key: cord-1027366-i5jg7mgo
authors: Hoheisel, Gerhard; Luk, Wei Kwang; Winkler, Jörg; Gillissen, Adrian; Wirtz, Hubert; Liebert, Uwe Gerd; Hui, David S.
title: Schweres akutes respiratorisches Syndrom (SARS)
date: 2006
journal: Med Klin (Munich)
DOI: 10.1007/s00063-006-1127-4
sha: 4b4061041bff7461d4865d8072bf6c405e41b3f1
doc_id: 1027366
cord_uid: i5jg7mgo

The sudden appearance of the severe acute respiratory syndrome (SARS) in 2003 demonstrated to the world at large that despite the high standard of medical care in affected countries, a highly contagious emerging infectious disease could spread rapidly worldwide. By application and improvement of stringent infection control measures, a further spread of SARS could be stopped and the disease could so far be defeated. In the meantime, decisive progress in the knowledge about the structure and further characteristics of the SARS coronavirus (SARS-CoV) have been made, including the likely virus reservoir and the ways of spread. Validated diagnostic tests are now available and are further being improved. Effective vaccines and antiviral agents are being developed. Of imminent importance to prepare against a resurgence of SARS, remain, besides an exact knowledge about the viral pathogen and its possible further behavior, constant vigilance, early recognition, and instant isolation of suspected cases of SARS.

C oronaviren, die wie zahlreiche andere Viren Infektionen des Respirationstrakts, des Gastrointestinaltrakts und des zentralen Nervensystems hervorrufen, wurde bisher nicht genügend Beachtung geschenkt. Dies änderte sich dramatisch, als zu Beginn des Jahres 2003 das Krankheitsbild des schweren akuten respiratorischen Syndroms ("severe acute respiratory syndrome" [SARS] ) in Erscheinung trat und sich von Südchina ausgehend rasch in Südostasien und von dort innerhalb weniger Tage und Wochen in alle weiteren Kontinenten ausbreitete. Als Verursacher dieser Epidemie, die zur Pandemie zu werden drohte, konnte bald durch gemeinsame Forschungsarbeit unter der Führung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ein neues Coronavirus identifiziert werden, das SARS-Corona-Virus (SARS-CoV). SARS zeigte sich als eine lebensbedrohliche Infektionskrankheit, an der im Jahre 2003 weltweit mehr als 8 000 Menschen erkrankten, von denen mehr als 900 starben; die weltweite Letalität betrug 9,6% [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] . Neben dem SARS-CoV wurden in den vergangenen 3 Jahren weitere respiratorische Viren im Zusammenhang mit Pneumonien beim Menschen nachgewiesen, so das humane Metapneumovirus (hMPV), das humane Coronavirus (CoV) NL63, Bocaviren und kürzlich das Coronavirus (CoV) HKU1 [10] . Angesichts der zunächst überwundenen SARS-Krise und der weiteren Bedrohung des Menschen beispielsweise durch die aviäre Influenza gilt es wachsam, informiert und vorbereitet zu sein, um einen erneuten Ausbruch von SARS zu verhindern bzw. um anderen viral verursachten Krankheiten bei Tier und Mensch rechtzeitig und effizient entgegentreten zu können.

Nach der Identifikation des SARS-CoV beim Menschen [22] .

Epidemiologisch bedeutsam für den Ausbreitungsmodus ist die Beobachtung von asymptomatischen Fällen. Eine solche serologisch positive, jedoch asymptomatische SARS-CoV-Infektion wurde bei einem Mitarbeiter eines Restaurants in Südchina beobachtet, wo infizierte Larvenroller zubereitet worden waren und der im Jahre 2003 Kontakt zu einem an SARS erkrankten Kollegen gehabt hatte. Ob es sich hierbei um eine Tier-zu-Mensch-oder um eine Mensch-zu-Mensch-Übertragung gehandelt hat, ist nicht bekannt [23] . Ebenso konnte serologisch der Nachweis einer SARS-CoV-Infektion bei UPDATE lich mit Zibetkatze übersetzt), die zur Familie der Schleichkatzen (lat. viverridae) gehören, von einem Tiermarkt in der Provinz Guandong, Südchina, isoliert. Hinweise für eine Infektion fanden sich auch bei anderen Tieren einschließlich Raccoon-Hunden (lat. nyctereutes procyonoides) und bei Personen, die auf dem Markt beschäftigt waren. Die Entdeckung des SARS-CoV in kleinen, sonst wildlebenden Säugetieren war Hinweis für eine Übertragung zwischen einzelnen Spezies [11] . Wenig war jedoch über die Vorgänge bekannt, die eine solche Interspeziesübertragung ermöglichten [12] . Weitere Beobachtungen haben gezeigt, dass die Infektion unter Larvenrollern nicht weit verbreitet war und diese, wie auch weitere Tiere und der Mensch, nur zufällige Zwischenwirte darstellen und infiziert werden, wenn sie auf Märkten mit anderen infizierten Tieren zusammen sind [13, 14] . Kürzlich wurden Fledermäuse als natürliches Reservoir des SARS-like coronavirus (SL-CoV) beschrieben. Dieses SL-CoV weist phylogenetisch eine große Ähnlichkeit mit dem SARS-CoV auf, so dass die Vermutung naheliegt, dass beide Viren derselben Familie angehören [13, 15] . Inzwischen wurden Coronaviren in verschiedenen Fledermausarten aus ländlichen Gebieten Hongkongs entdeckt [16] . Ob sich das SARS-CoV mit anderen Viren, wie aviärem Influenza-A-Virus H5N1, zu assoziieren vermag, ist nicht bekannt, bedarf jedoch der Beachtung [17] .

Beim Ausbruch von SARS in Amoy Gardens, einem Hochhaus-Wohnkomplex in Hongkong mit mehreren Tausend Bewohnern, fand sich eine höhere nasopharyngeale Viruslast bei Personen, die näher zum Indexpatienten wohnten, als bei solchen, die weiter weg lebten. Dieses Verteilungsmuster lässt darauf schließen, dass eine aerogene Übertragung eine wichtige Rolle bei der Ausbreitung von SARS gespielt hat. Auch kontaminierte Gegenstände und Nagetiere könnten zur Ausbreitung der Infektion beigetragen haben [18] . Bei der Erforschung der Übertragungswege von SARS wurden Faktoren diskutiert, die eine fulminante Ausbreitung begünstigen ("superspreading events"). 231 Patienten mit vermuteter SARS-Infektion eines Schwerpunktkrankenhauses in Singapur wurden daraufhin vier symptomlos gebliebenen Mitarbeitern eines Krankenhauses in Hanoi, wo SARS-Patienten behandelt worden waren, geführt werden [21] . In einer weiteren Studie aus Vietnam wurde das Risiko einer SARS-CoV-Übertragung außerhalb der Einrichtungen des Gesundheitswesens untersucht. Bei neun von 212 Personen mit engem Kontakt zu 45 SARS-Patienten konnte serologisch eine Infektion nachgewiesen werden, entsprechend einer sekundären Ansteckungshäufigkeit von 4,2%. Die Erkrankung von zwei dieser Kontaktpersonen hatte einen leichten oder subklinischen Verlauf genommen. Der einzige unabhängige Risikofaktor für eine SARS-Übertragung war die unmittelbare Pflege eines symptomatischen, serologisch gesichert an SARS Erkrankten [24] .

Die Schädigung der Lunge steht bei SARS im Vordergrund. Histopathologische Untersuchungen zeigten in den Lungen an SARS verstorbener Patienten eine diffuse Alveolarschädigung sowie vakuolisierte und mehrkernige Riesenzellen [2, 3, 25, 26] . Postmortal konnten virale Bestandteile in Pneumozyten und mehrkernigen Riesenpneumozyten bei den meisten Patienten nachgewiesen werden, woraus zu schließen ist, dass diese Zellen möglicherweise das Hauptziel der Infektion darstellen [22] . Im Tierversuch sind Angiotensin-converting-Enzyme-(ACE-)defiziente Mäuse weniger anfällig für eine schwere Lungenschädigung, zugeführtes rekombinantes ACE-2 schützt jedoch [27] . Des Weiteren konnte an Zelllinien gezeigt werden, dass ACE-2 einen Rezeptor für das SARS-CoV darstellt und eine SARS-CoV-Infektion die ACE-2-Expression vermindert, wodurch es zu einer verstärkten Lungenschädigung kommt, wie sie bei SARS beobachtet wird [28] . Zwischenzeitlich konnte autoptisch bei Patienten mit SARS ein Befall multipler Organe nachgewiesen werden [25, 29, 30] [31] . Die Sensitivitäten der RT-PCR waren mit 80% für Stuhlproben und 25% für Urinproben höher als jene des auf polyklonalen (50% und 5%) und monoklonalen (35% und 8%) Antikörpern (AK) basierenden Nukleokapsid-Antigen-Capture-ELISA ("enzyme-linked immunosorbent assay") [32] . Die Dau-er der RT-PCR-Positivität für das SARS-CoV wurde bei 45 SARS-Patienten untersucht, die mindestens in einer Probe aus nasopharyngealem Aspirat, Stuhl oder Urin positiv getestet hatten, das Intervall bis zur Negativität aller Proben betrug durchschnittlich 13 Tage (2-60 Tage). Die Autoren schlussfolgern, dass es entscheidend ist, die Patienten zur persönlichen Hygiene anzuhalten, bis RT-PCR-Negativität besteht [33] . [39] .

Erhöhte Werte von IP-10 ("interferon-inducible protein-10") in der 1. Woche nach Symptombeginn waren mit einem schweren Verlauf (Aufnahme auf die Intensivstation oder Tod) assoziiert. Mittels Regressionsanalyse fand sich nach Berücksichtigung weiterer Risikofaktoren IP-10 als unabhängiger Vorhersageparameter [40] .

Symptome der SARS-CoV-Infektion sind in wechselnder Häufigkeit und wechselndem Schweregrad: anhaltendes Fieber, Frösteln, Gliederschmerzen, Abgeschlagenheit, trockener Husten, Kopfschmerzen und Luftnot. Bei bis zu 70% der hospitalisierten Patienten treten gastrointestinale Symptome, insbesondere Diarrhö, hinzu [1] . Ein respiratorisches Versagen ist die wesentlichste Komplikation von SARS. Bei mindestens der Hälfte der Patienten wird in der Akutphase eine Sauerstoffgabe über Nasensonde erforderlich, bei etwa 20% der Patienten kommt es zu einem akuten respiratorischen Distress-Syndrom (ARDS) mit der Notwendigkeit einer invasiven maschinellen Beatmung [1] . Ein direkter Befall des zentralnervösen Systems ist selten und äußerte sich bei einer 32 Jahre alten Frau an Tag 22 der Erkrankung mit generalisierten Krampfanfällen, der Liquor war bei der RT-PCR-Untersuchung positiv für SARS-CoV [41] . Die Letalitätsrate liegt bei etwa 10%, steigt jedoch mit dem Alter auf > 50%, insbesondere bei Patienten > 60 Jahre [42] [46] .

Als röntgenologische Kriterien zeigte sich bei 138 Patienten mit SARS überwiegend periphere Verschattungen, zu Beginn einseitig fokal, im Verlauf dann multifokal [47] . Ein schwerer Krankheitsverlauf mit dem röntgenologischen Erscheinungsbild einer Lobärpneumonie ist selten [48] . Im Dünnschicht-Computertomogramm (CT) zeigten sich bei 74 Patienten mit Verdacht auf SARS überwiegend periphere, milchglasartige Verschattungen der Unterlappen. Patienten mit klinisch hohem Verdacht auf SARS, jedoch ohne Auffälligkeiten in der Röntgenaufnahme des Thorax wiesen in mehr als der Hälfte der Fälle im CT periphere Infiltrate auf [49] . Zur Bestimmung von Prädiktoren eines letalen Verlaufs wurde das Ausmaß verschatteter Felder in Thorax-Röntgenaufnahmen von 313 SARS-Patienten einem Score zugeordnet. Trotz des bekannt erhöhten Letalitätsrisikos bei höherem Lebensalter und männlichem Geschlecht fand sich hier kein wesentlicher Unterschied im Vergleich der Geschlechter, auch nicht zwischen Patienten > 65 oder < 65 Jahre. Eine Ausnahme bildeten ältere an einer SARS-Infektion verstorbene Patienten, die deutlich weniger Verschattungen aufwiesen als jüngere verstorbene Patienten. Das Ausmaß der Verschattungen an Tag 7 korrelierte am besten mit einem tödlichen Verlauf [50] . In einer retrospektiven Analyse bei 138 SARS-Patienten wurde das Ausmaß der Verschattungen anhand von 2 045 Röntgenaufnahmen des Thorax analysiert. 36 Patienten (26,1%) mussten intensivmedizinisch betreut werden, acht (5,8%) verstarben. Patienten, die intensivmedizinisch betreut wurden und/oder verstarben, hatten sowohl initial als auch noch nach 7 Tagen ausgedehntere Verschattungen im Vergleich zu Patienten, die nicht intensivmedizinisch betreut werden mussten. Patienten mit Befall von mehr als einem Lungenfeld am 1. Tag und nach 1 Woche wiesen eine höhere genologischer Kriterien nicht möglich ist [55] . Lungenfunktionell ergab die Untersuchung von 27 Kindern (Durchschnittsalter 14,7 Jahre) 6 Monate nach SARS im Vergleich zu gesunden Kontrollpatienten bei normalen klinischen Untersuchungsbefunden und symptomfreiem Befinden eine signifikant erniedrigte absolute und gewichtsbezogene Sauerstoffaufnahme (VO 2max ), und ein höheres Atemäquivalent für Sauerstoff. Bei Patienten mit lungenfunktioneller Einschränkung zeigten sich in 14 Fällen computertomographisch Residuen. Die erniedrigten Werte für absolute und gewichtsbezogene Sauerstoffaufnahme (VO 2max ) blieben auch nach 15 Monaten trotz Normalisierung der Lungenfunktionsparameter nachweisbar [56] .

Die Therapie von SARS im Jahre 2003 war aufgrund des fehlenden Verständnisses dieser neuen Erkrankung zunächst empirisch [1] . Die teils hohe Letalität wurde durch das Fehlen von Therapieprotokollen und wirksamer Therapeutika mitverursacht [57] . Die Analyse der Therapie von 841 SARS-Patienten ergab, dass die Kombination von Lopinavir/Ritonavir plus Ribavirin die Viruslast von SARS-CoV in Proben der Nasenrachenschleimhaut, Serum, Stuhl und Urin, die zwischen Tag 10 und 15 entnommen worden waren, im Vergleich zu historischen Kontrollgruppen, die nur mit Ribavirin behandelt worden waren, verminderte [58] . Die Kombination einer effektiven antiviralen Substanz mit Steroiden schien mit einem besseren Ergebnis verbunden zu sein [58, 59] . Proteaseinhibitoren haben zum Fortschritt in der Therapie viraler Erkrankungen beigetragen [60] . [1] . Interferone könnten aufgrund ihrer Verfügbarkeit und Wirksamkeit ebenso wie in Entwicklung befindliche coronavirusspezifische Proteaseinhibitoren Einsatz finden, falls das SARS-CoV oder verwandte Coronaviren wieder in Erscheinung treten sollten [9] .

Die Entwicklung einer effektiven Schutzimpfung gegen das SARS-CoV hat weiterhin hohe Priorität, um eine Rückkehr von SARS zu verhindern. An dieser Aufgabe wird weltweit gearbeitet, wobei im Vordergrund die Analyse möglicher Zielproteinstrukturen steht [61, 62] . So ist die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des SARS-CoV-Proteins eines der Hauptziele neutralisierender AK. Mittlerweile liegt ein auf rekombinanten adenoassoziierten Viren (rAAV) basierender Kandidatenimpfstoff vor. Nach Immunisierung wurden in Mäusen neutralisierende SARS-CoV-AK induziert, die sich durch weitere Injektionen boostern ließen und somit RBD-rAAV als aussichtsreichen Impfstoffkandidaten erscheinen lassen [61] .

Wie auch bei anderen Infektionskrankheiten sind eine rasche Diagnosestellung, frühe Isolierung und gute Infektionskontrollmaßnahmen wichtig, um eine Ausbreitung der Infektion zu verhindern [1] . Im Fall einer erneuten SARS-Epidemie würden Flugreisen die wesentlichste Rolle bei einer internationalen Ausbreitung der Infektionskrankheit darstellen. In einer Studie wurden die Einreiseuntersuchungen an der Landesgrenze unzureichend für die Eindämmung der Ausbreitung von SARS gehalten [63] . Aktuelle Modellrechnungen belegen, dass sich durch Screening lediglich bis zu 10% infizierter Reisender entdecken lassen, sich die Wahrscheinlichkeit eines großen Ausbruchs nur um 7% reduziert und darüber hinaus nur 1 Woche an Zeit gewonnen wird, um Quarantänemaßnahmen vorzubereiten [64] .

Die SARS-Virusinfektionen von 2003 zeigen, dass sich trotz eines hohen Standards der medizinischen Versorgung, wie z.B. in Hongkong und Kanada, eine hochinfektiöse neue Erkrankung rasch ausbreiten kann. Die zu Beginn der Krise hohen Infektionsraten bei Krankenhausangehörigen führten anfangs zu dem Konzept von "superspreading events". Erst als die virale Pathogenese rasch bestätigt werden konnte, gelang es durch stringente Anwendung und stetige Verbesserung von Infektionskontrollmaßnahmen, eine weitere Ausbreitung von SARS zu verhindern und die Krankheit schließlich zu beherrschen [65] . Trotz aller heute verfügbaren virologischen Tests sind die wichtigsten Schritte Wachsamkeit, frühzeitige Erkennung und sofortige Isolierung von Verdachtsfällen durch Mitarbeiter des Gesundheitswesens [6] . Zu berücksichtigen ist ferner, dass eine etablierte Therapie nicht zur Verfügung steht und eine prophylaktische Schutzimpfung noch nicht zur Anwendung beim Menschen zugelassen ist. Deshalb sind eine gute Vorbereitung und Planung einschließlich der Entwicklung effektiver Vakzinen und antiviraler Substanzen gegen das SARS-CoV ebenso wie Krisenpläne zur Krankenhausbehandlung von Patienten erforderlich, um gegen einen erneuten Ausbruch von SARS gewappnet zu sein [57, 66, 67] . Die SARS-Krise hat den Gesundheitssystemen der Welt viel Erfahrung eingebracht und Lehren vermittelt, die hilfreich sein werden, wiederkehrende oder neue virale Infektionen rasch zu erkennen, einzudämmen und zu besiegen [6] .

An overview on severe acute respiratory syndrome (SARS)

A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong

A cluster of cases of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong

Severe acute respiratory syndrome

Severe acute respiratory syndrome (SARS): epidemiology and clinical features

SARS: clinical presentation, transmission, pathogenesis and treatment options

The severe acute respiratory syndrome (SARS)

Das schwere akute respiratorische Syndrom (SARS)

Coronaviruses and their therapy

Characterization and complete genome sequence of a novel coronavirus, coronavirus HKU1, from patients with pneumonia

Isolation and characterization of viruses related to the SARS coronavirus from animals in southern China

Influenza as a model system for studying the cross-species transfer and evolution of the SARS coronavirus

Severe acute respiratory syndrome coronavirus-like virus in Chinese horseshoe bats

Bats and human emerging diseases

Bats are natural reservoirs of SARS-like coronaviruses

Molecular diversity of coronaviruses in bats

Severe acute respiratory syndrome (SARS). Lesson and challenges

Viral load distribution in SARS outbreak

Understanding the super-spreading events of SARS in Singapore

Coordinated response to SARS

Factors associated with nosocomial SARS-CoV transmission among health care workers in Hanoi

Transmission of SARS to healthcare workers. The experience of a Hong Kong ICU

A patient with asymptomatic severe acute respiratory syndrome (SARS) and antigenemia from the 2003-2004 community outbreak of SARS in Guangzhou, China

SARS transmission in Vietnam outside of the health-care setting

Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome

Pulmonary pathological features in coronavirus associated severe acute respiratory syndrome (SARS)

Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure

A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury

Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS

Orchitis: a complication of severe acute respiratory syndrome (SARS)

Laboratory diagnosis of SARS

SARS coronavirus detection methods

Duration of RT-PCR positivity in severe acute respiratory syndrome

Viral loads in clinical specimens and SARS manifestations

Evaluation of a real-time polymerase-chain reaction for severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus in patients with hospitalised exacerbation of COPD

Evaluation of real-time reverse transcriptase PCR and real-time loop-mediated amplification assays for severe acute respiratory syndrome coronavirus detection

Molecular diagnosis of severe acute respiratory syndrome

Longitudinal profile of immunoglobulin G (IgG), IgM, and IgA antibodies against the severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus nucleocapsid protein in patients with pneumonia due to the SARS coronavirus

Anti-SARS-CoV IgG response in relation to disease severity of severe acute respiratory syndrome

Early enhanced expression of interferon-inducible protein-10 (CXCL-10) and other chemokines predicts adverse outcome in severe acute respiratory syndrome

Possible central nervous system infection by SARS coronavirus

Severe acute respiratory syndrome (SARS): development of diagnostics and antivirals

Clinical prognostic rules for severe acute respiratory syndrome in low-and high-resource settings

Canadian SARS Research Network. Early diagnosis of SARS: lessons from the Toronto SARS outbreak

A prediction rule for clinical diagnosis of severe acute respiratory syndrome

The 1-year impact of severe acute respiratory syndrome on pulmonary function, exercise capacity, and quality of life in a cohort of survivors

Severe acute respiratory syndrome: radiographic appearances and pattern of progression in 138 patients

Misleading chest radiography in a patient with SARS

Thin-section CT of severe acute respiratory syndrome: evaluation of 73 patients exposed to or with the disease

Chest radiograph scores as potential prognostic indicators in severe acute respiratory syndrome (SARS)

Severe acute respiratory syndrome: correlation between clinical outcome and radiologic features

Severe acute respiratory syndrome (SARS) in neonates and children

Risk-stratified seroprevalence of severe acute respiratory syndrome coronavirus among children in Hong Kong

A case-control study of SARS versus community acquired pneumonia

Radiographic features of SARS in paediatric patients: a review of cases in Singapore

Longer term follow up of aerobic capacity in children affected by severe acute respiratory syndrome (SARS)

Antiviral drug discovery against SARS-CoV

Medical treatment of viral pneumonia including SARS in immunocompetent adult

Severe acute respiratory syndrome: report of treatment and outcome after a major outbreak

Treatment for viral respiratory infections: principles of action, strategies, and future prospects

Recombinant adeno-associated virus expressing the receptor-binding domain of severe acute respiratory syndrome coronavirus S protein elicits neutralizing antibodies: implication for developing SARS vaccines

Comparative evaluation of two severe acute respiratory syndrome (SARS) vaccine candidates in mice challenged with SARS coronavirus

Entry screening for severe acute respiratory syndrome (SARS) or influenza: policy evaluation

Evaluation of measures to reduce international spread of SARS

The 2003 SARS outbreak and its impact on infection control practices

Empfehlung zur Behandlung respiratorischer Komplikationen bei einer Viruspandemie

Schweres akutes respiratorisches Syndrom (SARS)