key: cord-1040973-6g98jy2n
authors: Migus, Arnold; Netter, Patrick; Boitard, Christian; Clement, Bruno; Allilaire, Jean François; Ardaillou, Raymond; Berche, Patrick; Charpentier, Bernard; Debre, Patrice; Galibert, Francis; Nordlinger, Bernard
title: Les phases de l’épidémie du COVID-19: critères, défis et enjeux pour le future*
date: 2020-07-09
journal: Bull Acad Natl Med
DOI: 10.1016/j.banm.2020.07.003
sha: d5774ae89732f9b06f9b6f07c74c0d812e3ad7ae
doc_id: 1040973
cord_uid: 6g98jy2n

nan

La focalisation unique sur la lutte contre le Covid-19 ne doit plus faire abstraction des autres implications sanitaires de la situation actuelle, tels que les problèmes de santé mentale, les violences domestiques et le manque d'accès aux soins préventifs et/ou aux traitements des maladies chroniques, ni des considérations économiques ou éthiques. L'objectif de ce document est de proposer aux décideurs les critères minima pour sortir de notre dépendance au confinement général et à la distanciation comme principal outil actuel de contrôle de la propagation de l'épidémie. Pour cela, nous avons besoin : La Phase I, objectif : ralentir la propagation. C'est celle mise en oeuvre en mars 2020 pour répondre à une épidémie qui a pris de l'ampleur. Pour ralentir la propagation au cours de cette période, les écoles sont fermées, les travailleurs invités à travailler depuis leur domicile lorsque cela est possible, les lieux de rassemblement fermés. C'était la seule stratégie applicable une fois que l'épidémie avait atteint un niveau peu compatible avec son arrêt par simple confinement des patients détectés atteints (cf. Corée du Sud).

Quatre critères simultanés sont introduits pour le passage à la Phase II suivante de déconfinement partiel 1 :

1. Lever les mesures de distanciation stricte, de manière concertée et prudente, 2. Permettre à la grande majorité des entreprises et des écoles d'ouvrir, 3 . Continuer à contrôler la transmission du COVID-19 afin de ne pas revenir à la Phase I. Le passage à la Phase II nécessite que, dans chaque région, on soit en mesure de diagnostiquer, de traiter et d'isoler en toute sécurité les cas de COVID-19 et leurs contacts 2 . Cette étape consiste en partie à un retour à la situation qui a précédé l'expansion virale obligeant au confinement. Toutefois, certaines mesures de distanciation et de limitation des rassemblements seront encore de mise pour empêcher la reprise de la transmission. Pour les personnes exposées à un risque accru de l'infection, il sera important de strictement limiter le temps passé en dehors de chez soi. Il sera demandé au public, dans un premier temps, de limiter les rassemblements et d'obligatoirement porter des masques au dehors pour réduire le risque de propagation asymptomatique. Les personnes malades seront invitées à s'isoler et à se faire tester. Les tests devraient se généraliser et devenir plus courants à mesure que les diagnostics le seront eux-mêmes, sans méconnaître les difficultés pour y arriver.

Dans cette Phase II, le développement des thérapeutiques devra être accéléré, la communauté scientifique mobilisée d'une façon coordonnée pour des actions prioritaires en recherche biologiesanté et les outils numériques utilisés à grande échelle, en particulier à partir des grandes bases de santé existantes (CNAM...).

J o u r n a l P r e -p r o o f J o u r n a l P r e -p r o o f Phase I : Ralentir la propagation Objectifs Il s'agit de la phase, dite de confinement, en réponse à l'épidémie de COVID-19 3 qui a pour objectif de sauver des vies en : 1) Ralentissant la transmission du virus par la diminution du nombre de nouvelles infections ; 2) Augmentant la capacité de dépistage afin de tester toutes les personnes présentant des symptômes et leurs proches ; 3) S'assurant que le système de santé a la capacité de traiter au mieux les patients COVID-19 tout en maintenant la permanence des soins pour les autres pathologies, sans risque de transmission du virus. Une phase I réussie permettra un assouplissement significatif des mesures de distanciation 4 et une progression vers la phase II, lorsque des interventions plus ciblées sur des cas individuels seront possibles.

Déclenchement de la phase de "ralentissement de la propagation". L'élément déclencheur de la mise en oeuvre de mesures visant à "ralentir la propagation " au cours de la phase I a été l'existence, dans plusieurs lieux en France, de cas confirmés qui n'ont pu être rattachés à d'autres cas connus.

Rappels des mesures impératives de la phase I 5 Maintenir une distanciation 6, 7 jusqu'à ce que le seuil de passage à la Phase II soit atteint. Accroissement de la disponibilité des tests de diagnostic et création d'une infrastructure de données pour un partage rapide des résultats. La capacité de tests de diagnostic spécifiques et sensibles avec résultat le jour même et devant être largement disponibles en ambulatoire, est cruciale pour l'identification des cas, y compris ceux qui présentent des infections asymptomatiques ou légères. Pour passer des interventions sur de vastes populations à des interventions sur des cas 3 Connu aussi sous le nom d'infection au SARS-CoV-2, (acronyme anglais de « severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 ») 4 L'expression de « distanciation sociale » devrait être évitée car connotée négativement. L'expression de « distanciation physique » lui est préférable et souvent utilisée à l'étranger. Dans la suite, il ne sera en général pas ajouté de qualificatif au terme « distanciation ». 5 Largement mises en oeuvre par la France 6 Un avis de confinement à domicile dans une région est stipulé en cas de doublement des sujets atteints tous les trois à cinq jours et suivant les recommandations des représentants de l'État et des collectivités locales. L'élément déclencheur de la recommandation de passer d'un confinement à domicile à un conseil de "ralentissement de la propagation" est la diminution régulière du nombre de nouveaux cas signalés, dans l'ensemble du pays ou dans une région, pendant 14 jours (c'est-à-dire une période d'incubation) et la possibilité de tester les symptômes de la COVID-19 sur toutes les personnes demandant des soins. 7 Ces mesures de la phase I sont, entre autres :

-Fermeture partout des lieux de rassemblement du public (écoles, restaurants, musées, etc. ; -Fermeture des salles de restauration mais leur laisser la possibilité de services de livraison et de plats à emporter ; -Télétravail pour les employés dont la présence dans les locaux de l'entreprise n'est pas essentielle ; -Limitation des déplacements nationaux ou internationaux ; -Annulation ou report des réunions et des rassemblements de masse ; -Recommandation ou obligation de confinement à domicile dans les points chauds où la transmission est intense ; -Port du masque (à rendre obligatoire en dehors de chez soi) -Vérification de l'adhésion du public aux avis de distanciation physique, mesures d'incitation au respect des règles individuels permettant d'isoler les personnes infectées, il faut une capacité suffisante d'effectuer des tests pour :

1) Les patients hospitalisés (avec diagnostics rapides) ; 2) Les personnels de santé et ceux ayant des rôles essentiels (qui sont en contact avec le public dans le domaine de la santé et de la sécurité) ; 3) Les personnes en contact étroit avec les cas confirmés ; et 4) Les patients ambulatoires présentant des symptômes 8 .

Assurer le fonctionnement du système de soins de santé. Garantir une capacité suffisante de soins intensifs couvrant toutes les pathologies dans les hôpitaux afin de pouvoir augmenter immédiatement la capacité des lits de soins intensifs pour les malades atteints de Covid-19 9 . Augmenter l'accès aux respirateurs dans les hôpitaux 10 avec un personnel suffisant et maintenir celui à des lits d'hôpitaux de soins intensifs 11 destinés à d'autres urgences que celles liées à cette épidémie.

Augmenter la fourniture d'équipements de protection individuelle, au minimum, des masques FFP2 (N95) pour le personnel hospitalier en contact direct avec les patients COVID-19, ainsi que des masques à usage unique ou chirurgicaux jetables pour tous les autres membres du personnel des établissements de soins de santé.

Mettre en place des systèmes complets de surveillance du COVID-19. L'évolution vers une distanciation moins restrictive pourrait donner lieu à une nouvelle période d'accélération du nombre de cas. Une surveillance attentive sera nécessaire pour suivre ces tendances incidentes. Il convient d'améliorer de façon drastique la surveillance des malades en tirant parti : 1) D'un dépistage généralisé et rapide sur le lieu de soins à l'aide d'outils de diagnostic moins coûteux, accessibles, précis et rapidement validés par les autorités compétentes ; 2) Des tests sérologiques pour évaluer les taux d'exposition et d'immunité globale permettant d'éclairer la prise de décision pour prévenir la propagation de l'épidémie. Des mesures de la prévalence de la contamination seront réalisées par sondage en y associant des méthodes innovantes par échantillonnage groupage [1] , ou tout autrement, par exemple par l'analyse des eaux usées [2] ; 3) D'un système national complet de surveillance sentinelle, pour suivre le taux moyen de l'infection dans les différentes régions et identifier la propagation dans le public alors que l'épidémie reste encore faible et à un stade où des interventions basées sur le suivi des cas individuels peuvent prévenir son extension. Traçage des contacts à grande échelle et isolement et mise en quarantaine. Lorsqu'un nouveau cas est diagnostiqué, le patient doit être isolé, soit à son domicile, soit dans un hôpital, selon le niveau de soins dont il a besoin 12 . L'isolement à domicile peut être contrôlé en utilisant une technologie tel que le suivi GPS par les applications de téléphone portable. En outre, les contacts étroits des cas confirmés doivent être mis en quarantaine et surveillés quotidiennement pendant 14 jours 13 . Il est 8 Le meilleur moyen d'y parvenir est d'établir un diagnostic dans les cabinets médicaux, avec des directives qui encouragent un dépistage généralisé et une couverture obligatoire pour les tests 9 Pour les US, la recommandation était de porter la capacité actuelle de 2,8 lits de soins intensifs pour 10 000 adultes à 5-7 lits pour 10 000 adultes en cas d'épidémie ou d'autre urgence, en tenant compte des variations régionales 10 Pour les US, la recommandation était de les porter de 3 pour 10 000 adultes à un objectif de 5 à 7 respirateurs pour 10 000. 11 Estimé pour les US à au moins 30 pour 10 000 adultes 12 Aux USA, les directives du CDC recommandent un isolement de sept jours. 13 Tels que définis par le CDC aux Etats-Unis également recommandé de surveiller les voyageurs internationaux et éventuellement d'imposer une quarantaine de 2 semaines pour les arrivants.

Adapter ces interventions à des milliers de cas quotidiens et à des dizaines de milliers de contacts 14 quotidiens exige une logistique, en particulier humaine considérable, et probablement difficile à faire sans suivi numérique. Les infrastructures de santé publique devront être considérablement renforcées dans tout le pays, en coordination avec l'amélioration de la capacité des prestataires de soins de santé à prévenir, diagnostiquer et traiter les cas. Rendre obligatoire le port des masques dans l'espace public. Il apparaît de plus en plus clairement que la transmission asymptomatique et pré-symptomatique du COVID-19 est possible, ce qui complique les efforts visant à poursuivre les interventions basées sur des cas avérés. Pour réduire ce risque pendant la phase I, tout le monde, y compris les personnes ne présentant pas de symptômes, doit porter obligatoirement un masque facial en tissu, non médical, hors de son domicile 17 [3] . 

Élément déclencheur du passage à la phase II Pour éviter le risque que de grandes flambées ou une propagation épidémique ne se reproduisent une fois qu'auront été levés les efforts initiaux pour "ralentir la propagation", La France ou une région pourraient passer en toute sécurité à la phase II lorsque seront respectés tous les critères suivants : Eléments déclencheurs du passage de la Phase I à la Phase II Après plusieurs semaines de confinement, il apparait, à la date de la rédaction finale de ce document, que les deux premiers critères pour le passage en phase II sont remplis et que les deux derniers étant en passe de l'être, il a été décidé de commencer la phase II le 11 mai 2020. 18 Mesurés en régions, les « cas » sont définis comme les patients symptomatiques, hospitalisés ou non 19 C'est-à-dire la période d'incubation

Phase II : Déconfinement partiel (Région par Région, Pays)

Dans cette phase II, la majorité des écoles, des universités et des entreprises peuvent rouvrir. Le télétravail devrait se poursuivre là où cela est possible ; les réunions devraient toujours continuer à être limitées, au début à moins de 20 personnes. D'autres restrictions locales devraient être envisagées, telles que celles qui empêchent les gens de se réunir à proximité immédiate.

Les établissements à haut niveau de contact, comme les écoles, devraient continuer à mettre en oeuvre des mesures de distanciation avec un renforcement des mesures d'hygiène et le nettoyage des surfaces communes.

Pour les personnes qui ont des problèmes de santé sous-jacents et exposées à un risque accru du COVID-19 (âge, dépendance, surpoids, obésité, cancer, déficit immunitaire, etc.), il devrait encore être recommandé de limiter le temps passé en public pendant la phase II. Cette recommandation peut changer si une thérapie efficace devient disponible.

Les objectifs de la phase II sont les suivants :

1) Lever les mesures de distanciation strictes, de manière concertée et prudente ; 2) Permettre à la grande majorité des entreprises et des écoles d'ouvrir ;

3) Continuer à contrôler la transmission du COVID-19 afin de ne pas revenir à la phase I. L'adoption de ces mesures de la phase II nécessitera un équilibre prudent réévaluant constamment leur mise en oeuvre sur la base des données de surveillance disponibles, et la capacité à une approche différenciée au fil du temps en fonction de l'épidémiologie de la propagation locale, nationale et mondiale.

Déclenchement de la levée des mesures de confinement tout en maintenant la distanciation, une fois que les critères de transition de la phase I à la phase II ont été remplis. Cela devrait être fait progressivement, région par région, département par département, et associé à une surveillance accrue des nouveaux cas. Les restrictions seront assouplies progressivement, avec un délai suffisant entre chaque ajustement pour surveiller attentivement la résurgence de la transmission.

Déclencheur de retour à la Phase I 20 . Comme la distanciation est progressivement réduite, la surveillance sera essentielle pour identifier rapidement une augmentation des cas. Une circonscription (région ou autre) doit revenir à la phase I et continuer à "ralentir la propagation" si un nombre important de cas ne peut être rattaché à des cas connus, s'il y a une augmentation soutenue de nouveaux cas pendant au moins cinq jours, ou si les hôpitaux ne sont plus en mesure de traiter en toute sécurité tous les patients nécessitant une hospitalisation.

Déclencheur du passage à la Phase III. Il peut être passé à la phase III une fois qu'un vaccin a été développé, que sa sécurité et son efficacité ont été testées et qu'il a reçu l'autorisation d'utilisation transitoire (AUT), ou qu'il existe d'autres options thérapeutiques qui peuvent être utilisées pour des indications préventives ou thérapeutiques et qui ont un impact mesurable sur l'activité de la maladie et peuvent aider à traiter des patients dont la maladie est sévère. Une évolution naturelle de la pandémie ne peut être exclue, dans un sens d'atténuation ou au contraire d'aggravation.

Étapes requises pour la phase II Un contrôle de la circulation du virus par des tests virologiques sur des échantillons de populations en région, ou, sinon, en département. En complément de tests virologiques effectués chez le personnel médical, chez les patients et dans les EPHAD, il convient au cours de la phase II d'effectuer des tests virologiques sur des échantillons représentatifs de la population. Ces tests faits sur des échantillons d'un millier de personnes volontaires devront correspondre à un maillage aussi dense que possible du territoire, au minimum un par région et idéalement un par département. Ces tests devront par ailleurs être répétés au moins toutes les semaines selon la même répartition géographique. L'augmentation ou la diminution du pourcentage de réponses positives ou négatives permettra d'adapter le rythme des levées des contraintes du confinement au plus près du territoire Mettre en oeuvre des interventions basées sur des cas individuels. En utilisant les capacités de santé publique développées dans la phase I par les médecins généralistes, chaque cas confirmé doit être isolé, soit à domicile, soit dans un hôpital, soit (volontairement) dans un centre d'isolement local pendant au moins quatorze jours selon les dernières directives des autorités sanitaires. Les personnes en attente de résultats d'au moins deux tests espacés de quatre jours seront mises en quarantaine jusqu'à ce que les résultats leur soient rendus.

Les personnes ayant eu un contact étroit avec ces cas confirmés doivent être retrouvées et placées en quarantaine à domicile ou dans un centre de quarantaine, avec une surveillance quotidienne active pendant au moins 14 jours selon les dernières directives des autorités. Des tests diagnostiques doivent être immédiatement effectués chez toutes celles qui présentent des symptômes.

Commencer à ajuster les mesures de distanciation tout en maintenant les gestes barrières. Les précautions générales de distanciation devraient toujours être la norme pendant la phase II, notamment le télétravail (autant que possible), le maintien de l'hygiène des mains, le port d'un masque en dehors de chez soi, la désinfection régulière des surfaces à contact fréquent et la limitation initiale des rassemblements sociaux à moins de 50 personnes (ou 20 ou autre chiffre à déterminer). Ces recommandations devraient être complétées par des solutions technologiques permettant d'évaluer les comportements de distanciation et d'adapter les messages de risque en fonction des besoins. Cela pourrait se faire par le biais de partenariats avec le secteur privé, en veillant à préserver la vie individuelle et à éviter les moyens coercitifs pour encourager le respect des règles en vigueur.

Une réouverture prudente du pays concerne la façon de créer le plus de liberté à travers une modeste ouverture de la société. Il pourrait être ainsi judicieux de commencer par laisser les plus petits enfants aller à l'école pour que leurs parents puissent retourner au travail. Cela peut aussi consister à décider où il est possible d'ouvrir en priorité les secteurs publics jugés les plus importants.

Au fur et à mesure que les enfants retournent à l'école ou à la garderie (c'est-à-dire dans des lieux à forte fréquentation) et que les gens retournent dans des lieux de travail à forte densité, les responsables de ces établissements doivent continuer à mettre en oeuvre des mesures de distanciation physique pour les écoles, ce qui pour les plus petits demandera un effort d'organisation, et pour les entreprises.

Les autorités françaises pourraient aussi prendre exemple sur le Premier ministre danois qui envisage que ses compatriotes aient à travailler, éduquer et aller à l'école à différents moments de la journée, en dehors des horaires habituels. Cela permettrait entre autres d'éviter des heures de pointe dans les transports publics mais impliquerait des changements significatifs dans l'organisation habituelle du travail.

Soins spéciaux pour les populations vulnérables. Bien que la distanciation soit en train de s'atténuer, les populations très vulnérables, devraient continuer à l'appliquer autant que possible, jusqu'à ce qu'un vaccin ou un traitement efficace soient disponibles, ou qu'il n'y ait plus de transmission communautaire. Une attention particulière doit être accordée aux établissements de soins de longue durée et aux maisons de retraite qui devront maintenir des niveaux élevés d'efforts de prévention et de contrôle des infections et limiter le nombre de visiteurs pour prévenir les épidémies.

Si un médicament prophylactique ou thérapeutique, tel qu'un anticorps monoclonal devient disponible, les populations à haut risque et vulnérables devraient être prioritaires pour le recevoir, à la fois pour protéger ces personnes et pour réduire la probabilité d'une augmentation des maladies graves et d'une augmentation supplémentaire du nombre de patients dans les unités de soins intensifs des hôpitaux.

De nouvelles vulnérabilités sont apparues, conséquences indirectes du Covid-19, avec les malades chroniques dont le suivi a été interrompu, les malades chirurgicaux déprogrammés, les urgences médicales ou chirurgicales pourtant sérieuses qui ont considérablement diminué, auxquels s'ajoutent de nouveaux malades diagnostiqués. Il s'agit d'un effet massif qui affecte un grand nombre de personnes, probablement se comptant en millions, et qui est la source d'une désorganisation des flux logistiques dans le système de santé qu'il s'agira de résorber.

La manière dont se sont déroulées les stratégies et mises en oeuvre désordonnées de la recherche au cours de cette émergence épidémique, et le poids de la recherche dans la lutte contre le COVID-19 (cf. les prises de décisions en politique publique) confortent les recommandations antérieures de l'Académie nationale de médecine sur le bien-fondé d'une coordination associant programmation, évaluation, mise en oeuvre, suivi, politique européenne et internationale, innovation ainsi que communication et éducation [4] . L'absence de coordination et la multiplication des petits essais met en difficulté le recrutement dans des essais de plus grande envergure qu' ils retardent et, ainsi, éloignent la perspective de résultats utilisables.

Il s'agit dans un premier temps de : 1) Mettre en place une coordination de la riposte en recherche sur le COVID-19 sous l'égide de l'Alliance des sciences de la vie et de la santé (AVIESAN) en lui associant l'ANR, l'ANRS et les PHRC ; 2) Remettre rapidement en ordre de marche le fonctionnement des laboratoires, des animaleries et des plates-formes technologiques dont la mise à l'arrêt a été préjudiciable aux projets de recherche ; 3) Soutenir le lancement et le suivi des cohortes associées à la pandémie, notamment :

convalescents, sujets contaminés asymptomatiques, personnels soignants, résidants des EHPAD etc. de façon à coordonner les études épidémiologiques, phénotypiques, génétiques, ainsi que celles en sciences humaines et sociales ; 4) Mettre en réseau les centres de ressources biologiques (biobanques) pour coordonner et optimiser l'accès aux collections d'échantillons biologiques, y compris les prélèvements autopsiques ;

Accélérer le développement des thérapeutiques 21 . L'accélération de la recherche, du développement, de la production et de la distribution de produits thérapeutiques sûrs et efficaces est une priorité absolue. Au minimum, le profil attendu d'un traitement qui influera sur le risque de propagation future est, au minimum, de réduire significativement le risque de décès ou de maladie grave et de prévenir peut-être l'apparition de symptômes ou la progression vers une maladie grave chez les personnes exposées. Grâce à des stratégies de développement efficaces et à des investissements précoces dans la fabrication à l'échelle commerciale, une thérapie efficace pourrait recevoir rapidement une autorisation d'utilisation transitoire (AUT) ou une autorisation de mise sur le marché (AMM) dès l'été ou l'automne, si les essais démontrent qu'elle répond à l'une ou l'autre des normes prévues par la législation pour ces deux dispositions et d'autant plus rapidement s'il s'agit d'un médicament repositionné.

-Contre le virus, plusieurs tentatives sont en cours afin de limiter sa réplication par action sur son récepteur membranaire, les protéines de la capside réagissant avec ce récepteur, ses enzymes de réplication polymérase, protéase ou contre les virions par anticorps neutralisants spécifiques monoclonaux ou polyclonaux ou par interféron ; -Contre ses conséquences physiopathologiques, les thérapeutiques sont de deux ordres les unes luttent contre l'orage cytokinique par anticorps anti interleukines ou leurs récepteurs (notamment IL6, IL1, TNF, et inhibiteurs des facteurs du complément), les autres facilitent le transport de l'oxygène ou limitent le risque thrombotique (anticoagulants) ; Au minimum, le profil optimal d'un traitement qui influera sur le risque de propagation future est celui qui réduit significativement le risque de décès ou de maladie grave et qui prévient peut-être l'apparition de symptômes ou leur aggravation chez les personnes exposées. L'administration par voie orale en ambulatoire serait idéale, mais les autres méthodes d'administration (par exemple, perfusion et injections) pourraient également être adoptées, avec une planification suffisante ;

En immunoprophylaxie, différentes approches peuvent être utilisées : une immunothérapie non spécifique (BCG), une immunisation passive par immunothérapie monoclonale ou polyclonale (sérothérapie) ou par vaccin (en progrès). Dans ce cas les indications sont différentes selon que l'on veut prévenir l'infection chez les personnes les plus exposées, comme les personnels de santé en première ligne ou les personnes fragiles ayant des problèmes de santé préexistants ou qu'on s'adresse à celles qui sont immunodéprimées ou celles à risque après avoir été exposées pour prévenir une forme grave ou son évolution ; -Télémédecine et télédiagnostic qui ne remplacent pas une présence humaine mais évitent les risques de transmission du virus ; -Imprimantes 3D qui sont utilisées pour fabriquer des écrans protecteurs, des masques, des embouts de respirateur ; -Analyse automatique des tests virologiques et sérologiques ainsi que l'analyse automatique des TDM thoracique pour diagnostic de la pneumonie à COVID 19 ; -E-pharmacie pour permettre la commande des médicaments par internet et leur dispensation par robot par exemple dans les EHPAD ; -Exploitation des données publiques de santé grâce à des algorithmes l'intelligence artificielle 22 pour mieux comprendre la maladie, ses facteurs de risque, etc… Pour cela il faut impérativement raccourcir les délais de remontée du PMSI actuellement de plusieurs mois. -Des robots pour réduire les risques de transmission d'agents pathogènes : désinfection des surfaces, gestion des déchets, prélèvements nasopharyngés, automates de laboratoire, recherche du virus dans les eaux usées, etc… -Modèles mathématiques permettant le calcul de la prévalence sur échantillons de la population.

Identifier les personnes immunisées. Dans cette phase de retour au travail, il est important de connaître la prévalence de la maladie dans la population déconfinée en utilisant les tests sérologiques déjà ou bientôt à disposition. Ces tests reposent tous sur la mise en évidence d'anticorps dirigés contre les protéines de la capside virale.

Un certain nombre d'arguments plaide en faveur de l'acquisition d'une immunité protectrice grâce à des anticorps neutralisants : (1) la maladie dans sa forme bénigne guérit facilement (85 % des cas) ;

(2) l'absence de récidives parmi les personnes guéries comme le montre l'absence de cas publié en France sur des centaines de milliers de cas déclarés 23 ; (3) les sujets symptomatiques font une bonne réponse anticorps, les formes paucisymptomatiques ont une réponse plus faible et parfois différée ;

(4) des données expérimentales récentes chez le macaque montrent qu'il présente une maladie bénigne, qu'il répond, comme l'homme, en produisant des anticorps neutralisants, qu'il devient résistant à une surinfection massive et n'est plus contagieux. Il reste des incertitudes sur la réponse anticorps des porteurs sains asymptomatiques, qui devrait être plus faible et sur la durée de l'immunité. La réponse anticorps contre les quatre autres coronavirus humains bénins dure deux à trois ans, ce qui peut rendre optimiste. C'est pourquoi les tests sérologiques pourraient être prédictifs d'une bonne protection et constituent la base d'une l'immunité collective 24 . L'existence de cette immunité acquise présage de l'efficacité probable des futurs vaccins.

De meilleures connaissances sont toutefois encore nécessaires sur la durée de la réponse des anticorps et de l'immunité acquise à la réinfection pour déterminer 1) la sécurité du retour au travail pour les personnes dont le test sérologique est positif ; 2) la durabilité de l'immunité ; 3) l'efficacité probable de la vaccination et, 4) la possibilité d'obtenir une immunité collective contre le COVID-19. Il reste aussi à mieux comprendre la force de la réponse immunitaire chez les porteurs sains infectés transitoirement, chez les personnes symptomatiques guéries et la durée pendant laquelle les personnes restent immunisées contre la réinfection. Une incertitude majeure découle du manque de recul par rapport aux premières guérisons mais des enseignements peuvent être tirés des données 22 Cf le projet CovidIA (covid-ia.org) 23 Quelques rares personnes guéries avec PCR négative ont été signalées, chez lesquelles des PCR positives ont été trouvées positives dans les 15 jours qui suivent, mais sans signes cliniques, qui ont amené à des conclusions erronées (il peut s'agir de faux négatifs, 24 Une récente étude encore non publiée à New York montre que 20 % de la population échantillonnée (1000 personnes) présente une sérologie positive, alors que dans l'État de New York le taux est beaucoup plus faible de l'ordre de 3 %. Aussi, vaut-il mieux que les tests soient effectués sur ordonnance dans un laboratoire d'analyse médicale avec transmission des résultats au médecin. -Un deuxième intérêt de cette campagne de tests sera de donner des instructions au sujet qui seront différentes selon la positivité ou la négativité du test afin d'éviter toute contamination de la part des sujets positifs et tout risque d'être contaminés chez les sujets négatifs. Le Covid-19 étant encore mal connu les individus testés devront l'être de nouveau 2 ou 3 mois plus tard afin de préciser l'évolution du taux d'anticorps chez les sujets positifs.

Une coordination public-privé. Un responsable national a été nommé pour préparer et mettre en oeuvre les étapes du déconfinement. Une telle fonction doit s'appuyer sur un groupe de travail public-privé composé de fonctionnaires de la santé, du monde universitaire et de groupes clés du secteur privé (par exemple, des entreprises de fabrication de produits sérologiques) afin de superviser le développement, la production, la distribution, la collecte de données, la conception des études sérologiques et les analyses pour l'utilisation de la sérologie à grande échelle.

Maitriser la communication politique. La confiance des citoyens envers la recherche a pu être affectée par des controverses publiques face à la nécessité de maintenir les principes éthiques de la recherche biomédicale, même en temps de pandémie. En effet, la temporalité de la recherche et la difficulté de communiquer sur des résultats non consolidés, l'information continue sur les traitements proposés aux patients, la puissance des réseaux sociaux qui véhiculent des informations infondées, ont induit des doutes dans la population sur l'efficacité de recherche. Cela a pu se traduire par des refus de participation des patients à des essais cliniques randomisés et la montée d'une forme de « populisme médical » [6] qui s'appuie en partie sur les chaines d'information en continu mais principalement sur les réseaux sociaux.

Elément déclencheur de retour à la Phase I (cf. Seuils d'action) 

Cette phase III avec des incidences positives pour l'économie sera possible lorsqu'un robuste système de surveillance sentinelle aura été mis en place, associé à des tests généralisés et à une capacité à mettre en oeuvre le traçage, l'isolement et les quarantaines -soutenu par la disponibilité de thérapies qui peuvent aider à atténuer le risque de propagation ou à réduire les conséquences graves chez les personnes atteintes d'infections -ou bien qu'un vaccin aura été développé et testé pour sa sécurité et son efficacité.

Les objectifs de contrôle de la transmission sont les suivants 1) Prévenir l'infection ; 2) Traiter les personnes atteintes précocement pour éviter les complications sévères ; 3) Fournir une prophylaxie aux personnes exposées à l'infection pour les empêcher de développer la maladie ou en réduire la gravité ; 4) Dans le cas d'un vaccin, renforcer l'immunité de la population contre le virus afin de réduire la maladie et la mortalité et d'arrêter ou de ralentir considérablement la propagation ; 5) Permettre la levée de toutes les mesures de distanciation.

Déclenchement de la fabrication à grande échelle et de la planification des priorités vaccinales ou thérapeutiques. Dès qu'un vaccin ou une thérapie semblent prometteur dans les essais cliniques clés (c'est-à-dire qu'il a été prouvé qu'il est sûr et qu'il semble également efficace), le gouvernement devrait travailler avec l'industrie pour commencer à planifier la fabrication de masse, la distribution et l'administration avant même les approbations, afin de s'assurer qu'il y aura un approvisionnement suffisant pour la distribution de masse, si un produit démontre qu'il est sûr et efficace et obtient l'approbation réglementaire finale en s'assurant que la fabrication des autres vaccins (vaccin saisonnier antigrippal, vaccins obligatoires pour les nourrissons) n'en sera pas affectée.

Déclencheur du passage à la vaccination de masse. Une fois que la disponibilité d'un vaccin ou d'une thérapie est en mesure de répondre à la demande, la vaccination peut s'étendre au-delà des groupes prioritaires puis à une vaccination de masse qu'il s'agit de programmer avec l'industrie et le secteur privé.

Étapes nécessaires de la phase III.A Production de vaccins ou de produits thérapeutiques. Une fois qu'un vaccin ou un produit thérapeutique sûr et efficace a été homologué, il doit être rapidement fabriqué à grande échelle.

Priorité des vaccins ou des thérapies -lorsque l'offre est encore limitée. Les directives devraient être transparentes et expliquer la raison des priorités, avec une approche progressive qui s'étend à d'autres groupes prioritaires à mesure que la disponibilité du vaccin s'accroît. Études sérologiques pour déterminer l'immunité de la population. L'un des éléments clés pour apprécier la prévalence de la population à risque est la fraction de la population qui s'est rétablie et qui est protégée contre la réinfection. Si une fraction suffisamment importante de la population est devenue immunisée, soit par rétablissement naturel, soit par vaccination, les contraintes restantes peuvent être levées.

Face à une épidémie s'étendant aussi rapidement et à un agent aussi contagieux mais aussi peu connu que le COVID-19, la seule réponse possible des pays non préparés à ce type d'évènements, telle la France, a été le confinement quasi-généralisé des populations. D'autres pays en Europe, le Royaume-Uni, les Pays-Bas ou la Suède ont tenté d'initier avec plus ou moins de succès et de constance une immunité de groupe en conseillant seulement la distanciation physique et un confinement volontaire aux personnes les plus fragiles. Ainsi, bien que la Suède [7, 8] n'ait fermé ni ses écoles ni ses entreprises, son système hospitalier semble répondre à l'afflux des cas graves et le taux observé de décès ne semble pas fondamentalement différent de celui de la France. La stratégie pour la France consisterait à acquérir l'immunité de groupe par une contamination sélective et contrôlée à moindres risques.

A partir de l'analyse des données désormais accessibles sur la grande disparité de dangerosité de la contamination par le COVID-19 : -La localisation principale en phase aiguë de la maladie est les alvéoles pulmonaires et, plus précisément, les pneumocytes qui s'y trouvent. L'« orage cytokinique » accompagne la réponse à l'agression des pneumocytes. A cette atteinte, il faut ajouter les embolies pulmonaires en rapport avec les troubles de la coagulation. Il est très probable que des séquelles persisteront sous la forme de bronchopneumopathie obstructive chronique avec ses complications habituelles de surinfection et d'hypoxie conduisant à l'insuffisance respiratoire et cardiaque.

-Les cellules épithéliales tubulaires des reins peuvent être comme les pneumocytes pulmonaires la cible du virus. Il s'ensuit une insuffisance rénale aiguë qui n'est pas, comme on l'a cru initialement, fonctionnelle en relation avec des désordres hydroélectrolytiques, mais organique avec nécrose des cellules tubulaires, souvent irréversible et, donc passage à l'insuffisance rénale chronique. Cela aura pour conséquence la nécessité de recourir à des hémodialyses pour une durée indéterminée.

-Les atteintes cérébrales : les formes les plus simples sont les anosmies et les agueusies qui heureusement en majorité régressent : les atteintes des nerfs crâniens, notamment le nerf olfactif avec infection du lobe olfactif ; les atteintes du thalamus et du tronc cérébral. Ces lésions peuvent aussi être la conséquence d'un syndrome thrombo-embolique ou de l'anoxie cérébrale liée à l'insuffisance respiratoire aiguë. Il existe aussi des atteintes cérébrales détectées par l'électroencéphalographie qui déterminent parfois un syndrome frontal avec troubles cognitifs et perte de la mémoire. Ces troubles demanderont une longue rééducation. On a décrit, plus exceptionnellement, des encéphalites aiguës entraînant une mort rapide.

-La symptomatologie cutanée est très diverse allant des acrosyndromes jusqu'aux éruptions médicamenteuses et urticariennes. On les attribue aux troubles de la coagulation et on peut espérer qu'ils seront passagers. On ne sait pas encore si les traitements anticoagulants devront être poursuivis.

-Un suivi psychologique pour les personnels de santé et des EHPAD qui ont été en première ligne dans les zones tendues.

Mieux coordonner la recherche biologie-santé. En parallèle des actions dites immédiates de la phase II, la recherche en biologie-santé doit être renforcée, particulièrement en termes de coordination et de stratégie :

-Etablir une structure de pilotage unique, portée par l'Alliance des sciences de la vie et de la santé (AVIESAN) qui soit en charge de la coordination des appels à projets de recherche, notamment ceux du PHRC, ANR, ANRS, de leur évaluation, de l'affectation des moyens, dont ceux pour la gestion des cohortes en s'appuyant sur le retour d'expérience du consortium REACTing qui a montré son efficacité opérationnelle. Les programmes porteront sur les grandes questions soulevées par la pandémie : épidémiologie, formes cliniques, prévention, mécanismes physiopathologiques, relations phénotype/génotype, facteurs de risque, y compris maladies chroniques, traitements, vaccins, moyens diagnostiques, santé numérique, sciences humaines et sociales, économie de la santé, principes éthiques en temps de pandémie etc. ; -Développer un programme spécifique en intelligence artificielle pour soutenir la santé numérique : diagnostic, suivi des malades, télémédecine, aide à la décision, modélisation : épidémiologie et stratégies thérapeutiques ; -Mutualiser les infrastructures existantes : cohortes populationnelles, biobanques, entrepôts de données de santé (Health data hub), plateformes analytiques ; -Favoriser l'innovation : accompagner les start-ups en santé dont la R&D s'inscrit dans un temps long, ce qui implique une adaptation de la réglementation, des financements et des partenariats public-privé dans des domaines spécifiques, notamment : diagnostic, suivi des malades, télémédecine, aide à la décision, échantillonnage-groupage par sondage dans la population, modélisation : épidémiologie et stratégies thérapeutiques ; -Etablir une stratégie et des moyens de communication pour informer les citoyens sur la recherche, les avancées thérapeutiques et diagnostiques, les aspects éthiques et réglementaires ; insérer des éléments pédagogiques dans les programmes scolaires des écoles primaires et secondaires pour expliquer ce qu'est la recherche en biologie-santé, notamment sur les survenues et gestions des épidémies ;

Mettre en place une véritable stratégie européenne de réponse aux défis de santé, de nature infectieuse ou non-infectieuse, auxquelles nos sociétés pourraient à nouveau être exposées dans le futur. Une coordination européenne de la réflexion sur les grands problèmes de santé, en aval et en lien avec la recherche, devra s'assurer de la pertinence du tissu de recherche européen et de sa coordination avec le tissu industriel afin de permettre le développement des stratégies coordonnées de veille épidémiologique, et, dans des délais qui peuvent relever de l'urgence, de stratégies de développement de tests biologiques, de vaccins et de thérapeutiques ciblées à l'image de ce qui se fait dans d'autres domaines, comme l'aéronautique.

-Les zoonoses sont transmissibles aux humains soit directement (chasse et consommation des animaux sauvages) soit indirectement par le bétail ou les animaux domestiques, eux-mêmes précédemment contaminés. Une vigilance accrue est nécessaire avec l'appui des écoles vétérinaires ce qui suppose un contrôle strict de l'importation des animaux vivants et des viandes consommables ainsi que la recherche d'une infection virale ou bactérienne chez les animaux sauvages trouvés morts, -La modélisation des maladies infectieuses joue un rôle important dans la prise de décision en matière de santé publique. Elle s'est toutefois révélée défaillante au niveau international à l'occasion de cette pandémie, avec des prévisions dont les trop grands intervalles de confiance ne donnaient que peu d'indications sur les politiques à suivre. Il est indispensable, afin de mieux gérer cette crise et essayer de prévenir la suivante, de développer à grande échelle la modélisation mathématique des épidémies à partir des informations des données publiques 27 , de la consommation des médicaments, des données numériques remontées des tests sérologiques et virologiques, des scanners. -En réponse au COVID-19 et en préparation de la prochaine menace sanitaire non identifiée auparavant, on devrait, au niveau national, européen et international, se fixer l'objectif ambitieux de développer rapidement des contre-mesures médicales pour les menaces nouvelles ou inconnues en quelques mois, et non en quelques années. Une stratégie, des programmes et des financements spécifiques seront nécessaires. Cette stratégie devrait inclure le soutien d'une capacité de fabrication flexible pour augmenter la production au niveau mondial en cas d'urgence.

Group testing against Covid-19

Time course quantitative detection of SARS-CoV-2 in Parisian wastewaters correlates with COVID-19 confirmed cases

Masques et Covid-19 : Avis de l'Académie nationale de médecine du 23 mars 2020

Communiqué des Académies nationales de médecine, de pharmacie et vétérinaire de France

Rapid Expert Consultation on SARS-CoV-2 Viral Shedding and Antibody Response for the COVID-19 Pandemic

« Is France's president fueling the hype over an unproven coronavirus treatment? Science

The invisible pandemic

Whose coronavirus strategy worked best. Scientists hunt most effective policies

Can we Contain Covid-19 without Locking-down the Economy?

Facing the COVID-19 epidemic in NYC: a stochastic agent-based model of various intervention