key: cord-1055233-lhqscabu authors: Estella, Ángel; Vidal-Cortés, Pablo; Rodriguez, Alejandro; Ojeda, David Andaluz; Martin-Loeches, Ignacio; Díaz, Emili; Suberviola, Borja; Arnillas, María Pilar Gracia; González, Mercedes Catalán; Álvarez-Lerma, Francisco; Ramirez, Paula; Nuvials, Xavier; Sa, Marcio Borges; Zaragoza, Rafael title: Manejo de las complicaciones infecciosas asociadas con la infección por coronavirus en pacientes graves ingresados en UCI date: 2021-04-30 journal: Med Intensiva DOI: 10.1016/j.medin.2021.04.007 sha: c35511fabdbda391869078534a25859f572cd704 doc_id: 1055233 cord_uid: lhqscabu Infections have become one of the main complications of patients with severe SARS-CoV-2 pneumonia admitted in ICU. Poor immune status, frequent development of organic failure requiring invasive supportive treatments, and prolonged ICU length of stay in saturated structural areas of patients are risk factors for infection development. The Working Group on Infectious Diseases and Sepsis GTEIS of the Spanish Society of Intensive Medicine and Coronary Units SEMICYUC emphasizes the importance of infection prevention measures related to health care, the detection and early treatment of major infections in the patient with SARS-CoV-2 infections. Bacterial co-infection, respiratory infections related to mechanical ventilation, catheter-related bacteremia, device-associated urinary tract infection and opportunistic infections are review in the document. Opportunistic infections. Acabamos de sobrepasar un año tras la descripción de los primeros casos de infección respiratoria por el Coronavirus SARS-CoV-2 (1). El registro nacional COVID 19-SEMICYUC de los casos ingresados en las UCI españolas ha puesto de manifiesto un alto porcentaje de pacientes que desarrollan fracaso orgánico (100% respiratoria, 44% cardiovascular y 30% renal), estancias en UCI prolongadas (14 días [8-26] ) y una mortalidad del 32.6% según los resultados de los primeros 2200 pacientes publicados (2). Potere N et al en una revisión sistemática y metaanálisis de las primeras series de pacientes en UCI documentan una mortalidad del 34% que asciende hasta el 83% en los enfermos con ventilación mecánica (3), significativamente mayor a la observada en el registro COVID-19/SEMICYUC (2). Podemos afirmar que los tratamientos empíricos y con escasa evidencia científica que se utilizaron en las fases iniciales de la pandemia desafortunadamente no han demostrado beneficios ni han modificado el curso ominoso de los casos graves atendidos en UCI (4). Así mismo, los primeros datos aportados por el registro ENVIN-COVID, a partir del análisis de 1.525 pacientes Covid ingresados en UCI entre el 15 de marzo y 30 de mayo han J o u r n a l P r e -p r o o f 5 demostrado que el 50% de ellos han presentado una o más infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria y que las tasas de las distintas infecciones controladas se han multiplicado entre dos y cuatro veces (Informe ENVIN-Covid, 2020 (5). Por ello, parece prudente enfatizar en las medidas de prevención de infecciones en la UCI, y en la detección precoz de las mismas con la intención de aplicar medidas de tratamiento adecuadas y precoces en el difícil reto de combatir la alta mortalidad asociada. Con dicho objetivo el Grupo de Trabajo de Enfermedades infecciosas y Sepsis (GTEIS) de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC) en la última reunión ordinaria celebrada acordó realizar una búsqueda bibliográfica del estado del arte actual y emitir unas recomendaciones de tratamiento emitidas por los autores de este documento que fueron escogidos por los coordinadores del Grupo de Trabajo en base a su experiencia en patología infecciosa. Durante los primeros meses de pandemia la reducción de una respuesta inmune disregulada se consideró una diana terapéutica potencial. Para ello, y aún sin evidencia científica clara se utilizaron con frecuencia múltiples fármacos antiinflamatorios e inmunomoduladores, tales como: glucocorticoides, bloqueantes de interleuquinas y/o sus receptores, antimaláricos, antimitóticos, inhibidores de calcineurina, etc. Sin embargo, estos fármacos no están exentos de efectos secundarios, siendo uno de los más graves la predisposición a la aparición de superinfecciones en el ámbito hospitalario. El conocimiento respecto al efecto de los corticoides sobre el desarrollo de sobreinfecciones en estos pacientes con infección por SARS-CoV-2 es actualmente limitado. El metanalisis de los ensayos clínicos que, hasta la fecha, han evaluado el empleo de corticoides en los pacientes críticos con infección por SARS-CoV-2 realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) llegó a la conclusión de que los estudios incluidos en el mismo aportaban escasos datos sobre los efectos adversos y que no podía realizarse un meta-análisis sobre los mismos (6). Sin embargo, algunos trabajos sugieren que el empleo de corticoides puede asociarse a un incremento en la incidencia de determinadas infecciones como bacteriemias, especialmente cuando estos se asocian a otros inmunosupresores (7). En base a la evidencia existente en el momento de redacción de este documento y siguiendo las pautas propuestas, entre otros por la OMS, se recomienda el uso de corticosteroides, preferentemente dexametasona, para el tratamiento de pacientes con formas graves de COVID-19 (8). Debe tenerse en cuenta que, aunque pacientes con grados más leves de insuficiencia respiratoria podrían beneficiarse de este tratamiento el máximo beneficio se ha observado en los pacientes críticos con ventilación mecánica (OR 0,66 [IC 95%, 0.53-0,82]). Monedero et al (9) han documentado que la administración de corticoides de forma precoz, antes de las primeras 48h de estancia en UCI, se asocia con menor riesgo de infección nosocomial (56,3% casos; OR 1,39, p=0,05) que aquellos que los reciben de forma más tardía (69,9% casos; OR=2,5 p<0,001) si bien el riesgo de infección es aún menor en aquellos pacientes que nunca recibieron el fármaco (48,2% de casos, OR=1). En la Tabla 1 (10-19) se detallan los principales estudios sobre uso de corticoides y su asociación con el desarrollo de infecciones. Respecto al corticoide a emplear y la dosis, se recomienda preferentemente el uso de dexametasona, a dosis de 6 a 7,5 mg/día entre 7 y 10 días, al ser el principio activo utilizado en más estudios y el que ha demostrado un beneficio clínico estadísticamente significativo (8). Su uso se justifica en que podría disminuir el componente inflamatorio asociado a COVID-19, pero a su vez podría interferir en la respuesta inmunitaria frente a replicación viral (efecto perjudicial). Por ello su indicación en esta patología resulta comprometida existiendo evidencia tanto a favor como en contra. El principal efecto secundario del fármaco es la predisposición al desarrollo de infecciones. Datos procedentes de la experiencia postcomercialización objetivaron como la complicación más frecuente fue la presencia de infecciones del tracto respiratorio superior, incluidas neumonías (>10 % de pacientes) seguido de celulitis y reactivaciones herpéticas (1-10%) y más raramente 7 diverticulitis (<1%) (20, 21) . Un 3-7% de pacientes puede sufrir un cuadro infeccioso potencialmente grave (22) . En el contexto del COVID-19, en un reciente trabajo Somers et al (23) evidencian cómo la administración de tocilizumab, en una cohorte de 154 pacientes con ventilación mecánica, se asoció con una mayor proporción de sobreinfecciones (54% frente a 26%; p <0,001). El foco neumónico (45%) y la bacteriemia (14%) fueron los más frecuentes, mientras que el germen más frecuentemente aislado fue S. aureus (51% de casos) pero sin diferencia en la tasa de letalidad a 28 días entre los pacientes tratados con tocilizumab con o sin superinfección [22% vs 15%; p = 0,42]. Sin embargo, en la mayoría de estudios no se observa una mayor incidencia de infección en aquellos pacientes que recibieron el fármaco. En el mayor metanálisis publicado, Tleyjeh et al con 9850 pacientes (24) , el uso de tocilizumab no presentó una mayor tasa de infección nosocomial que el grupo control y si se asoció a una menor tasa de mortalidad y/o necesidad de ventilación mecánica. En el mayor ensayo clínico realizado hasta el momento, el estudio RECOVERY, observan una disminución de la mortalidad [RR 0.86 (95% CI 0.77-0.96, p=0.006)], en el subgrupo de pacientes que recibió tocilizumab con PCR>75 y pulsioximetría <92%. Es de reseñar que el 82% de pacientes recibieron corticoides en ambos brazos y no aportan datos sobre la incidencia de infección nosocomial. En la tabla 2 se exponen los principales estudios sobre tocilizumab y su relación con la aparición de infecciones (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) (36) (37) (38) . Finalmente, es necesario recordar que el fármaco produce inhibición de los reactantes de fase aguda de síntesis hepática tales como la proteína C reactiva (39), lo que limita el valor de estos en el diagnóstico y respuesta al tratamiento de la infección nosocomial y la sepsis. La implementación de las recomendaciones de los Proyectos Zero (PZ) ha demostrado su eficacia para disminuir la aparición de infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria durante la estancia de los pacientes en las UCI de nuestro país (40,41). Las tasas de las distintas infecciones relacionadas con dispositivos invasores publicadas por el registro ENVIN en el año 2019 (42) cumplieron de forma sobrada los estándares de calidad de SEMICYUC (43). J o u r n a l P r e -p r o o f 8 Durante la fase inicial de la pandemia COVID19 la aplicación de los planes de contingencia, elaborados para atender la creciente demanda asistencial, incorporaron importantes cambios estructurales, funcionales y humanos que han supuesto barreras para el cumplimiento de las medidas de prevención establecidas. En los últimos meses, tabla 3, se han comunicado importantes incrementos en las tasas de IRAS en los pacientes COVID19 ingresados en diferentes UCI españolas (44) (45) (46) (47) (48) . El Consejo Asesor de los Proyectos de Seguridad de Pacientes Críticos publicó recientemente un documento (49) en el que se proponía la adaptación de las recomendaciones de los PZ durante la pandemia por SARS-CoV-2. En el anexo 2 se resumen las medidas contempladas en el documento que se complementa con la adaptación de los cuidados de los dispositivos invasores durante el traslado de pacientes o durante el decúbito prono, la prevención de las úlceras por presión y la aplicación de la higiene corporal. A pesar de que se documenta una baja incidencia de co-infección bacteriana en pacientes hospitalizados con SARS-CoV-2 (50), la observada en UCI del Registro COVID-19/SEMICYUC fue del 9,3% (2), la recomendación que emitimos en este documento va encaminada a contemplar esta posibilidad conocedores del riesgo y aumento de la mortalidad que supone retrasar el tratamiento de una complicación de este tipo (51). Ha de considerarse prioritario realizar una búsqueda diagnóstica pro-activa de la co-infección en las formas clínicas graves. Los criterios clínicos clásicos de fiebre, insuficiencia respiratoria e infiltrado radiológico son comunes a la neumonía viral y por tanto no discriminan la posibilidad de co-infección bacteriana. Probablemente el signo clínico diferenciador sean las características de las secreciones que son escasas o inexistentes en la fase precoz de las neumonías víricas sin coinfección. Los pacientes que ingresan en UCI pueden provenir directamente del servicio de Urgencias, o proceder de planta de hospitalización, en estos últimos según los días de ingreso en planta, tratamientos previos y dispositivos invasivos utilizados podría plantearse la posibilidad de presentar infecciones relacionadas con los cuidados sanitarios, pero indistintamente la recomendación de búsqueda activa de complicaciones infecciosas al ingreso permanece invariable. Aunque los valores de procalcitonina de forma aislada no se recomiendan para iniciar el tratamiento antibiótico (52) es una herramienta más específica que la PCR, y sirve de ayuda junto con los datos clínicos y radiológicos para considerar la posibilidad de co-infección por lo que es recomendable su determinación al ingreso en UCI, hay autores que han determinado el punto de corte <0,1 ug/L para sugerir el diagnóstico de neumonía viral (53,54) por su alto valor predictivo negativo, además será útil conocer su aclaramiento posterior en las decisiones de retirada de tratamiento antibiótico pautado de forma empírica. Indicamos por tanto la toma de muestras respiratorias al ingreso en UCI, al menos un aspirado traqueal en intubados y una muestra de esputo en los que no lo están. En la tabla 4 se detallan las peticiones al laboratorio de microbiología recomendadas para el estudio de la muestra respiratoria. Langford y col. evaluaron la presencia de co-infección bacteriana en un metanálisis (55) que contemplaba el análisis de más de 3000 pacientes. El 3,5% de los pacientes presentó coinfección, inferior a lo descrito en pacientes con infección por Influenza. Analizando los pacientes críticos presentaron datos Las Infecciones respiratorias relacionadas con la ventilación mecánica (IRVM), incluida la traqueobronquitis asociada a la ventilación mecánica (TAVM) y la neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM) son comunes en pacientes críticamente enfermos que reciben ventilación mecánica (56). Los pacientes con neumonía por SARSCoV-2 podrían tener un mayor riesgo de IRVM (57), debido al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y a la larga duración de la ventilación mecánica. El SDRA es un factor de riesgo bien conocido de NAVM (58, 59) , y se ha publicado que su incidencia en pacientes ventilados mecánicamente con neumonía por SARSCoV-2 es elevada con cifras entre 42-89% (60, 61) . Asimismo, el SARS-CoV-2 es responsable de alteraciones de la respuesta inmune del paciente. Recientemente dos grupos de nuestro país (62,63) han publicado su experiencia con una incidencia que alcanza para las infecciones adquiridas en UCI hasta incluso en el casi 52% de los pacientes siendo el foco respiratorio el más frecuente en ambas series, conllevando en uno de ellos una mortalidad significativamente superior (62) . Pseudomonas aeruginosa fue el microorganismo más frecuentemente aislado (40, 30). Rouze y colaboradores (64) llevaron a cabo un estudio multicéntrico para determinar la relación entre la infección por SARS-CoV-2 y la incidencia y etiología de IRVM. El estudio se realizó en 36 UCI en Europa (28 centros en Francia, 3 en España, 3 en Grecia, 1 en Portugal y 1 en Irlanda). Lo interesante de este estudio es que incluyeron el mismo número de pacientes con ventilación mecánica por centro con infección por SARS-CoV-2, influenza o ausencia de infección viral. El hallazgo más interesante es que la incidencia de TAVM y NAVM era mayor en pacientes con SARS-CoV-2 comparándolos con influenza o sin virus. Los bacilos gramnegativos fueron responsables de la mayoría de los primeros episodios de IRVM en los tres grupos de estudio. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. y Klebsiella spp. fueron las bacterias más comúnmente identificadas. La tasa de pacientes con IRVM con infecciones por bacterias multi-resistentes (BMR) fueron menores en la neumonía por SARS-CoV-2 que en los otros dos grupos. SARS-CoV-2, debe interpretarse con cautela puesto que puede estar justificado por el abordaje terapéutico inicial que se hizo con las cefalosporinas y que en la actualidad ha cambiado. Por lo que, hasta nuevos datos, el tratamiento antibiótico en estos pacientes debe asegurar la cobertura de BGN, teniendo en cuenta el porcentaje nada despreciable de aislamiento de Pseudomonas aeruginosa. El tratamiento antifúngico puede realizarse con fluconazol en pacientes con candiduria sintomática y en aquellos con candiduria asintomática con riesgo de enfermedad diseminada como los pacientes neutropénicos, inmunosuprimidos o pacientes con manipulaciones urológicas. En caso de infección por Candida krusei o Candida glabrata resistente a azoles puede emplearse anfotericina B deoxicolato iv. Las equinocandinas han sido eficaces en algunos casos a pesar de su escasa eliminación urinaria. La tendencia actual respecto a la duración del tratamiento son pautas de ciclos cortos entre 3 y 7 días (72) . La neumonía por SARS-CoV-2 en sus formas más graves se ha asociado a un aumento de la incidencia de infecciones de este tipo, aunque la estancia prolongada en UCI, los tratamientos con corticoides y/o inmunomoduladores pueden identificarse como factores de riesgo en estos enfermos cada vez cobra más fuerza la teoría de que la infección por este virus y el desarrollo de SDRA ocasionan una disfunción linfocitaria (73) que puede favorecer el desarrollo de infecciones oportunistas. Nos centraremos en las dos infecciones oportunistas más frecuentes en el paciente COVID19: aspergilosis pulmonar invasiva y reactivación de Herpesviridae. Se ha observado un notable aumento de los aislamientos por candida spp pero su manejo no difiere del de los pacientes sin infección por SARS COV 2. La aspergilosis pulmonar es una temida complicación por su alta mortalidad en el paciente crítico en ventilación mecánica, ya en la pandemia por Influenza A H1N1v en el año 2009 hubo autores que describieron un aumento de su incidencia en los pacientes que desarrollaron síndrome de distrés respiratorio (74) . Este hallazgo también ha sido documentado en pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2 (75,76), por tanto, hemos de incluir este perfil clínico como de riesgo y por tanto recomendar una búsqueda activa de la aspergilosis. Los criterios clínicos y radiológicos pueden ser de ayuda en el reto diagnóstico de esta complicación, pero en ningún modo ofrecen la especificidad suficiente para llegar per se al diagnóstico (77, 78) . Las dificultades en su detección han motivado la emergencia de recomendaciones específicas para pacientes con SARS-CoV-2 que sugieren estrategias diagnósticas (79, 80) . Por ello hemos de recomendar en primer lugar considerar estos pacientes de riesgo para iniciar una búsqueda activa de aspergilosis e indicar la toma de muestras respiratorias, ya que la determinación de galactomanano en suero en pacientes no neutropénicos presenta una baja sensibilidad, preferiblemente invasiva mediante fibrobroncoscopia para afinar en la diferenciación entre colonización e infección, solicitando al laboratorio de microbiología la realización de tinción de calcofluor y/o KOH en busca de presencia de elementos fúngicos en la muestra directa, la determinación cuantitativa de galactomanano y el cultivo. La pandemia por SARS COV 2 está suponiendo una importante sobrecarga de trabajo y no todos los días de la semana hay disponibilidad para montar la cuantificación de Ag galactomanano, los resultados del crecimiento del hongo en el cultivo pueden tardar y por ello hemos de plantear la posibilidad de realizar otras técnicas más rápidas y de aceptable sensibilidad como el ensayo de flujo lateral (LFA) cuyos resultados ofrecerían al clínico una información muy valiosa para iniciar precozmente el tratamiento antifúngico (81) . Otros procedimientos diagnósticos como la determinación del hongo mediante PCR, técnica de espectrometría de masas o la determinación de antígeno en orina no están disponibles en la mayoría de los laboratorios actualmente, pero sin duda suponen un futuro prometedor en el reto diagnóstico que supone esta enfermedad (82) . En la tabla 6 detallamos las recomendaciones para el manejo de la aspergillosis en pacientes críticos con neumonía por SARS-CoV-2. No difieren de las actualmente establecidas independientemente de presentar neumonía por SARS-CoV-2 . Voriconazol e isavuconazol son considerados el tratamiento de primera línea (83) , si bien hemos de destacar un mejor perfil de seguridad para isavuconazol en el paciente crítico que suele desarrollar complicaciones como la disfunción renal o hepática. Además, voriconazol precisa para su uso adecuado de la necesidad de monitorizar sus niveles plasmáticos. Anfotericina B en su formulación lipídica es una posibilidad ante el creciente aumento de cepas resistentes a azoles en nuestro país (84) . Recientemente han sido publicadas las recomendaciones de la ECMM/ISHAM en la que recomiendan este tratamiento con Anfotericina B o la posibilidad de tratamiento combinado de azoles con una equinocandina en aquellos casos con resistencia a azoles (85) . Como corolario hemos de destacar que la clave para combatir la alta mortalidad descrita en la aspergilosis pulmonar en el paciente crítico está en el inicio precoz del tratamiento y para ello será clave identificar al paciente con SARS COV 2 como perfil de riesgo e iniciar precozmente una búsqueda activa de esta complicación infecciosa. La familia Herpesviridae incluye diversos virus de los cuales el Virus herpes simplex (VHS) y el Citomegalovirus (CMV) serán el objeto de esta revisión. El diagnóstico microbiológico, por PCR preferiblemente cuantitativa, debe perseguirse en todo paciente que sufra un deterioro respiratorio +/-un proceso infeccioso, sobre todo si se descarta el origen bacteriológico o no hay respuesta a los antibióticos (88,89). Se recomienda el uso de muestras invasivas, lavado broco-alveolar o mini-lavado. El estudio serológico para VHS y CMV y la cuantificación de CMV en plasma pueden ser de apoyo en la evaluación del caso. El tratamiento de la infección por VHS se realizará con Aciclovir. Ganciclovir es el fármaco de elección para CMV aunque la presencia de resistencias o la falta de respuesta podrían hacer necesario el uso de foscarnet. La principal limitación de este documento radica en que las recomendaciones emitidas no se sustentan en ningún análisis de evidencia debido a que actualmente queda mucho por conocerse respecto al manejo de esta pandemia y apenas hay estudios de adecuado diseño que nos permitan emitir soportarlas, es por ello que deban considerarse de bajo grado. Sin embargo, podemos concluir que las escasas evidencias sobre tratamientos eficaces dirigidos frente a la infección viral por SARS-CoV-2 en pacientes graves soportan que la base del tratamiento del enfermo crítico sea el tratamiento de soporte, la prevención de aparición de infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria y la precocidad en la detección y tratamiento de las complicaciones infecciosas que se ha documentado son frecuentes en estos enfermos. Todos los autores forman parte del GTEI de la SEMICYUC y fueron seleccionados por sus coordinadores para la elaboración del documento. Han participado en el desarrollo de todas las secciones y han aprobado la versión final. AE y RZ han coordinado el proyecto del que ha resultado este documento. Tabla 5. Recomendaciones para el manejo de Las Infecciones respiratorias asociadas a la ventilación mecánica en el paciente crítico con neumonía por SARS COV 2. __________________________________________________________________________ ____ 1. Debido a su alta incidencia se debe tener un alto índice de sospecha e iniciar tratamiento antibiótico precoz 2. El tratamiento empírico y/ o dirigido se debe basar en entidades clínicas y la gravedad de la presentación clínica, la presencia de factores de riesgo para una infección causada por un MMR, la existencia de comorbilidades, el posible uso de técnicas rápidas y el conocimiento de la flora local y la tasa de mutiresistencias del propio centro 3. Deberá realizarse cobertura combinada inicial empírica con betalactámicos antipseudomónicos incluyendo Ceftacidima avibactam o Ceftolozano-tazobactam más Quinolonas o Aminoglucósidos 4. No es preciso la cobertura empírica de SAMR si su incidencia en el centro es baja o nula. 5. Con el objeto de evitar un uso no racional de los antibióticos se deberá suspender el tratamiento si no se documenta infección. 6. En el tratamiento dirigido se recomienda monoterapia y la posibilidad de reducción de espectro. 7. La duración del tratamiento debe ser induvidualizada, puede ser necesario en estos enfermos una mayor duración que dependerá de la evolución clínica, uso de biomarcadores y presencia de multiresistencia. Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients with Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalised severe COVID-19 patients: results from a randomised controlled clinical trial A controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia Comparative efficacy and safety of pharmacological interventions for the treatment of COVID-19: A systematic review and network meta-analysis Corticosteroid use in COVID-19 patients: a systematic review and metaanalysis on clinical outcomes. Crit Care WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis COVID-19) With Different Disease Severity: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials Tocilizumab (RoActemra) 20 mg/ mL concentrate solution for infusion/162 mg solution for injection in pre-filled syringe: summary of product characteristics A Review in Rheumatoid Arthritis Drugs Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19 Efficacy and safety of tocilizumab in COVID-19 patients: A living systematic review and meta-analysis Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial | medRxiv Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 -Preliminary report Intensive Care and Critical Care Medicine Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019: randomised controlled trial Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19 Tocilizumab in the treatment of critical COVID-19 pneumonia: A retrospective cohort study of mechanically ventilated patients Tocilizumab among patients with COVID-19 in the intensive care unit: a multicentre observational study Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study Low incidence of co-infection, but high incidence of ICU-acquired infections in critically ill patients with COVID-19 Epub ahead of print Acute respiratory distress syndrome due to COVID-19. Clinical and prognostic features from a medical Critical Care Severe infection due to the SARS-CoV-2 coronavirus: Experience of a tertiary hospital with COVID-19 patients during the 2020 pandemic Nosocomial infections associated to COVID-19 in the intensive care unit: clinical characteristics and outcome Adaptación en la UCI de las recomendaciones de los Proyectos Zero durante la pandemia por SARS-CoV-2. Web del Ministerio de Sanidad Epidemiology and microbiology of ventilator-associated pneumonia in COVID-19 patients: a multicenter retrospective study in 188 patients in an un-inundated French region. Crit Care Ventilator-associated pneumonia and ICU mortality in severe ARDS patients ventilated according to a lung protective strategy Ventilator-associated pneumonia Characterization and clinical course of 1000 patients with COVID-19 in New York: retrospective case series Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China Low incidence of co-infection, but high incidence of ICU-acquired infections in critically ill patients with COVID-19 Canut-Blasco A; Alava COVID-19 Study Investigators. High rate of infections during ICU admission of patients with severe SARS-CoV-2 pneumonia: A matter of time? Relationship between SARS-CoV-2 infection and the incidence of ventilator-associated lower respiratory tract infections: a European multicenter cohort study. Intensive Care Med Martín-Loeches I. Update of the treatment of nosocomial pneumonia in the ICU Crit Care Predominance of hospital-acquired bloodstream infection in patients with Covid-19 pneumonia Bloodstream infections in critically ill patients with COVID-19 COVID-19 increased the risk of ICU-acquired bloodstream infections: a case-cohort study from the multicentric OUTCOMEREA network Diagnosis and treatment of catheter-related bloodstream infection: Clinical guidelines of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology and (SEIMC) and the Spanish Society of Spanish Society of Intensive and Critical Care Medicine and Coronary Units (SEMICYUC) Prevención de la infección urinaria relacionada con sonda uretral en pacientes críticos ingresados en las unidades de cuidados intensivos European Centre for Disease Prevention and Control. European surveillance of healthcare-associated infections in intensive care units -HAI-Net ICU protocol, version 1.02. Stockholm: ECDC Martin-Loeches I. Optimal duration of antibiotic treatment in Gram-negative infections Phenotypical and functional alteration of unconventional T cells in severe COVID-19 patients Belgian Mycosis study group et al. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study Aspergillosis complicating severe coronavirus disease. Emerg Infect Dis Epidemiology of Invasive Pulmonary Aspergillosis Among Intubated Patients With COVID-19: A Prospective Study Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium A clinical algorithm to diagnose invasive pulmonary aspergillosis in critically ill patients Erratum in: Am J Respir Crit Care Med Review of influenza-associated pulmonary aspergillosis in ICU patients and proposal for a case definition: an expert opinion A national strategy to diagnose COVID-19 associated invasive fungal disease in the ICU Respiratory specimens and the diagnostic accuracy of Aspergillus lateral flow assays (LFA-IMMY™): real-life data from a multicentre study Urine Antigen Detection as an Aid to Diagnose Invasive Aspergillosis Treatment of Aspergillosis Azole resistance survey on clinical Aspergillus fumigatus isolates in Spain Defining and managing COVID-19 Tabla 3: Incidencia documentada de complicaciones infecciosas en series de pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2. Tabla 6. Recomendaciones para el manejo de aspergilosis pulmonar en el paciente crítico con neumonía por SARS COV 2.1. Considere a todo paciente con neumonía grave por SARS COV 2 de riesgo para presentar aspergilosis pulmonar.2. Indique búsqueda activa de aspergilosis tomando muestra respiratoria preferentemente invasiva mediante fibrobroncoscopia.3. Evalúe la presencia de los siguientes criterios diagnósticos y si están presentes inicie tratamiento antifúngico precozmente:-. Criterios clínicos: Fiebre, y/o empeoramiento de la función respiratoria determinada por la relación paO2/FiO2 no justificadas por otras causas.-. Criterios radiológicos: Presencia de infiltrado radiológico en la radiografía simple de tórax.-. Criterios microbiologicos (cualquiera de ellos justifica iniciar tratamiento): Detección de niveles de galactomanano en muestra respiratoria > 0,5  PCR tiempo real /Ensayo de flujo lateral (LFA) positivo.*  Visión directa de elementos fúngicos, hifas, en la muestra respiratoria. (Tinción de calcofluor)  Crecimiento de Aspergillus spp en cultivo *Según disponibilidad del centro.