key: cord-1044970-qoppcvgn authors: Cajamarca-Baron, Jairo; Guavita-Navarro, Diana; Buitrago-Bohorquez, Jhon; Gallego-Cardona, Laura; Navas, Angela; Cubides, Hector; Arredondo, Ana María; Escobar, Alejandro; Rojas-Villarraga, Adriana title: SARS-CoV-2 (COVID-19), en pacientes con algún grado de inmunosupresión date: 2020-09-11 journal: Reumatol Clin DOI: 10.1016/j.reuma.2020.08.004 sha: c120dcdef8bafb1eb4c5d1fbdd40cffd9aef67d9 doc_id: 1044970 cord_uid: qoppcvgn Antecedentes; No es claro si los pacientes con algún grado de inmunosupresión, tienen peores desenlaces en la infección por SARS-CoV-2, en comparación con la población sana. Objetivo: Realizar una revisión narrativa de la información disponible sobre infección por SARS-CoV-2 en pacientes inmunosuprimidos, especialmente pacientes con cáncer, trasplantados, patologías neurológicas, inmunodeficiencias primarias y secundarias. Resultados: Los pacientes con cáncer y tratamiento reciente del mismo (quimioterapia o cirugía) e infección por SARS-CoV-2 tienen mayor riesgo de peores desenlaces. En los pacientes trasplantados (renal, cardiaco y hepático), con patologías neurológicas (esclerosis múltiple (EM), neuromielitis óptica (NMODS), miastenia gravis (MG)), inmunodeficiencias primarias e infección de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en asociación con uso de inmunosupresores, los estudios no han mostrado tendencia a peores desenlaces. Conclusión: Dada la poca evidencia con que contamos hasta el momento no es claro el comportamiento de la infección por SARS-CoV-2 en pacientes con inmunosupresión, pero los estudios actuales no han mostrado peores desenlaces en este tipo de pacientes a excepción de los pacientes con cáncer. Background: It is not clear whether patients with some degree of immunosuppression have worse outcomes in SARS-CoV-2 infection, compared to healthy people. Objective: To carry out a narrative review of the information available on infection by SARS-CoV-2 in immunosuppressed patients, especially patients with cancer, transplanted, neurological diseases, primary and secondary immunodeficiencies. Results: Patients with cancer and recent cancer treatment (chemotherapy or surgery) and SARS-CoV-2 infection have a higher risk of worse outcomes. In transplant patients (renal, cardiac and hepatic), with neurological pathologies (multiple sclerosis (MS), neuromyelitis optica (NMODS), myasthenia gravis (MG)), primary immunodeficiencies and infection with human immunodeficiency virus (HIV) in association with immunosuppressants, studies have shown no tendency for worse outcomes. Conclusion: Given the little evidence we have so far, the behaviour of SARS-CoV-2 infection in immunosuppressed patients is unclear, but current studies have not shown worse outcomes, except for patients with cancer. J o u r n a l P r e -p r o o f o por uso de inmunosupresores para el manejo de la misma. En esta revisión nos enfocaremos en describir la literatura que se tiene hasta el momento de la infección por SARS-COV-2 en pacientes con algún grado de inmunosupresión, diferentes a las patologías reumatológicas, entre estos, pacientes con cáncer, trasplantados, inmunodeficiencias primarias y HIV. Inicialmente al virus se le denominó como nuevo coronavirus (2019-nCoV) y variaciones del mismo. SARS-CoV-2 es el nombre usado actualmente que comparte similaridades genéticas con el virus SARS-CoV. (coronavirus disease 2019) es el nombre de la enfermedad generada por la infección por SARS-CoV-2 (3). Del 18 al 29 de diciembre se recogieron muestras de líquido del lavado broncoalveolar de los pacientes hospitalizados por neumonía severa en la ciudad de Wuhan, epicentro de la pandemia, aislándose el nuevo coronavirus. Los resultados para virus como síndrome respiratorio agudo severo (SARS)-CoV, síndrome respiratorio del oeste medio (MERS)-CoV, influenza, influenza aviar y otros patógenos respiratorios comunes, fueron negativos (1,3). El 24 de enero se publica una serie de casos de 41 pacientes con SARS-CoV-2 confirmados, tratados en un hospital de Wuhan. La mayoría eran hombres (73%), con una mediana de edad de 49 años y menos de la mitad tenían comorbilidades (32%) como diabetes mellitus (20%), hipertensión (15%) y enfermedad cardiovascular (15%). De estos pacientes, el 66% tenían antecedente de exposición al mercado de mariscos (4) En otra serie de casos de 138 pacientes hospitalizados en Wuhan, China, se presumió que el 41% de los pacientes infectados era de transmisión nosocomial, el 26% de los pacientes requirió hospitalización en UCI y la mortalidad oscilo alrededor de 4.3% (5) . La infección escaló rápidamente teniendo que declararse el 30 de enero de 2020 por parte de la organización mundial de la salud (OMS) como una emergencia de salud pública. A hoy 27 de Junio, se han reportado 214 países afectados, con una cifra de casos confirmados a nivel mundial cercana a los diez millones (9.770 .954) , con un total de muertes de 493.898 y 5.391.416 casos recuperados. El país con más casos confirmados actualmente es Estados Unidos (US), seguido de Brasil y Rusia. China, el primer país afectado viene con la curva de casos en descenso, encontrándose ahora en el vigésimo lugar a nivel mundial (6) . En América, existen 4.933.972 casos confirmados con 241.931 muertes, siendo estados Unidos y Brasil, los países que combinados representan el 75% de todos los casos y el 75% de todas las muertes reportadas actualmente en la Región. (7) . La infección en niños es menos frecuente y los casos reportados en su mayoría son por contagio de grupos familiares y en menor medida, por contacto estrecho con pacientes infectados (8) . Los coronavirus (CoV) son un grupo de virus descubiertos en 1960 que tienen una única cadena de ARN (~26-32 kb de longitud) que codifica para proteínas estructurales, de envoltura, de membrana y de la nucleocápside, así como para proteínas no estructurales (9) . Pertenecen a la familia Coronaviridae que a su vez hace parte de una familia más grande, Nidovirales. La familia Coronaviridae se divide en dos subfamilias: Orthocoronavirinae y Torovirinae. La primera se clasifica en cuatro géneros: alfacoronavirus, betacoronavirus, gammacoronavirus y deltacoronavirus. Son virus zoonóticos, reconociéndose a los murciélagos como huésped natural, pero se han reconocido 6 tipos que tienen la capacidad de infectar humanos: dos alfacoronavirus (229E y NL63) y cuatro beta-coronavirus (OC43, HKU1, SARS-CoV y MERS-CoV) (1, 9, 10) . El SARS-CoV-2 es un betacoronavirus, subgénero sarbecovirus y de la subfamilia Orthocoronavirinae con una envoltura compuesta por una bicapa lipídica derivada de la membrana del huésped. El genoma codifica para la glicoproteína espiga (S), la proteína de envoltura pequeña (E), la proteína de membrana (M) y la proteína de la nucleocápside (N). También codifica proteínas accesorias que interfieren con la respuesta inmune del huésped (11) . Su nombre se debe a la similitud que tiene con una corona, dada la morfología esférica del virus y las proyecciones en su superficie que corresponden a la proteína S, que esta glicosilada y media la entrada viral en las células del hospedero. La proteína M le da la forma a la partícula viral y junto con la proteína E dirigen el ensamblaje del virus y su maduración. La proteína N participa en el empaquetamiento del ARN viral durante el ensamblaje. Dentro de las proteínas accesorias se encuentra la hemaglutinina la cual se une al ácido siálico en las glicoproteínas del huésped, mejorando la entrada a la célula (10) . Al igual que el SARS-CoV, el SARS-CoV-2 usa como medio de entrada a la célula el receptor para la enzima convertidora en angiotensina 2 (ACE2) a donde se une por medio de la proteína S, sin embargo, a diferencia de los otros virus, la unión de SARS-CoV-2 es mucho más fuerte dado que esta proteína sufre una sustitución de residuos en su dominio C terminal que aumenta la afinidad por el receptor (11, 12) . La proteína S tiene dos subunidades, S1 que determina el tropismo celular y S2 que media la fusión del virión a la membrana para que pueda ingresar a la célula en donde traduce rápidamente dos poliproteínas que forman el complejo de replicación-transcripción en una vesícula de doble membrana; el virión contenido en estas vesículas se fusiona con la membrana plasmática para ser liberado posteriormente (11) . El genoma viral que se encuentra en el citoplasma actúa como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS) y son reconocidos por los receptores de patrones J o u r n a l P r e -p r o o f moleculares (PRR) que son receptores tipo Toll (TLR 3, TLR7, TLR8 y TLR9) . El receptor RIG-I (retinoic-acid inducible I), el receptor citosolico MDA-5 (melanoma differentiation-associated gene 5) y el cGAS (nucleotidyltransferase cyclic GMP-AMP synthase) reconocen el ARN viral y reclutan moléculas adaptadores que desencadenan una cascada de respuestas que conducen a la activación del factor de trascripción nuclear factor-κβ y el factor 3 regulador de interferón (IRF3), produciéndose interferón α y β y citoquinas proinflamatorias (11) . En los pacientes con COVID-19 se han encontrado diferentes citoquinas elevadas: IL-1, IL2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF), MCP-1, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), IFN γ y TNF α. Esto sustenta el hecho de que la injuria pulmonar sea secundaria a una tormenta de citoquinas inducida por la respuesta inflamatoria conduciendo a la persona a una condición crítica (11, 13) . En cuanto a la dinámica de transmisión, aun no es totalmente conocida. Se desconoce el huésped intermedio entre el reservorio natural y los humanos. Sin embargo, si se ha podido confirmar la transmisión persona a persona lo que contribuye a la rápida expansión de la enfermedad y esto se confirma por los datos encontrados en las series de casos, en donde se evidencia que al 1 de enero el 55% de los casos estaban en relación con el mercado de mariscos en aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, creatin kinasa y dimero D. Las alteraciones son prominentes en pacientes con enfermedad severa (20) . En las diferentes series de casos y reportes epidemiológicos que se han publicado desde la aparición del SARS-CoV-2 se ha destacado a las comorbilidades como factores de riesgo asociados a severidad, adicionalmente se ha podido establecer que los pacientes ingresados a la unidad de cuidados intensivos tienen más comorbilidades que los de hospitalización general. Las enfermedades subyacentes más prevalentes son hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular y cerebrovascular (21, 22) . En las tablas 1 y 2, se resumen los resultados de 9 meta análisis en pacientes con COVID-19 publicados hasta la fecha. En la Tabla 1 se presenta la prevalencia de las comorbilidades en pacientes con COVID-19 en su mayoría hospitalizados y analizada a través de 7 meta análisis. A su vez, en la tabla 2, se muestra el riesgo asociado a severidad, muerte o fatalidad a la presencia de comorbilidades a través de 7 meta análisis. Se destaca el metaanálisis de Bolin Wang y cols. en el que se identifica a la hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad cardiovascular y cerebrovascular como factores que impactan negativamente en la mortalidad. Específicamente el EPOC, aumenta el riesgo de progresión y deterioro de los pacientes con COVID-19 en 5.9 veces (23) . Estos datos son apoyados por los resultados de otro meta análisis de Zhao y cols en donde la severidad de la COVID-19 es 4 veces mayor en los pacientes con EPOC; adicionalmente evaluaron el impacto del tabaquismo activo, el cual aumenta dos veces el riesgo de COVID-19 severo(24). En cuanto a la diabetes mellitus, se ha demostrado ampliamente que los pacientes que la padecen ingresan más a la unidad de cuidados intensivos y tienen una mayor mortalidad, como se aprecia en la Tabla 2. Se resaltan los resultados de un estudio primario de Roncon y cols (OR 3.21, 95% CI 1.82-5.64, p <0.0001, I 2 = 16%) (25) . Estos pacientes tienen a presentar un proceso J o u r n a l P r e -p r o o f neumónico más severo con mayor respuesta inflamatoria e injuria tisular lo que los hace más propensos a la tormenta de citoquinas conduciéndolos a un deterioro rápido, es por esto que los pacientes con este antecedente deben ser estrictamente seguidos (26) . La enfermedad cardiovascular es un factor de riesgo per se incrementado por la infección por COVID-19 que genera o agrava el daño miocárdico, pero cuando se asocia a injuria miocárdica los resultados generalmente son fatales para los pacientes (27, 28) . Entre otras comorbilidades, la enfermedad renal crónica está asociada a mortalidad intrahospitalaria, al igual que el cáncer y la enfermedad cerebrovascular, demostrado a través de dos meta análisis que incluyeron más de quince mil pacientes (Tabla 2); estudios sugieren que las infecciones fúngicas superficiales y la psoriasis confieren vulnerabilidad a la COVID-19; un IMC >40 Kg/m 2 es un factor de riesgo independiente para complicaciones por la infección y hay resultados desalentadores sobre enfermedad neurológicas subyacentes y SARS-CoV-2(29-32). En general, la presencia de comorbilidades debiera implicar un seguimiento estricto del paciente para detectar tempranamente alguna complicación, sin embargo, se debe estar mas atento a ciertas comorbilidades en donde se han encontrado asociaciones fuertes con la infección por COVID-19 y sus desenlaces severos. Con respecto a la mortalidad en general es de 0.5 a 4%, pero cambia a 5 a 15% entre los pacientes que requiere hospitalización y aumenta hasta 62% en los pacientes críticamente enfermos. Los estudios han mostrados dos picos, a los 14 y 22 días. Dentro de las causas de muerte, prevalece la falla respiratoria, seguido de choque por disfunción miocárdica y por último, la combinación de las dos (33) . Existen varios ensayos que se hacen en suero o plasma para la detección tanto de proteínas virales como de anticuerpos. El más ampliamente usado es la detección de anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) e inmunoglobulina M (IgM), los cuales se producen en la segunda semana de la infección (35) . Los objetivos terapéuticos son varios y van dirigidos a diferentes niveles: inhibición de la entrada del virus a la célula, inhibición de la fusión de la envoltura viral a la membrana, inhibición de la transcripción, inhibición de proteínas virales y bloqueo de la señalización de la IL-6 para prevenir la tormenta de citoquinas (35) . En principio, la cloroquina (CLQ) e hidroxicloroquina (HCQ) demostraron bloquear el SARS-CoV-2 in vitro, con mejores resultados para esta última por lo que se indicó su uso para el manejo de la infección por COVID-19 (36) . En series de casos se han mostrado resultados prometedores, sin embargo, los estudios tienen limitaciones como el tamaño de la muestra usada. Sin embargo, recientemente se publicaron resultados preliminares del estudio RECOVERY(37), un ensayo clínico aleatorizado con el fin de evaluar medicamentos potenciales para el manejo de la infección en el Reino Unido, en el que concluyen no hay un efecto beneficioso en el uso de antimaláricos en los pacientes hospitalizados, por lo que dejaron de incluir pacientes para este brazo de tratamiento y se extiende la recomendación a nivel mundial para no utilizarlo. Resultados adicionales se han publicado recientemente varios artículos sobre la eficacia y seguridad de los antimaláricos Cloroquina (CLQ) e Hidroxicloroquina (HCLQ) para el tratamiento de las diferentes fases de infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, los datos son controversiales, algunos sin demostrar eficacia o informando un elevado número de eventos adversos, asociados principalmente con arritmias cardíacas (38) . Es importante resaltar que han surgido diversas críticas y preocupaciones con respecto a la veracidad de los datos de esos estudios, por lo tanto, han sido retirados (39) . A la fecha existen más de 200 ensayos clínicos en curso con HCQ y 80 con CLQ (35), varios de ellos en uso profiláctico en trabajadores de la salud y otros post exposición (36, 40) . Lopinavir/ ritonavir tiene estudios en SARS y MERS, los datos publicados para COVID-19 se tratan de reportes y estudios retrospectivos con los cuales no se puede establecer con certeza el efecto. Existe un ensayo clínico de 199 pacientes con COVID-19 sin diferencias en mortalidad, egreso hospitalario o recuperación. Sin embargo, a pesar de esto, en algunos centros se sigue usando a dosis de 400 mg/100 mg dos veces al día por 14 días (35) . La ribavirina, al igual que el lopinavir/ritonavir, tiene actividad contra otros coronavirus por lo que se consideró pudiera ser un tratamiento para el SARS- Cáncer EL 21 de marzo, Liang W y colaboradores (53) , publicaron un estudio donde recogen datos de 575 hospitales en china, hasta el 31 de enero del 2020, de pacientes con SARS-COV-2, comparando aquellos con antecedente de cáncer y sin antecedente del mismo. Recolectaron 1519 pacientes, 18 (1%) de ellos con antecedente de cáncer. La neoplasia más frecuente fue la de pulmón (5 casos (28%)), así mismo del total de paciente con cáncer, 4 (25%) pacientes habían recibido quimioterapia o cirugía dentro del mes previo, y el resto eran sobrevivientes al cáncer, con seguimiento estricto. Con respecto a las características sociodemográficas, los pacientes con cáncer tenían mayor edad, mayor antecedente de exposición a cigarrillo, mayor presentación con polipnea y manifestaciones tomográficas pulmonares más severas. En el análisis de desenlaces, evidenciaron que los pacientes con antecedente de cáncer e infección por SARS-CoV-2, tenían mayor riesgo de eventos graves Se resalta el estudio de una serie de casos (59), 2 en trasplante cardiaco y renal y uno hepático (población pediátrica). A los pacientes de trasplante cardiaco, se les confirmo la infección por PCR, uno de ellos de 51 años, venía con inmunosupresión con tacrolimus 2 mg al día, y micofenolato 1gr al día, consulto por fiebre, fatiga y deposiciones líquidas, con hallazgos característicos de infección por SARS-CoV-2 en tomografía de tórax, presento criterios de neumonía grave, se suspendió inmunosupresión, dejándose manejo con inmunoglobulina (IVIg) 10gr/día y metilprednisolona 80mg/día, presentado adecuada evolución médica. El segundo paciente de 43 años, en inmunosupresión con tacrolimus 3,5mg al día y micofenolato 1 gr día, consulto por fiebre y fatiga, tenía linfopenia, no requirió hospitalización, ni suspensión de inmunosupresión, recibió manejo con ceftriaxona y ganciclovir, con adecuada evolución. Teniendo en cuenta el adecuado curso clínico que presentaron, sugiere que en los pacientes con este tipo de trasplante tiene una presentación similar a los pacientes no trasplantados. (59) Es de anotar que en una serie de 7 casos (60)(2 hígado, 3 riñón , 1 pulmón y 1 corazón) se evidenció una respuesta inflamatoria inicial atenuada, sugiriendo que si bien los pacientes con inmunosupresión por trasplante pueden tener una mayor susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2, su curso clínico puede ser similar al de los pacientes inmunocompetentes. Con respecto a los pacientes con trasplante renal, hasta el momento del reporte, un paciente de 50 años persistía en UCI en manejo con lopinavir/ritonavir, requiriendo suspensión de inmunosupresión, venia en manejo con tracrolimus, everolimus y prednisolona a dosis intermedias, ingreso por fiebre y vomito que evoluciono a síntomas respiratorios, tenía como factores de mal pronóstico, trombocitopenia, linfopenia y dimero D elevado. El segundo, de 52 años, en inmunosupresión con tacrolimus, micofenolato y prednisolona, consulto por fatiga, dolor abdominal, disnea, fiebre y tos seca, presentado linfopenia y hallazgos imagenológicos típicos de infección por SARS-CoV-2, recibió manejo con IVIg (5gr luego 10gr/día x 11 días), metilprednisolona 40mg/día y interferón ɑ (5 millones/U día), adicionalmente a suspensión de inmunosupresión, presentando adecuada respuesta a tratamiento. Con respecto a este tipo de trasplante, llama la atención la presentación atípica del primer caso y la adecuada respuesta del segundo que puede estar asociada al uso de múltiples terapias, sin poderse concluir si el trasplante renal se asocia o no con peor pronóstico (61). Gandolfini y colaboradores(62), publican dos casos de trasplante renal y COVID-19, un paciente masculino de 75 años y una femenina de 52 años en manejo con tacrolimus, corticoides y micofenolato, quienes desarrollaron una neumonía severa; además de suspender los inmunosupresores, se inició manejo con hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir y colchicina ante la no disponibilidad de tocilizumab. La administración de colchicina logró un impacto en la disminución de los niveles séricos de IL-6, gracias a que interfiere con el ensamblaje del inflamosoma que deriva en la producción del IL-1b y otras interleuquinas como IL-6. Si se tiene en cuenta que los mecanismos de respuesta ante infecciones virales se basan en la inhibición de la infección por los interferones tipo I y la muerte de las células infectadas por los linfocitos NK (inmunidad innata), la generación de anticuerpos que bloquean la unión y entrada del virus en las células , y la eliminación de células infectadas por las células T citotóxicas (inmunidad adaptativa) los diferentes medicamentos usados actualmente podrían en mayor o menor medida alterar la respuesta inmune para enfrentar la infección por SARS-CoV-2 ,y es por esto que hoy se tienen diferentes consideraciones a la hora de iniciar o continuar terapias.(65) Las personas con EM tienen un mayor riesgo de ingreso en la unidad de cuidados intensivos por infecciones, y una mayor mortalidad a un año después del ingreso que la población general, el uso de terapias modificadoras de enfermedad implica un mayor riesgo de infecciones, sin embargo, hasta la fecha no hay datos que aseguren que los pacientes con EM tienen un mayor riesgo de (66,67) En resultados recientes del registro multicéntrico COVISEP(68), que involucra información de 347 pacientes con EM y COVID-19, se demostró que la edad, obesidad y el mayor puntaje en la escala del estado de incapacidad ampliada, fueron factores de riesgo independientes para severidad de COVID- En personas con EM y trastornos relacionados que reciban inmunoterapia, se sugiere que continúen recibiéndolo dicha terapia durante infecciones virales leves. En aquellos con infección leve documentada por SARS-CoV-2, puede ser razonable continuar el tratamiento. Los neurólogos deben tener un umbral más bajo para suspender el tratamiento en personas que toman terapias con mayores efectos inmunosupresores. (69) Se debe considerar suspender el tratamiento en aquellos que están hospitalizados con infección grave o complicada por SARS-CoV-2. El tratamiento puede reiniciarse después de 4 semanas o cuando los síntomas se hayan resuelto por completo, teniendo en cuenta el riesgo de rebote de la actividad de la EM con moduladores de S1P y natalizumab. Los neurólogos deben alertar a los médicos de cuidados intensivos sobre la importancia del manejo de la fiebre en personas con EM. (70) En personas con EM y tratamiento modificador de la enfermedad la decisión de iniciar, continuar, suspender temporalmente o diferir las dosis debe ser individualizada(71), teniendo en cuenta factores como la actividad de la enfermedad y la posibilidad de progresión de la misma, al igual se tienen consideraciones según el mecanismo de acción de los medicamentos y su capacidad para depletar linfocitos , recomendaciones de expertos sugieren no suspender medicamentos de primera línea (interferones, acetato de glatiramer , Las recaídas en pacientes con NMOSD pueden ser devastadoras y se debe alentar a los pacientes a continuar las terapias para la prevención de ataques, incluidos los corticosteroides, azatioprina, micofenolato mofetilo, rituximab, tocilizumab y eculizumab. Si existe una necesidad clínica de suspender o retrasar el tratamiento en pacientes con NMOSD, se pueden usar corticosteroides en dosis moderadas para prevenir recaídas en el corto plazo, es importante considerar terapia individualizada y comorbilidades a la hora de decidir manejo de esta patología durante la pandemia por COVID-19.(69) Debido a que la mayoría de los pacientes con miastenia gravis (MG) están bajo terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras y también pueden tener debilidad muscular y falla ventilatoria, existe una preocupación teórica de que los pacientes con MG / LEMS pueden tener un mayor riesgo de contraer la infección o experimentar manifestaciones graves de infección por SARS-CoV-2. En una serie de 5 casos (75) con MG hospitalizados por infección COVID-19 se demostraron la presentación de un curso clínico variable, siendo que 3 requirieron ventilación mecánica y 1 presentó crisis por MG, siendo difícil la valoración de la misma por intubación y sedación en dos de los casos, ninguno tuvo desenlace fatal. Se han informado dos casos adicionales, uno de ellos desarrollando crisis por miastenia(76) y otro con un cuadro crónico de MG refractario(77), con buen desenlace, sin complicaciones ni empeoramiento de su condición de base. Existen numerosas recomendaciones que circulan las cuales intentan proporcionar claridad y orientación, sin embargo, las diferencias entre las recomendaciones han creado confusión, debido que la toma de decisiones varia diferentes tipos de IP, presentando los síntomas típicos (fiebre, tos y síntomas respiratorios altos), 13 de los cuales eran menores de 45 años, 7 requirieron hospitalización (2 desarrollaron Síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA)) y todos fueron menores de 45 años. En la actualización más reciente, por los datos recolectados (no publicados) no parece haber un mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2, especialmente en su forma grave, sin embargo ante la aún escasa información y riesgo de estos pacientes, es necesario mantener al máximo las medidas de aislamiento y prevención de contagio (81) . Otro aspecto importante en estos pacientes es el impacto durante la pandemia SARS-CoV-2 en su calidad de vida relacionada a la salud (CVRS), requiriendo un aislamiento estricto y un programa de asistencia remota; en una cohorte italiana de 158 pacientes con IP por defecto en los LB evaluaron dos escalas, una específica para calidad de vida relacionada a la salud, CVID-QoL y otra genérica para evaluar ansiedad y depresión, GHQ-12; encontrando que el programa de asistencia remota no afecta la CVRS, sin embargo, en el grupo de pacientes con riesgo de ansiedad/depresión si hay un deterioro en su calidad de vida, recalcando la importancia de la individualización de cada paciente y de soporte psicosocial(86) Blanco y colaboradores, (87) publicaron una serie de casos de la evidencia en relación a la infección por SARS-CoV-2 en pacientes con inmunosupresión por el VIH. Iniciando con la experiencia transmitida por Wuhan, China, lugar donde se documentan un único caso de paciente con VIH coinfectado por SARS-CoV-2, a pesar de tener 37.9 millones de personas con VIH en todo el mundo según lo indica el programa conjunto de las naciones unidas sobre el VIH/SIDA(88). Partiendo de la experiencia de un solo centro en España, de 543 pacientes con infección por SARS-CoV-2 ingresados al Clinic de Barcelona, 5 de ellos tienen antecedente de VIH, consultaron en el contexto de sepsis de etiología pulmonar con requerimiento de soporte ventilatorio invasivo en 2 de los mismos. Durante la estancia en dicha institución se documenta la infección por muestra nasofaríngea asociado a amplificación del gen betacoronavirus E y el gen especifico de SARS -CoV-2 RdRp por PCR (87) , adicionalmente se identificaron en estos pacientes comorbilidades como hipotiroidismo y ASMA, todos venían en tratamiento antirretroviral, con recuento celular CD4 (>400cel uL en 4 de los pacientes). Previa clasificación acorde al estado clínico del paciente en leve, moderado o severo, bajo el precepto de que los inhibidores de la proteasa podrían tener actividad contra la proteasa del coronavirus, se consideró adecuado cobicistat + Darunavir en 2 de ellos, iniciando en el resto Ritonavir + Lopinavir asociado a hidroxicloroquina, azitromicina, corticoides, interferón beta -1b e incluso Tocilizumab según evolución y progresión. Documentando la supervivencia de todos hasta el momento de la publicación. Concluyen recomendando que los pacientes en estadios avanzados de la enfermedad, se les debe garantizar el diagnóstico diferencial por agentes oportunistas pulmonares, infiriendo que pueden tener peor evolución, así como pronostico Existen casos aislados (92), en los que los pacientes coinfectados por VIH y COVID 19 en manejo con Lopinavir y Ritonavir tenían respuesta clínica favorable, considerando que este puede tener 2 efectos; inhibición de la replicación del SARS-CoV-2 así como inhibir la replicación del VIH, permitiendo una leve activación del sistema inmune capaz de responder al SARS-CoV-2 sin la progresión del paciente al estado hiperinflamatorio, resaltando incluso que la linfopenia no sería considerada como marcador de mal pronóstico sino como efecto inmune protector considerándose una alteración de la respuesta hiperactiva del sistema inmune, evitando manifestaciones clínicas graves. (92) Sin omitir otras hipótesis planteadas como una respuesta clínica favorable dependiente del estado inmunológico del paciente, la coinfección o antecedente de oportunistas principalmente a nivel pulmonar, el riesgo o beneficio con relación al uso de glucocorticoides e incluso el beneficio de instaurar tocilizumab de forma temprana (93) . En pacientes con VIH e infección por SARS-CoV-2 se puede concluir, que la respuesta inmune, evolución y pronostico son muy variables y/o subjetivos acorde al tratamiento antirretroviral instaurado, tiempo de evolución con relación al diagnóstico y la supresión viral, pues los pacientes con VIH sin tratamiento, con diagnóstico reciente o que no tienen supresión viral pueden tener un sistema inmunitario comprometido (mediado por un recuento bajo de CD4), Siendo incluso no solo vulnerables a los peores desenlaces por el SARV-Cov-2, sino en la presunta coinfección por otros agentes oportunistas en pulmón. En cuanto a los pacientes con adherencia al tratamiento antirretroviral, quienes han logrado la supresión viral y que no cuentan con recuento bajo de CD4, se verán afectados por el SARS-COV-2, con las mismas probabilidades que los pacientes inmunocompetentes que desarrollan manifestaciones leves, independiente del cambio en el tratamiento antirretroviral o el ajuste con Ritonavir y lopinavir, sin embargo es importante enfatizar las divergencias con relación al abordaje, manejo y elección frente al tratamiento antirretroviral hasta el momento documentadas. Para este tipo de pacientes al igual que los que se han mencionado previamente, ya sean han publicado recomendaciones sobre manejo de estos paciente ante el COVID-19 (94) . Existen recomendaciones acerca de suspender el micofenolato en los pacientes trasplantados, críticamente enfermos (98) , que aplicaría también para COVID-19, teniendo en cuenta que durante la pandemia H1N1 se logró documentar en pacientes trasplantados que este medicamento disminuía la respuesta serológica (97) . Sin embargo, dada la escases de datos, esta decisión debe ser personalizada para cada paciente en este especial subgrupo En referencia a los inhibidores de calcineurina (Tacrolimus, ciclosporina), se propone un esquema de minimización de la dosis, con posibilidad de incremento del intervalo para su administración, sugiriendo seguridad en estos régimenes, en particular en individuos con trasplante renal y COVID-19 (99) . En cuanto a los corticoides, la recomendación es evitar dosis altas dado que podría, como se pudo observar en los pacientes con MERS-CoV, prolongar la replicación viral en los pacientes con COVID-19 (97) . Como se mencionó anteriormente, su uso estaría reservado para subgrupos específicos de pacientes críticamente enfermos. En cuanto a otros medicamentos, no inmunosupresores, pero asociados a la fisiopatogenia de la enfermedad, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o del sistema renina angiotensina aldosterona, no se ha J o u r n a l P r e -p r o o f demostrado que aumenten el riesgo de infección por SARS-CoV-2 y por el contrario, su retiro podría ser perjudicial (101) . Teniendo en cuenta la evidencia con que se cuenta hasta el momento sobre desenlaces en infección por SARS-CoV-2 en pacientes con inmunosupresión (ya sea por su patología o uso de inmunosupresores) no es claro el comportamiento de la misma en este tipo de individuos. Podemos resaltar que los pacientes con cáncer y tratamiento reciente del mismo (quimioterapia o cirugía) tienen mayor riesgo de peores desenlaces, con deterioro más rápido que aquellos sin cáncer, demostrándose un incremento del riesgo de severidad y la mortalidad a través de dos meta análisis. Con respecto a los pacientes con trasplante (renal, cardiaco y hepático), patologías neurológicas asociadas al uso de inmunosupresión (EM, NMODS, MG), inmunodeficiencias primarias y VIH los estudios no han mostrado tendencia a peores desenlaces que aquellos que no tiene estas patologías o medicamentos y presentan la infección por SARS-CoV-2, similar a lo que se ha encontrado en patologías reumatológicas (102) . Quizás esto pueda ser explicado, dado que la severidad de la infección por SARS-CoV-2 se ha asociado a una respuesta inflamatoria aberrante (tormenta de citoquinas). Por el momento y mientras se obtiene más información, y basados en la literatura mencionada y recomendaciones de sociedades, se sugiere continuar la terapia inmunosupresora, evitar dentro de lo posible el inicio de nuevas terapias (especialmente en zonas endémicas) y en caso de infección y según su severidad evaluar el riesgo/beneficio de suspensión de la misma, durante el periodo de infección. Es de resaltar que la presencia de comorbilidades, como la hipertensión arterial, diabetes mellitus y EPOC, incrementan el riesgo de severidad, requerimiento de cuidado intensivo y mortalidad. Los autores no declaran ningún conflicto de interés. Identification of a novel coronavirus causing severe pneumonia in human A novel coronavirus from patients with pneumonia in China Coronavirus disease COVID-2019 Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients with 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China Coronavirus resource center Enfermedad por el Coronavirus (COVID-19) Diagnosis and treatment recommendations for pediatric respiratory infection caused by the 2019 novel coronavirus Coronavirus diversity, phylogeny and interspecies jumping Insights into the recent 2019 novel coronavirus (Sars-coV-2) in light of past human coronavirus outbreaks The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak -an update on the status A Review of Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes Consistent Detection of 2019 Novel Coronavirus in Saliva Evolving epidemiology and transmission dynamics of coronavirus disease 2019 outside Hubei province, China: a descriptive and modelling study Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China Care for Critically Ill Patients with COVID-19 Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis Does comorbidity increase the risk of patients with COVID-19: evidence from meta-analysis. Aging The impact of COPD and smoking history on the severity of COVID-19: A systemic review and meta-analysis Diabetic patients with COVID-19 infection are at higher risk of ICU admission and poor short-term outcome Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID-19 Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Prevalence and impact of cardiovascular metabolic diseases on COVID-19 in China Scoping review of prevalence of neurologic comorbidities in patients hospitalized for COVID-19 COVID 19 and the Patient with Obesity -The Editors Speak Out Dermatological diseases presented before COVID-19: Are patients with psoriasis and superficial fungal infections more vulnerable to the COVID-19? Dermatol Ther Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19 World Health Organization. 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