key: cord-1048117-ffret5rh authors: Guillevin, Loïc title: Actualités thérapeutiques et innovations dans les maladies systémiques et autoimmunes date: 2020-07-22 journal: Bull Acad Natl Med DOI: 10.1016/j.banm.2020.07.052 sha: 5a556361250bf1a51a9da808a0720e2046be8dd3 doc_id: 1048117 cord_uid: ffret5rh Resume Le traitement des maladies autoimmunes bénéficie depuis quelques années de nouveaux médicaments dont certains sont prometteurs. Les choix thérapeutiques et les objectifs de traitement sont cependant variables d’une maladie autoimmune à l’autre. Les progrès médicamenteux ont surtout été obtenus dans les vascularites. Au cours du lupus, malgré de nombreux médicaments ciblant des mécanismes pathogéniques spécifiques, peu de médicaments se distinguent comme étant d’un apport majeur pour la prise en charge de cette maladie. Les innovations thérapeutiques sont bien différentes dans la sclérodermie systémique. Il n’y a toujours pas de médicament de fond efficace mais les traitements symptomatiques se multiplient et sont partiellement efficaces. Le seul traitement de fond qui parait apporter aujourd’hui un bénéfice dans la sclérodermie est la transplantation de cellules souches autologues. Abstract Many new drugs, sometimes promising, are now available to treat systemic autoimmune diseases. Treatment strategies and objectives are different according to each autoimmune disease. Major advances have been obtained in vasculitides treatments. In systemic lupus erythematosus, many drugs have been evaluated, targeting one of the multiple pathogenic mechanisms of the disease. Unfortunately, new drugs remain rare on the market and no major advances have been obtained. In systemic sclerosis, symptomatic treatments improved outcomes but effective drugs targeting all disease manifestations are missing. Autologous hematopoietic stem cell transplantation could be one of the future innovative treatment of systemic sclerosis despite the occurrence of adverse events. La prise en charge des maladies autoimmunes et systémiques s'est améliorée au cours des décennies passées du fait d'un maniement optimal des médicaments et des stratégies thérapeutiques disponibles, de la meilleure compréhension de leurs mécanismes pathogéniques et récemment de la mise au point de médicaments ciblés, appelés communément biothérapies, dont l'impact spécifique sur un ou plusieurs mécanismes de la maladie a un effet sur les symptômes de la maladie. Les maladies qui ont le plus bénéficié des thérapies ciblées sont la polyarthrite rhumatoïde, les Les formes systémiques de sclérodermie sont souvent sévères et la mortalité reste élevée. Les traitements symptomatiques de la maladie permettent cependant d'améliorer son pronostic : traitement des infections pulmonaires, vaccination, amélioration de la prise en charge des manifestations rhumatologiques déformantes, efficacité des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine dans la crise rénale sclérodermique, efficacité des traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire… Cependant les traitements de fond de la maladie restent à trouver alors que le pronostic vital des patients est engagé : en cas d'atteintes viscérales la mortalité à 10 ans peut dépasser les 90% dans certaines formes [1] . Cette inefficacité thérapeutique tient aux mécanismes complexes de la maladie associant des signes d'autoimmunité avec des autoanticorps de différents types : anti-centromère, anti- -ARN polymérase 3, etc., des anomalies vasculaires qui se traduisent par le syndrome de Raynaud, les ulcérations digitales, la crise rénale aiguë sclérodermique et surtout l'hypertension artérielle pulmonaire. D'autres composantes pathogéniques interviennent également, qu'il s'agisse de phénomènes d'activation lymphocytaire conférant à cette maladie des points communs avec la réaction du greffon contre l'hôte et surtout une fibrose qui peut toucher divers organes et conduire au décès du patient en quelques années. Les progrès thérapeutiques significatifs ont essentiellement porté sur la prise en charge de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Au cours des 15 dernières années de nombreux médicaments et stratégies thérapeutiques ont été mises au point [2] . Il s'agit entre autres des anti-endothélines, des inhibiteurs de de la phospho-diestérase, des prostacyclines que l'on peut prescrire seuls ou en combinaison. première année suivant la perfusion de cellules souches, les événements indésirables graves et la mortalité étaient plus importantes dans le groupe « cellules souches » que dans le groupe témoin, mais ensuite, la courbe de survie sans événement était supérieure à ce qui était observé chez les patients ayant reçu le traitement de perfusions mensuelles de cyclophosphamide. Avec un recul de 4 ans il y a eu 13 décès (13,9%) dans le groupe cellules souches, vs 7 dans le groupe témoin (9,1%). À partir de la seconde année le nombre de décès était de hématopoïétiques. Cette étude a démontré l'intérêt de ce traitement mais souligne aussi l'importance des risques iatrogènes, durant la première année, puisque la majorité des décès précoces étaient le fait de la technique de traitement. Une seconde étude [5] , dans la même indication, a comparé deux groupes de patients : l'un a reçu une irradiation corporelle totale suivie de la perfusion de cellules souches autologues et le second groupe une perfusion mensuelle de 750 mg/m2 de cyclophosphamide chaque mois pendant 1 an. Les deux études détaillées ici, se différencient essentiellement par le conditionnement de la greffe de cellules souches autologues, chimiothérapie dans la première étude et irradiation corporelle totale dans l'autre groupe. Trente-six patients ont été traités par autogreffe et 39 par cyclophosphamide. Avec un recul de 72 mois, la survie sans événement était de 74% dans le groupe autogreffe vs 47% dans le groupe cyclophosphamide (P=0,03). La survie globale était de 86% dans le groupe autogreffe et 51% dans le groupe cyclophosphamide (P=0,02). Parallèlement, les patients du groupe autogreffé n'ont eu besoin de traitement immunosuppresseur supplémentaire durant la période de suivi que dans 9% des cas contre 44% dans le groupe cyclophosphamide (P=0,001). Aujourd'hui, cette approche hématologique est celle qui donne les meilleurs résultats et la seule qui améliore véritablement la survie des patients. Malheureusement les contre- -Le rituximab Cet anticorps monoclonal cible les lymphocytes B CD19. Le rituximab a été évalué dans deux essais, l'un sur les manifestations globales du lupus [7] et l'autre sur les atteintes rénales de la maladie [8] . Ces deux essais thérapeutiques randomisés n'ont pas permis de démontrer l'efficacité du rituximab. Cependant, en raison d'études ouvertes, rétrospectives, montrant des résultats encourageants [9] , le rituximab reste prescrit avec souvent un objectif différent de celui qui lui était initialement assigné. Au-delà de l'efficacité à court et moyen termes du médicament, c'est l'arrêt de la corticothérapie et son cortège d'effets secondaires qui est dans le viseur des cliniciens. Rien ne démontre de façon prospective que cette stratégie sera efficace mais un essai prospectif randomisé, soutenu par le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) est en cours (RITUXLUP). En Grande-Bretagne, où le rituximab a obtenu une autorisation de mise sur le marché, l'objectif d'un traitement du lupus sans corticoïdes est clairement affiché et les promoteurs de cette stratégie ambitionnent de modifier profondément la réponse lymphocytaire en utilisant des anticorps monoclonaux anti-B plus puissants [10] . Parmi les derniers médicaments évalués dans le lupus, nous prendrons l'exemple d'un antiinterferon, l'anifrolumab, évalué dans deux essais prospectifs intitulés TULIP 1 et 2 [11, 12] De façon empirique, on a montré que les anti-TNF alpha avaient une certaine efficacité dans la maladie de Takayasu [13] , en association à la corticothérapie et aux immunosuppresseurs. On utilise également le tocilizumab [13] . Ces molécules paraissent avoir une importante valeur ajoutée par rapport aux traitements conventionnels même s'il est aujourd'hui impossible de dire si elles permettent de guérir la poussée de la maladie ou si elles n'ont qu'un effet suspensif. Dans la maladie de Horton, deux essais thérapeutiques comparant la corticothérapie seule au tocilizumab associé aux corticoïdes ont montré que le tocilizumab permettait de contrôler la maladie et était supérieur à la corticothérapie seule [15, 16] . Dans l'essai de Stone et collaborateurs [16] , au terme de 52 semaines de traitement, 56% des malades recevant le patients inclus dans l'essai conduit par Villiger [15, 17] a rechuté dans l'année suivant l'arrêt du tocilizumab . Le tocilizumab pourrait donc être plus suspensif que curatif mais cela doit être confirmé par des études prospectives à long terme. Pour notre part, nous réservons le tocilizumab aux malades qui sont résistants aux corticoïdes et il est en compétition avec les immunosuppresseurs, habituellement le Méthotrexate qui a montré son efficacité dans un essai thérapeutique prospectif [18] . Un essai thérapeutique français, soutenu par le PHRC national est en cours et a pour but d'évaluer prospectivement corticoïdes + tocilizumab aux corticoïdes + méthotrexate (protocole METOGIA, ClinicalTrials.gov: NCT03892785). Une évaluation rigoureuse des thérapies ciblées dans l'artérite à cellules géantes est d'autant plus importante qu'au-delà de l'intérêt thérapeutique, la dimension médico-économique du traitement ne peut échapper aux cliniciens et aux autorités de Santé. Depuis plus d'une décennie, le cyclophosphamide, immunosuppresseur indiqué en traitement d'induction des vascularites nécrosantes, en association aux corticoïdes, laisse progressivement place au rituximab qui a montré sa non infériorité en termes d'efficacité avec une facilité d'emploi et une tolérance meilleure [19] . En traitement d'entretien, le rituximab a montré sa franche supériorité par rapport à l'azathioprine [20, 21] et au méthotrexate. Une injection de rituximab à la dose de 500 mg tous les six mois permet de maintenir la rémission, d'arrêter les corticoïdes, sans majoration des effets secondaire. Ce schéma thérapeutique a été validé par les autorités de santé européennes (European Medical Agency, (EMA)) et américaines (Food and Drugs Administration (FDA)), et retenu par la commission de la transparence de la Haute Autorité de Santé. Il s'impose donc comme le nouveau traitement d'entretien de cette catégorie de vascularites. Une troisième thérapie ciblée, le mepolizumab, dont l'action est dirigée contre L'IL5 a montré, en adjonction à la corticothérapie et aux immunosuppresseurs qu'il pouvait prévenir les rechutes de la granulomatose éosinophilique avec polyangéïte et réduire la corticothérapie [22] . La place des anti-IL5 en traitement d'induction de la rémission de la granulomatose éosinophilique avec polyangéïte n'est pas encore établie. Systemic sclerosis: demographic, clinical, and serologic features and survival in 1,012 Italian patients Treatment of pulmonary arterial hypertension Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial Myeloablative Autologous Stem-Cell Transplantation for Severe Scleroderma Efficacy and Safety of Rituximab in Moderately-to-Severely Active Systemic Lupus Erythematosus Double-Blind, Phase II/III Systemic Lupus Erythematosus Evaluation of Rituximab Trial Efficacy and safety of rituximab in patients with active Off-label use of rituximab for systemic lupus erythematosus in Europe American College of Rheumatology Annual Meeting Type I interferon inhibitor anifrolumab in active systemic lupus erythematosus (TULIP-1): a randomised, controlled, phase 3 trial Askanase AD, Richez C et al for the TULIP-2 Trial Investigators. Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus Non-glucocorticoid drugs for the treatment of Takayasu's arteritis: A systematic review and meta-analysis Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial Trial of tocilizumab in giant cell arteritis Villiger PM a. Risk of relapse after discontinuation of tocilizumab therapy in giant cell arteritis Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA Long-term efficacy of remission-maintenance regimens for ANCA-associated vasculitides Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis