key: cord-1021943-4e5iek99 authors: Mayerhöfer, Timo; Perschinka, Fabian; Joannidis, Michael title: Akute Nierenschädigung und COVID-19: pulmorenaler Crosstalk unter massiver Inflammation date: 2022-04-27 journal: Med Klin Intensivmed Notfmed DOI: 10.1007/s00063-022-00919-3 sha: e488fce65d752c7964e59ade66b16672f9bd26e4 doc_id: 1021943 cord_uid: 4e5iek99 Coronavirus disease 2019 (COVID-19)-associated acute kidney injury (AKI) is common in critically ill patients. Renal tropism of severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2) appears to play only a minor role, whereas the pathological inflammatory response associated with severe COVID-19 is highly relevant. Both the consequences of invasive ventilation and acute respiratory distress syndrome (ARDS) caused by COVID-19 have a significant impact on the pathogenesis of AKI. High ventilation pressures compromise renal perfusion and, thus, may contribute to the development of AKI. The inflammatory response caused by ARDS, as well as the endothelial dysfunction typical of COVID-19 in combination with hypercoagulability are further factors that affect the kidney. Eine mit der Coronaviruserkrankung 2019 (COVID-19) assoziierte Nierenschädigung ist vor allem bei Intensivpatient:innen ein häufiges Phänomen. Das Virus selbst dürfte im Sinne eines direkten Befalls der Niere nur in geringem Ausmaß eine Rolle spielen, die mit einer schweren COVID-19-Erkrankungen assoziierte pathologische Entzündungsreaktion dagegen sehr wohl. Einen wesentlichen Einfluss haben die Folgen der invasiven Beatmung und das durch COVID-19 verursachte Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). Hohe Beatmungsdrücke wirken sich negativ auf die Nierenperfusion aus und können so zur Entstehung einer AKI beitragen. Die durch das ARDS verursachte Entzündungsreaktion sowie die für COVID-19 typische endotheliale Dysfunktion in Kombination mit einer Hyperkoagulabilität sind weitere Faktoren, die die Nierenfunktion negativ beeinflussen können. Schlüsselwörter SARS-CoV-2 · Entzündung · Sepsis · Atemnotsyndrom · Mechanische Beatmung Hintergrund Seit nunmehr 2 Jahren bestimmen das "severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2" (SARS-CoV-2) und die Coronaviruserkrankung 2019 (COVID- 19) weltweit das Geschehen in Krankenhäusern und Intensivstationen. Neben der Lunge scheint auch die Niere vor allem bei schweren COVID-19-Verläufen besonders betroffen zu sein [57] . In dieser Übersichtsarbeit sollen die akute Nierenschädigung (AKI) bei COVID-19, ihre Pathogenese und spezielle Aspekte der Interaktion zwischen Lunge und Niere näher beleuchtet werden. [10] . Die Urinveränderungen weisen somit bei COVID-19 sehr früh auf eine akute Nierenbeteiligung hin. Im Sinne eines kürzlich veröffentlichten Konsensusstatements zum neuen Staging der AKI entspricht das einem AKI-Stadium 1S (Biomarker positiv, Serumkreatinin und Oligurie negativ) und kann somit auch bei COVID-19-Patient:innen bereits berücksichtigt werden [46] . Der Vorteil von "neuen Biomarkern" (z. B. NGAL, Zellzyklusarrestproteine, Kim-1) für die Frühdiagnose und Risikoeinschätzung bei COVID-19-assoziierter AKI ist allerdings noch zu definieren. Die Ursachen einer AKI sind bei Intensivpatient:innen meist komplex und oft mul-tifaktoriell. Dabei ist es zielführend, zwischen direkten und indirekten Faktoren zu unterscheiden. Während unter direkten Faktoren die Wirkung der SARS-CoV-2-Infektion auf die Niere selbst zu verstehen ist, beinhalten indirekte Faktoren alle Folgen der durch COVID-19 verursachten Erkrankung und -insbesondere auf der Intensivstation -auch deren Behandlung [57] . Eine besondere Rolle unter den indi-rektenMechanismenspielenInteraktionen mit der Lunge, da die invasive Beatmung und das Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) sowohl unabhängige Risikofaktoren für eine AKI [14] als auch Folge einer schwer verlaufenden COVID-19-Erkrankung sind [29] . Eine direkte Schädigung der Niere durch SARS-CoV-2 selbst ist Gegenstand zahlreicher intensiv geführter Diskussionen [6, 60] . Direkte Faktoren -SARS-CoV-2 und die Niere Inwiefern eine direkte Schädigung der Niere eine Rolle in der Pathogenese der AKI bei COVID-19 spielt, ist noch nicht abschließend geklärt. Das SARS-CoV-2 bindet über Rezeptoren für das "Angiotensin Converting Enzyme" (ACE) 2 an die Zelle. Mithilfe der transmembranösen Serinproteinase 2 (TMPRSS2) erfolgt schließlich die Aufnahme in die Zelle mit nachfolgender intrazellulärer Replikation des Virus. Die ACE2-Rezeptoren lassen sich in der Niere in den proximalen Tubuluszellen und den Podozyten nachweisen [47] . In verschiedenen Autopsiestudien wurde Virus-RNA direkt in der Niere nachgewiesen und in Einzelfällen auch im Harn [25] . Ein Virusnachweis korrelierte mit dem Auftreten einer AKI und mit dem Schweregrad der Erkrankung, was auf eine direkte Schädigung hindeutet [9] . Demgegenüber steht, dass bisher noch kein direkter Virusnachweis aus Nierenbiopsien von COVID-19-Patient:innen mit AKI gelang [25] . Die histopathologischen Veränderungen, die in Biopsien gefunden wurden, reichen von Myoglobinausfällungen in den Tubuli, die typisch für Rhabdomyolyse sind, bis hin zur kollabierenden Glomerulosklerose und thrombotischer Mikroangiopathie. Am häufigsten findet sich eine akute Tubulusnekrose, was eher für eine multifaktorielle Ätiologie der AKI bei COVID-19 als für eine direkte virale Schädigung spricht [8, 45, 51] . Merke Auch wenn eine direkte Schädigung der Niere durch SARS-CoV-2 denkbar ist, weisen die histologischen Untersuchungen von Nierenbiopsien eher auf eine multifaktorielle Ätiologie hin. Die endotheliale Dysfunktion übernimmt eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie einer COVID-19-Erkrankung, da SARS-CoV-2 direkt in endotheliale Zellen eindringt und diese schädigen kann [41, 58] . Das Spikeprotein scheint, über eine Herunterregulation von ACE2, eine Schlüsselrolle in der Endothelzellschädigung zu spielen. Diese endotheliale Dysfunktion bzw. Schädigung betrifft neben der Lung auch andere Organe, wie die Niere [59] . Zusätzlich kommt es bei einer SARS-CoV-2-Infektion auch zu einer überschießenden Aktivierung der Gerinnung [7] . Hierbei spielt die Komplementaktivierung eine wichtige Rolle. Komplementspiegel werden durch eine SARS-CoV-2-Infektion beeinflusst [63] und waren bei invasiv beatmeten COVID-19-Patient:innen höher als bei nichtinvasiv Beatmeten [13] . Dies führt zu einem Status der Hyperkoagulabilität und zeigt sich durch erhöhte D-Dimer-Werte im Blut, die auch mit einer erhöhten Mortalität assoziiert sind [65] . Zusammen tragen diese Faktoren (Hyperkoagulabilität und endotheliale Dysfunktion) zur Entstehung von Mikrothromben bei. In Autopsiestudien wurde beispielsweise gezeigt, dass diese Mikround Makrothromben bei COVID-19 im Vergleich zur Influenza häufiger sind [36] . Diese Mikrothromben spielen nicht nur bei der Pathophysiologie des ARDS eine Rolle [44] , sondern können auch andere Organsysteme, wie die Nieren, betreffen [43] . In der Niere kommen Mikrothromben daher als mögliche Mitverursacher der AKI bei COVID-19 durch die folgenden Perfusionsstörungen in Betracht [36] . Merke Eine COVID-19-assoziierte endotheliale Dysfunktion und Hyperkoagulabilität sind in der Pathogenese sowohl des ARDS als auch der AKI relevante Faktoren. Indirekte Faktoren -Folgen der schweren COVID-19-Infektion auf die Niere Bei einer schweren COVID-19-Infektion kommt es zum ARDS, das oft eine Therapie auf der Intensivstation mit invasiver Beatmung erforderlich macht. Invasive Beatmung und Folgen für die Niere Die invasive maschinelle Beatmung (ohne ARDS) geht mit einer 3-fachen Erhöhung des Risikos für eine AKI einher [3, 34] . Kohortenstudien zeigten bei COVID-19 ebenfalls einen Zusammenhang zwischen der Rate an invasiver Beatmung und der Häufigkeit von AKI [24, 42] . Einige (retrospektive) Studien lieferten sogar Hinweise, dass der Effekt der mechanischen Beatmung auf die Nierenfunktion ausgeprägter ist als in Nicht-COVID-19-Vergleichsgruppen [18] . Ein Grund für diese Beobachtung könnte die zu Beginn der Pandemie sehr großzügige Indikationsstellung für den Start einer invasiven Beatmung gewesen sein [21, 61] . Dieses Vorgehen, wurde vor allem aufgrund der Angst vor einer raschen klinischen Verschlechterung umgesetzt und dürfte teilweise zu einer längeren Beatmungsdauer geführt haben [32] . Vergleiche der ersten beiden Wellen zeigen zu Beginn (hohe Rate an invasiver Beatmung) auch deutlich höhere AKI-Raten und einen Rückgang der AKI-Inzidenz im Verlauf der Pandemie (. Abb. 1, [11, 42] [14] . Die Niere reagiert im Vergleich zu anderen Organen besonders empfindlich auf eine verminderte Durchblutung und Sauerstoffmangel. Da das ARDS initial meist zu einer Hypoxämie führt, kann sich dies bereits negativ auf die renale Sauerstoffversorgung auswirken [15] . Zudem lassen sich bei der Beatmung beim ARDS hohe Druckeinstellungen nicht immer vermeiden. Ein hoher PEEP bzw. hohe Beatmungsdrücke können jedoch -wie bereits beschriebenzu einer schlechteren Durchblutung der Niere führen. Des Weiteren werden beim ARDS durch das sog. Biotrauma in besonderem Maß proinflammatorische Mediatoren (z. B. Interleukin[IL]-6, Tumornekrosefaktor[TNF]α und Adhäsionsmoleküle) ausgeschüttet [49] . Deren Freisetzung in den systemischen Kreislauf kann sich negativ auf die Nierenfunktion auswirken. So waren erhöhte Spiegel von z. B. IL-6, TNF-Rezeptoren und Plasminogenaktivatorinhibitor-1 unabhängig mit dem Entstehen einer AKI beim ARDS assoziiert [40] . Eine überschießende Immunantwort spielt in der Pathogenese des COVID-19-ARDS eine entscheidende Rolle, wobei zahlreiche inflammatorische Zytokine freigesetzt werden, von denen einige, wie z. B. IL-6, in direktem Zusammenhang mit einer akuten Nierenschädigung stehen [55] . Obwohl die IL-6-Spiegel bei COVID-19 erhöht sind, ist diese Erhöhung verglichen sowohl mit anderen ARDS-Ursachen [53] Derzeit existiert keine spezifische Therapie bei COVID-19-bedingter AKI. Da viele Aspekte der schweren COVID-19-Erkrankung (überschießende Immunantwort, Koagulopathie, Kreislaufversagen) auch in der Pathophysiologie der AKI eine wichtige Rolle spielen, gilt es, diese bestmöglich zu beherrschen. Dies beinhaltet zum einen eine adäquate Immunmodulation, um eine überschießende Immunreaktion einzudämmen. Der Einsatz von Dexamethason bei sauerstoff-pflichtiger COVID-19-Erkrankung gilt mittlerweile als Standardtherapie. So zeigt sich in einer der Arbeiten der Recovery-Studie eine reduzierte Rate an Nierenersatztherapien bei Patient:innen, die mit Dexamethason behandelt wurden (4,4 % vs. 7,5 %; [56] ). In einer weiteren Studie der Recovery-Gruppe wurde ähnliches auch für Tocilizumab nachgewiesen [2] . Da die Nierenersatztherapie nicht primärer Endpunkt dieser Studien ist, sind diese Daten nur bedingt aussagekräftig. Dennoch zeigt sich, dass sich eine Immunmodulation bei COVID-19 positiv auf die Nierenfunktion auswirken kann. Zudem erscheint eine adäquate Antikoagulationsstrategie von wichtiger Bedeutung, um potenzielle Makro-und Mikrothromben (s. zuvor) vorzubeugen. Für die meisten Patient:innen scheint derzeit die prophylaktische Dosierung das Mittel der Wahl zu sein [50] , wobei die Empfehlungen zur Dosierung sich während der Pandemie geändert haben. Derzeit gibt es keine ausreichende Datengrundla-ge, die eine therapeutische Dosierung bei kritisch Kranken rechtfertigen würde [5] . In einer kürzlich publizierten Arbeit der Recovery-Gruppe zur Gabe von Azetylsalizylsäure bei hospitalisierten COVID-19-Patient:innen zeigte sich zwar eine etwas erhöhte Rate an lebend Entlassenen nach 28 Tagen, jedoch kein Unterschied in der Häufigkeit von Nierenfunktionsstörungen [1] . Eine große Bedeutung spielt zudem die Optimierung der renalen Perfusion durch eine adäquate Volumentherapie. Zu Beginn sollte eine Hypovolämie möglichst schnell korrigiert und trotzdem eine weiter bestehende Hypotension frühzeitig mit Vasopressoren behandelt werden. Danach ist ein ausgeglichener Flüssigkeitshaushalt (meist unter Einsatz von Schleifendiuretika) und das Vermeiden einer Volumenüberladung und der damit verbundenen venösen Kongestion anzustreben [30] . Für Patient:innen mit COVID-19-assoziiertem ARDS ist eine lungenprotektive Beatmung, im Sinne eines möglichst niedrigen "driving pressure" anzustreben. Darüber hinaus sind auch die negativen Effekte des PEEP auf die Hämodynamik und Nierenperfusion zu beachten und somit keinesfalls höhere Werte als die funktionell absolut notwendigen einzusetzen. Die PEEP-Tabelle des ARDS Network kann maximal als Orientierung gelten; in den meisten Fällen können anhand der Compliance bzw. des transpulmonalen Drucks deutlich niedrigere Werte eingestellt werden. [20, 49] . Das gilt vor allem bei zunehmender Beatmungsdauer, bei der es zu einer Zunahme der strukturellen Veränderungen in der Lunge mit Abnahme der Compliance und Zunahme des Totraums kommt [54] . Coronavirus disease 2019 (COVID-19)-associated acute kidney injury (AKI) is common in critically ill patients. Renal tropism of severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2) appears to play only a minor role, whereas the pathological inflammatory response associated with severe COVID-19 is highly relevant. Both the consequences of invasive ventilation and acute respiratory distress syndrome (ARDS) caused by COVID-19 have a significant impact on the pathogenesis of AKI. High ventilation pressures compromise renal perfusion and, thus, may contribute to the development of AKI. The inflammatory response caused by ARDS, as well as the endothelial dysfunction typical of COVID-19 in combination with hypercoagulability are further factors that affect the kidney. Aspirin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): arandomised, controlled, open-label, platform trial Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): arandomised, controlled, open-label, platform trial Invasive mechanical ventilation as a risk factor for acute kidney injury in the critically ill: a systematic review and meta-analysis Surviving sepsis campaign guidelines on the management of adults with Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the ICU: first update Therapeutic anticoagulation with heparin in critically ill patients with Covid-19 Acute kidney injury in COVID-19: emerging evidence of a distinct pathophysiology Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19 Histopathology and ultrastructural findings of fatal COVID-19 infections in Washington State: a case series Association of SARS-CoV-2 renal tropism with acute kidney injury -authors'reply AKI in hospitalized patients with COVID-19 Decreasing incidence of acute kidney injury in patients with COVID-19 critical illness in New York City The incidence, risk factors, and prognosis of acute kidney injury in adult patients with Coronavirus disease 2019 Complement activation and endothelial perturbation parallel COVID-19 severity and activity Acute respiratory distress syndrome and risk of AKI among critically ill patients Impact of mild hypoxemia on renal function and renal resistive index during mechanical ventilation COVID-19 and the kidney: what we think we know so far and what we don't AKI in hospitalized patients with and without COVID-19: a comparison study Focus on renal blood flow in mechanically ventilated patients with SARS-CoV-2: a prospective pilot study Acute kidney injury and kidney replacement therapy in COVID-19: a systematic review and meta-analysis COVID-19 pneumonia: pathophysiology and management Baseline characteristics and outcomes of 1591 patients infected with SARS-coV-2 admitted to ICus of the Lombardy region Keywords SARS-CoV-2 · Inflammation · Sepsis · Respiratory distress syndrome · Artificial respiration Severe COVID-19 is a microvascular disease Changes in characteristics and outcomes of critically ill COVID-19 patients in tyrol (Austria) over 1 year Postmortem examination of COVID-19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings in lungs and other organs suggesting vascular dysfunction Postmortem lung tissue: the fossil record of the pathophysiology and immunopathology of severe COVID-19 COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th acute disease quality initiative (ADQI) workgroup Recommendations on acute kidney injury biomarkersfromtheacutediseasequalityinitiative consensus conference: a consensus statement Identification of a potential mechanism of acute kidney injury during the COVID-19 outbreak: a study based on single-cell transcriptome analysis Immunologic response in bacterial sepsis is different from that in COVID-19 sepsis Mechanical ventilation as a mediator of multisystem organ failure in acute respiratory distress syndrome Effect of intermediate-dose vs standarddose prophylactic anticoagulation on thrombotic events, extracorporeal membrane oxygenation treatment, or mortality among patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit: the INSPIRATION randomized clinical trial Postmortem kidney pathology findings in patients with COVID-19 The prevalence of acute kidney injury in patients hospitalized with COVID-19 infection: a systematic review and meta-analysis Is a "cytokine storm" relevant to COVID-19? Assessmentoflungreaerationat2levelsofpositive end-expiratory pressure in patients with early and late COVID-19-related acute respiratory distress syndrome Interleukin-6 signaling pathway and its role in kidney disease: an update Clinical characteristics and morbidity associated with Coronavirus disease 2019 in a series of patients in metropolitan detroit Kidney injury in COVID-19: epidemiology, molecular mechanisms and potential therapeutic targets COVID-19: the vasculature unleashed Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 SARS-CoV-2 in the kidney: bystander or culprit? Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel Coronavirus-infected pneumonia in Acutekidneyinjuryand renal replacement therapy in COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis Direct activation of the alternative complement pathway by SARS-CoV-2 spike proteins is blocked by factor D inhibition Prevalence of kidney injury and associations with critical illness and death in patients with COVID-19 Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study