamento. Pertanto, nella sintesi del rischio al baseline con gli effetti relativi (OR) è stata ipotizzata un’associazione costante nel tempo, ipotesi poi testata con una ampia analisi di sensibilità (deterministica e probabilistica).

Tra i limiti che inevitabilmente caratterizzano le analisi farmacoeconomiche vi è quello della durata di osservazione rispetto alla proiezione temporale simulata dall’analisi. A questo proposito va sottolineato che in questa analisi i dati di efficacia utilizzati al baseline, e riferibili ad ogni ciclo del modello (3 mesi), sono stati considerati partendo dai dati ottenuti nel trial e riferibili approssimativamente ad 1 anno, assumendo poi che la differenza relativa in termini di efficacia osservata tra i confronti al termine del trial si mantenesse costantemente nel corso del tempo.

Inoltre, relativamente alla progressione della malattia, essa è stata definita come una riduzione di 10 punti in percentuale del livello di FVC predetto su base trimestrale. Benché la scelta della durata di un ciclo di 3 mesi sia stata effettuata coerentemente con i trial clinici; tuttavia, il suo impatto non è stato valutato nei termini in cui una durata maggiore o minore potrebbe portare a sopra o sottovalutare la perdita di FVC della coorte in analisi. Ciononostante, il parere di esperti e i dati disponibili hanno supportato l’appropriatezza di questa scelta per valutare la progressione della malattia. Infine, dal momento che i pazienti con un rischio noto di sanguinamento non sono stati inclusi negli studi INPULSIS, il rischio attribuibile all’utilizzo di nintedanib in questi soggetti non è stato stabilito.

Conclusione

Nel complesso, i risultati ottenuti per il contesto italiano sembrano mostrare per nintedanib un profilo di costo-efficacia favorevole e questi risultati sono sostanzialmente in linea con quanto riportato in altre valutazioni condotte da altre agenzie di HTA [93,112]. Sebbene guardando la differenza assoluta in termini di costi ed efficacia non emergano differenze particolarmente rilevanti tra le due terapie a confronto, ad eccezione delle riacutizzazioni acute, tuttavia sussistono alcuni benefici associabili a nintedanib rispetto a pirfenidone che il modello economico non è in grado di catturare in toto, come l’impatto sulla qualità di vita derivabile anche e non solo dal minor numero di somministrazioni o dal miglior profilo di tollerabilità, che possono rinforzare i risultati ottenuti. Le future evidenze di lungo periodo e di real-life potranno aiutare a meglio definire il reale valore di questi prodotti anche in termini relativi. In conclusione, considerando i risultati dell’analisi eseguita per il contesto italiano ed altre evidenze riferibili a contesti internazionali, Ofev® (nintedanib) può essere considerato ad oggi una valida ed efficiente opzione per il trattamento dei pazienti con IPF in Italia.

Acknowledgement

Si ringraziano per il supporto allo sviluppo del documento e alla revisione degli aspetti clinici i Professori Alberto Pesci, Paola Rottoli, Carlo Albera, Venerino Poletti, Carlo Vancheri, Alfredo Sebastiani.

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