key: cord-1043701-4s3xiow1 authors: Martín-Garrido, Isabel; Ortega, Francisco J Medrano title: Más allá de la infección aguda por SARS-COV2: un nuevo desafío para la Medicina Interna date: 2021-10-18 journal: Rev Clin Esp DOI: 10.1016/j.rce.2021.09.005 sha: 0fdebb5d5f1bc1d087523f82057eb4fac529984a doc_id: 1043701 cord_uid: 4s3xiow1 La infección por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 ha alcanzado proporciones de pandemia, con un número de muertes muy elevado en todo el mundo. A pesar del esfuerzo ímprobo desarrollado por la comunidad científica para abordar esta enfermedad en su fase aguda, así como en la prevención mediante la creación de vacunas en tiempo récord, aún queda otro caballo de batalla importante: comprender y tratar la persistencia de síntomas más allá de la fase aguda, el llamado Síndrome COVID-19 prolongado o COVID persistente. Estas manifestaciones persistentes afectan a varios órganos y sistemas y podrían depender tanto de los mecanismos patogénicos del virus como de la respuesta fisiopatológica del paciente. Un año después del inicio de esta pandemia, es una necesidad urgente abordar esta situación desde un enfoque integral J o u r n a l P r e -p r o o f del esfuerzo ímprobo desarrollado por la comunidad científica para abordar esta enfermedad en su fase aguda, así como en la prevención mediante la creación de vacunas en tiempo récord, aún queda otro caballo de batalla importante: comprender y tratar la persistencia de síntomas más allá de la fase aguda, el llamado Síndrome COVID-19 prolongado o COVID persistente. Estas manifestaciones persistentes afectan a varios órganos y sistemas y podrían depender tanto de los mecanismos patogénicos del virus como de la respuesta fisiopatológica del paciente. Un año después del inicio de esta pandemia, es una necesidad urgente abordar esta situación desde un enfoque integral Revisión: La infección por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 ha alcanzado proporciones de pandemia, con más de 155 millones de casos confirmados y más de 3 millones de muertes en todo el mundo (1, 2) . Por ello, la comunidad científica está realizando esfuerzos sin precedentes para analizar este nuevo virus, conocer sus características biológicas, diagnosticar, tratar y prevenir la COVID-19. Sin embargo, los estudios realizados hasta la fecha sobre el seguimiento y los efectos prolongados de la infección por SARS-CoV2 son limitados, aunque cada vez existen más datos que sostienen que muchos pacientes con infección por SARSCoV-2, incluso aquellos leves o asintomáticos, pueden desarrollar tanto síntomas persistentes que condicionan su calidad de vida, como secuelas que pueden ser incapacitantes o condicionantes de su supervivencia. El primer problema para poder realizar una aproximación adecuada es conseguir definir unos criterios uniformes para definir este cuadro clínico tan polimorfo y heterogéneo más allá de la infección aguda. En este sentido, el 18 de diciembre de 2020 el National (3) . En esta guía se delimita la fase aguda de la infección desde el inicio de la misma hasta las 4 semanas de evolución. Se define como "COVID-19 sintomática continua" cuando los signos y síntomas de la enfermedad están presentes entre 4 y 12 semanas, y como "síndrome post-COVID-19" cuando los signos y síntomas que se desarrollan durante o después de una infección compatible con COVID-19 continúan durante más de 12 semanas y no se explican mediante un diagnóstico alternativo. En esta guía se utiliza la expresión "COVID prolongada" (Long COVID) para describir los signos y síntomas que persisten o se desarrollan después de una COVID-19 aguda, incluyendo en este término tanto el síndrome post-COVID-19 como la COVID-19 sintomática continua. En esta línea, en nuestro país, la Sociedad Española de Medicina General (SEMG) publicó los datos de su encuesta en pacientes con "COVID persistente", término acuñado por esta sociedad para referirse al complejo sintomático multiorgánico que afecta a aquellos pacientes que han padecido la COVID-19 (con diagnóstico confirmado o sin él), y que permanecen con síntomas tras la considerada como fase aguda de la enfermedad (4). En ella participaron 2.120 pacientes, de los cuales 1834 presentaban síntomas compatibles con COVID persistente. En la encuesta estaban representados todos los grupos etarios. El 79% de los encuestados eran mujeres con una edad media de 43 años. Se recogieron un total de 200 síntomas que fluctuaban en el tiempo, con una media de 36 síntomas por persona. Un dato relevante de esta encuesta fue el gran impacto detectado en la calidad de vida motivado por estos síntomas persistentes, con una incapacidad notable a la hora de realizar actividades básicas de la vida diaria: aseo, trabajar fuera de casa, obligaciones familiares, etc. (4). J o u r n a l P r e -p r o o f Hasta la fecha, se dispone de una revisión sistemática "viva" (término que alude a que incluye un sistema de actualización para que los datos se integren de forma continua, a medida que se van generando) y un meta-análisis en los que se analizan los síntomas del COVID-19 tras la fase aguda de la enfermedad. Ambos están en fase de prepublicación (5, 6) . La revisión sistemática "viva" incluye estudios hasta septiembre de 2020 (6) . En ella se analizaron 28 estudios; 16 de ellos fueron estudios de cohortes, 10 estudios transversales y dos series de casos. El análisis incluyó a 9.442 adultos con COVID-19 de 13 países diferentes. El período medio de seguimiento más largo fue de 111 días tras alta hospitalaria. Se describe una amplia gama de síntomas sistémicos, cardiopulmonares, gastrointestinales, neurológicos y psicosociales, de los cuales, los más comunes fueron la disnea, la alteración del olfato y del gusto, la presencia de fatiga y la ansiedad. Los síntomas persistentes fueron descritos tanto en pacientes ingresados como ambulatorios. Sin embargo, la calidad de la evidencia de los estudios incluidos en esta revisión es baja, con riesgo alto de sesgos y gran heterogeneidad en cuanto la prevalencia de la enfermedad. Además, su validez externa muy limitada, sin grupos de control y escasos datos en niños, en países en vías de desarrollo y en el ámbito de la Atención Primaria (7). Otro gran problema al que nos enfrentamos es que actualmente desconocemos por qué la recuperación completa o de un síntoma concreto se prolonga en algunas personas. Las principales secuelas observadas en otros coronavirus (SARS, MERS) son de tipo respiratorio, osteomuscular y neuropsiquiátricas (9) . En los pacientes con COVID-19 el ingreso en UCI a causa de un síndrome de distrés respiratorio se asocia a discapacidad funcional a largo plazo, tanto a nivel pulmonar como extrapulmonar (10) . Existen datos muy diferentes en cuanto a prevalencia de la enfermedad, algunos estudios estiman que un 20% de los pacientes presenta síntomas a las 4 semanas y un 10% a las 12 semanas (11) y otros detectan hasta un 70% cuatro meses después del inicio de la COVID-19 (12) . Hasta la fecha, se han formulado tres teorías para explicar la patogenia de las manifestaciones del COVID persistente: la permanencia del virus en sitios inmunológicamente privilegiados como el sistema nervioso central, la respuesta inmune aberrante y los fenómenos de autoinmunidad secundarios a la infección (13) . En este sentido, Gaebler y colaboradores han estudiado la evolución durante 6,2 meses de la inmunidad humoral y celular en una cohorte de 87 pacientes con infección por SARS-CoV-2 observando que los títulos de anticuerpos IgM e IgG contra el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de pico de SARS-CoV-2 disminuyen significativamente durante este período de tiempo, siendo la IgA la menos afectada (14) . Por el contrario, el número de linfocitos B de memoria específica para RBD permanece sin cambios tras la infección. Los linfocitos B de memoria muestran un recambio clonal después de 6,2 meses y los anticuerpos que expresan tienen una mayor hipermutación somática, resistencia a las mutaciones RBD y una mayor potencia, lo que podría indicar En un modelo murino de infección por SARS-CoV-2, se observa que autoanticuerpos equivalentes alteran la respuesta inmune y deterioran el control virológico, inhibiendo las señales de inmunorreceptores y modificando la distribución de las células inmunes periféricas, lo que exacerba la gravedad de la enfermedad. El análisis de esos autoanticuerpos dirigidos contra antígenos tisulares muestra su relación con características clínicas específicas y con la gravedad de la enfermedad (15) . Muchos de estos antígenos celulares se encuentran en tejidos y órganos específicamente afectados en pacientes con COVID persistente, pero su posible relación con este cuadro aún no se ha estudiado. Otro de los retos al que nos enfrentamos es el manejo terapéutico de los pacientes con sintomatología persistente, que, hasta la fecha, está siendo de tipo sintomático y con J o u r n a l P r e -p r o o f escasos resultados satisfactorios. En la base de datos de la "National Library of Medicine" hay actualmente registrados 58 ensayos clínicos con diferentes aproximaciones para tratar este proceso clínico. Uno de ellos, Esperanza COVID, liderado desde nuestro país con Montelukast; otro están enfocados en terapias con Naltrexona/suplemento alimenticios con NAD+, o fármacos ya utilizados en pacientes con síndrome de fatiga crónica/encefalomielitis miálgica (SFC/EM); otro con Deupirfenidona (LYT-100), con Leronlimab, anticuerpo monoclonal frente al receptor celular CCR5, con terapia basada en ejercicio físico o terapia psicológica, así como antiviralescomo remdesivir o favipravir. Al formular la respuesta del sistema de salud a la pandemia de COVID-19, debemos contemplar el verdadero coste de las consecuencias crónicas de la infección por SARS-CoV-2 y se deben diseñar estrategias para brindar atención integral a quienes padecen estas secuelas. Por ello, la prestigiosa revista Nature Medicine, lanzaba en diciembre de 2020 un nuevo desafío a la comunidad científica: abordar y dar soluciones al síndrome COVID persistente (16) . El cuidado de los pacientes con COVID persistente podría requerir la participación de múltiples especialistas, lo que puede resultar una pesadilla logística para el paciente que busca diagnóstico y tratamiento. Por tanto, se necesita un enfoque más integrado para aliviar la carga que pesa sobre el paciente y mejorar su atención. En esta línea, están surgiendo unidades multidisciplinares para la atención de pacientes con COVID prolongado, como las que ya existen en los Hospitales Mount Sinai de Nueva York y Penn-Presbyterian de Pensilvania, entre otros y las clínicas creadas en Reino Unido. En este sentido, en España también se han creado consultas o unidades monográficas de atención a pacientes con COVID persistente y se han elaborado diferentes documentos de consenso, y acuerdos de colaboración interdisciplinar, como el "Proyecto MARCO- COVID-19 World Health Organization. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia. COVID-19 persistente Characterising long-term covid-19: a rapid living systematic review More than 50 Long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis Chronic widespread musculoskeletal pain, fatigue, depression and disordered sleep in chronic post-SARS syndrome; a case-controlled study One-year outcomes in survivors of the acute respiratory distress syndrome United Kingdom. The prevalence of long COVID symptoms and COVID-19 complications Multi-organ impairment in low-risk individuals with long COVID British Society for Immunology. Long-term immunological health consequences of COVID-19 Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2 Diverse Functional Autoantibodies in patients with COVID-19 Meeting the challenge of long COVID Protocolo para la continuidad asistencial del paciente con diagnóstico de COVID19 Documento para la atención integral al paciente post-COVID Manifestaciones persistentes de la COVID-19. Guía de Práctica Clínica Registro SEMI COVI-19 La Medicina Interna ante las crisis sanitarias