key: cord-1010288-21t0s70d
authors: Puta, Christian; Haunhorst, Simon; Bloch, Wilhelm
title: Post-akutes COVID-19 (“long-COVID”): Andauernde Symptome, mögliche Ursachen und symptomgeleitetes post-akut COVID-19 Management zur Wiedererlangung der körperlichen Leistungsfähigkeit (Scoping Review)
date: 2021-09-15
journal: nan
DOI: 10.1016/j.orthtr.2021.08.006
sha: 8a02c8e10f0daa17d241ba6b5c80fd753bde4910
doc_id: 1010288
cord_uid: 21t0s70d

Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ist der Erreger der pandemischen Erkrankung COVID-19, für die nach mehr als einem Jahr erkennbar ist, dass nach einer überstandenen akuten Erkrankung andauernde Symptome existieren können. Als post-akutes COVID-19 werden das Anhalten klinischer Symptome und/oder das Auftreten langfristiger Komplikationen über 4 Wochen nach der akut symptomatischen Krankheitsphase hinaus definiert. Aussagen über die Prävalenz sind vorläufig und abhängig vom Betrachtungszeitraum und untersuchter Bevölkerungsgruppe. In der Allgemeinbevölkerung wird das Auftreten derzeit mit einem Anteil von 15-30% der Infizierten angegeben. Die angegebenen Symptome lassen sich einer Vielzahl von Organsystemen zuordnen und weisen, was Anzahl, Dauer und Schweregrad anbelangt, teilweise große, interindividuelle Unterschiede auf. Die Ursachen für die subakute und chronische Manifestation der Symptome sind noch ungeklärt und verschiedene Mechanismen, wie funktionelle Einschränkungen multipler Organsysteme durch Gewebeschädigung sowie eine postivirale Autoimmunität werden diskutiert. Cluster aus möglichen individuellen Risikofaktoren, wie Alter und Geschlecht, kombiniert mit den Symptomen in der Akutphase zeigen sich am vielversprechendsten, um die Entwicklung von post-akutem COVID-19 zu prognostizieren. Ziel des Scoping Reviews ist es, andauernde Symptome und mögliche Ursachen für post-akutes COVID-19 (”long-COVID“) zusammenzufassen und wesentliche Aspekte für ein post-akutes COVID-19-Management zur Wiedererlangung der körperlichen Leistungsfähigkeit evidenzbasiert einzuordnen. The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is the causative virus for the pandemic coronavirus disease 2019 (COVID-19). After more than one year it becomes apparent that for some patients the acute symptoms can persist for several months. Post-acute COVID-19 is defined as the persistence of symptoms and/or long-term complications beyond 4 weeks from the onset of the acute symptoms. Even though the evidence is preliminary, the prevalence in the general population is reported to range from 15 to 30%. The symptoms can be assigned to numerous organ systems and are described as very heterogenous with regards to their number, duration and severity. To this day it is not exactly known what causes the subacute and chronic manifestation of acute COVID-19. The treatment should be guided by the individual symptoms of the patients. To prevent setbacks, it is recommended to plan and monitor physical activity carefully. Athletes returning to sports with or recovered from post-acute COVID-19 require a thorough physical examination and a stepwise increase of training load to prevent long-term organ damage and a reduction in physical capacity. The aim of the scoping review is to summarize ongoing symptoms and possible causes for post-acute COVID-19 (“long-COVID”) and to classify essential aspects for post-acute COVID-19 management to regain physical fitness on the basis of current evidence.

Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ist der Erreger der pandemischen Erkrankung COVID-19, für die nach mehr als einem Jahr erkennbar ist, dass nach einer überstandenen akuten Erkrankung andauernde Symptome existieren können. COVID-19 ist mit einem breiten Spektrum von asymptomatischen bis hin zu tödlichen Krankheitsverläufen assoziiert [49] und gegenwärtig als Multiorganerkrankung mit einem breiten Spektrum an Manifestationen anerkannt [38] . Ä hnlich wie bei anderen, teils pandemischen Erkrankungen (z.B.: SARS Epidemie 2003), die mit postakuten Virussyndromen assoziiert sind, gibt es zunehmend Berichte über anhaltende Auswirkungen nach der akuten COVID-19 Erkrankung [9, 36, 45] . Konkret wird aktuell angenommen, dass eine auftretende Symptomatik nach einer COVID-19-Erkrankung bei ca. 15-30% der Patienten [9, 18, 19, 25] zu erwarten ist. Dies scheint auch jüngere Patienten mit mildem Krankheitsverlauf zu betreffen. In einer web-basierten Umfragestudie zeigten 70% junge Patienten zwischen 30 und 60 Jahren, mit geringen Risikofaktoren, 4 Monate nach einer vermuteten oder nachgewiesenen COVID-19-Erkrankung anhaltende Symptome von COVID-19, welche Anzeichen für Schädigungen Zusammenfassung Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ist der Erreger der pandemischen Erkrankung COVID-19, f€ ur die nach mehr als einem Jahr erkennbar ist, dass nach einer € uberstandenen akuten Erkrankung andauernde Symptome existieren k€ onnen. Als post-akutes COVID-19 werden das Anhalten klinischer Symptome und/oder das Auftreten langfristiger Komplikationen € uber 4 Wochen nach der akut symptomatischen Krankheitsphase hinaus definiert. Aussagen € uber die Pr€ avalenz sind vorl€ aufig und abh€ angig vom Betrachtungszeitraum und untersuchter Bev€ olkerungsgruppe. In der Allgemeinbev€ olkerung wird das Auftreten derzeit mit einem Anteil von 15-30% der Infizierten angegeben. Die angegebenen Symptome lassen sich einer Vielzahl von Organsystemen zuordnen und weisen, was Anzahl, Dauer und Schweregrad anbelangt, teilweise große, interindividuelle Unterschiede auf. Die Ursachen f€ ur die subakute und chronische Manifestation der Symptome sind noch ungekl€ art und verschiedene Mechanismen, wie funktionelle Einschr€ ankungen multipler Organsysteme durch Gewebesch€ adigung sowie eine postivirale Autoimmunit€ at werden diskutiert. Cluster aus m€ oglichen individuellen Risikofaktoren, wie Alter und Geschlecht, kombiniert mit den Symptomen in der Akutphase zeigen sich am vielversprechendsten, um die Entwicklung von post-akutem COVID-19 zu prognostizieren. Ziel des Scoping Reviews ist es, andauernde Symptome und m€ ogliche Ursachen f€ ur post-akutes COVID-19 (''long-COVID'') zusammenzufassen und wesentliche Aspekte f€ ur ein post-akutes COVID-19-Management zur Wiedererlangung der k€ orperlichen Leistungsf€ ahigkeit evidenzbasiert einzuordnen.

an mehreren Organen einschließen [14, 26] . Neben klinischen Studien tragen aktuell aktiv Patientengruppen dazu bei, länger andaurende Symptome und/oder verzögerte oder über einen Zeitraum von vier Wochen nach der Erkrankung hinausgehende Symptome zu charakterisieren [38] . Die aktuell existierenden Empfehlungen zur Wiedererlangung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Nicht-Sportlern und bei Sportlern fokussieren sich auf Phasen nach einer akuten SARS-CoV-2-Infektion [4, 15, 23] . Für post-akutes COVID-19 (''long-COVID'') existiert nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand kein vergleichbarer evidenzbasierter Ansatz. Demzufolge ist das Ziel des Scoping Reviews, andauernde Symptome und mögliche Ursachen für post-akutes COVID-19 (''long-COVID'') zusammenzufassen und wesentliche Aspekte für ein postakut COVID-19-Management zur Wiedererlangung der körperlichen Leistungsfähigkeit evidenzbasiert einzuordnen.

Akutes COVID-19, post-akutes COVID-19 (''long-COVID'')

Post-akutes COVID-19 ist durch ein breites Spektrum an persistierenden Symptomen charakterisiert [3, 32] . Eine einheitliche Nomenklatur bzgl. der andauernden Symptome ist noch im Fluss. In der aktuellen Nomenklatur werden Unterscheidungen zwischen hospitalisierten und nicht hospitalisierten Patienten, symptomatischen und asymptomatischen Verläufen sowie die Zeitdauer und die Anzahl der anhaltenden Symptome berücksichtigt [16] . Im klinischen Kontext wird vermehrt post-COVID-Syndrom und in diesem Zusammenhang post-COVID verwendet [33] . Daten zur Bestimmung der Dauer der Abgabe infektiöser SARS-CoV-2-Viren zeigen, dass der Median des Ausscheidens von infektiösem Virus 8 Tage nach Auftreten der Symptome beträgt, nach 15,2 Tagen nach Auftreten der Symptome unter 5% fällt und das kein replikationsfähiges Virus nach 3 Wochen identifiziert werden konnte [28] . Demzufolge wurde für die zeitliche Einordung in die Phase post-akutes COVID-19 das Fortbestehen von Symptomen oder die Entwicklung von Folgesymptomen über 3 oder 4 Wochen nach Auftreten akuter COVID-19-Symptome hinaus vorgeschlagen [4, 11, 21] . Box 1 fasst die gegenwärtigen differenzierten Definitionen nach Nalbandian et al. [38] für post-akutes CO-VID-19 zusammen. Post-acute COVID-19 (''long-COVID''): Prolonged symptoms, possible causes and return to physical fitness (Scoping Review)

The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is the causative virus for the pandemic coronavirus disease 2019 . After more than one year it becomes apparent that for some patients the acute symptoms can persist for several months. Post-acute COVID-19 is defined as the persistence of symptoms and/or long-term complications beyond 4 weeks from the onset of the acute symptoms. Even though the evidence is preliminary, the prevalence in the general population is reported to range from 15 to 30%. The symptoms can be assigned to numerous organ systems and are described as very heterogenous with regards to their number, duration and severity. To this day it is not exactly known what causes the subacute and chronic manifestation of acute COVID-19. The treatment should be guided by the individual symptoms of the patients. To prevent setbacks, it is recommended to plan and monitor physical activity carefully. Athletes returning to sports with or recovered from post-acute COVID-19 require a thorough physical examination and a stepwise increase of training load to prevent long-term organ damage and a reduction in physical capacity. The aim of the scoping review is to summarize ongoing symptoms and possible causes for post-acute COVID-19 (''long-COVID'') and to classify essential aspects for post-acute COVID-19 management to regain physical fitness on the basis of current evidence.

Institut for Health Care Excellence (NICE: https://www.nice.org.uk/ guidance/ng188) teilt die Symptome bezüglich der Kategorisierung nach der Dauer in die benannten drei Zeiträume ein. Die NICE-Kategorien beziehen sich nicht auf bestimmte Symptome oder Symptomgruppen.

Nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand wird angenommen, dass post-akutes COVID-19 mit mehreren multipel voneinander verschiedenen Symptomen und verursachenden Mechanismen assoziiert ist [10, 25] [34, 48] . Die Endotheliale Dysfunktion könnte darüber hinaus einer der Schlüssel für die Multiorganbeteiligung bei COVID-19 sein, da der SARS-CoV-2 eine Störung im Renin-Angiotensinsystem über die Bindung des Spike-Proteins am ACE-2 hervorruft, was die Stickstoffmonoxidbildung (NO) reduziert, die Endothelzellen schädigt und darüber generalisiert das Gefäßsystem betroffen wird [31] .

Ein weiterer Faktor, der zur chronischen Manifestation der Symptome beizutragen scheint, sind geschlechtsspezifische Merkmale in der Immunantwort. Anders als in der akuten Phase der Erkrankung, in der Männer höhere Hospitalisierungs-und Mortalitätsraten aufweisen [43] , scheinen Frauen häufiger an post-akutem COVID-19 zu erkranken [17, 29, 43] . Diese geschlechtsassoziierte Verschiebung bzgl. postakutem COVID-19 ähnelt der vieler Autoimmunerkrankungen [5] . Hinweise auf eine Beteiligung von Autoantikörpern an der Pathophysiologie von post-akutem COVID-19 könnten Anzeichen auf eine mögliche postvirale Autoimmunität sein, die, vor dem Hintergrund, dass Autoimmunerkrankungen allgemein in der weiblichen Bevölkerung prävalenter sind, dazu beitragen könnte, dass Frauen statistisch überrepräsentiert sind (z. B.: [5, 6, 17] ).

Auch psychologische Aspekte sind als Erklärung für die chronische Manifestation einiger Symptome denkbar. Dies könnte insbesondere auf Patienten zutreffen, die während der akuten Krankheitsphase auf eine intensivmedizinische Behandlung angewiesen waren. In zwei Arbeiten aus den norditalienischen Städten Bergamo [48] und Mailand [46] , die während der ersten Phase der Pandemie besonders schwer getroffen wurden, wiesen bis zu 30% der getesteten Patienten wenige Monate nach Entlassung noch Zeichen von Depressionen, Angstzuständen und posttraumatischen Zuständen auf. Aber auch bei Patienten mit einem milden bzw. moderaten akuten Krankheitsverlauf wurden emotionale Störungen vier Monate nach der Erstinfektion nachgewiesen [35] .

Den Krankheitsverlauf von Patienten mit COVID-19 zu prognostizieren und gegebenenfalls Patienten identifizieren zu können, die ein erhöhtes Risiko haben, an post-akutem COVID-19 zu erkranken, gestaltet sich aktuell als unsicher. Als allgemeine Risikofaktoren zeichnen sich ein hohes Alter, eine Krankenhausbehandlung in der akuten Krankheitsphase, die Anzahl der Symptome und ein weibliches Geschlecht ab [12] . 

Da die Hypothesen zu den möglichen Ursachen noch weitestgehend ungesichert sind, orientieren sich die Strategien zum Management von post-akutem COVID-19 zum gegenwärtigen Zeitpunkt an den Symptomen der Patienten. Dabei ist es geboten festzustellen, dass die aktuelle Evidenz zum Management betroffener Patienten auf Prinzipien, die in anderen Kotexten Erfolg gezeigt haben oder auf klinischen Erfahrungen bei post-viralen Symptomen beruhen, die in Empfehlungen [21, 38] , Konsenspapieren [4] und Leitlinien (www.nice.org.uk/ guidance/ng188) festgehalten wurden. Derzeit liegen noch keine veröffentlichten Interventionsstudien vor, die die Effektivität einzelner Therapiemaßnahmen untersucht haben. Der Tatsache Rechnung tragend, dass post-akutes COVID-19 ein breites Spektrum an Symptomen beschreibt, sind sich die Leitlinien einig, dass es keine ,,one size fits all''-Strategie geben kann, um die Patienten bei der Wiedererlangung der körperlichen oder mentalen Leistungsfähigkeit zu unterstützen. Grundsätzlich wird deswegen die Rehabilitation in einem interdisziplinären Team mit einem patientenzentrierten Ansatz unter Kontrolle der Symptome empfohlen. Das heißt, die individuellen Befunde, Symptomatiken sowie Ziele und Bedürfnisse der Patienten sollten im Management Berücksichtigung finden. In einigen Arbeiten werden daher Prinzipien für das Management der Folgen von COVID-19 auf unterschiedliche Organsysteme benannt. Bei Symptomen wie andauerndem, unproduktivem Husten könnten demnach, insbesondere bei Verläufen, welche mit einem Klinikaufenthalt und Beatmung einhergehen, verschiedene Atemtechniken angezeigt sein. Zustände wie anhaltender Brustschmerz oder Thrombosen können außerdem dezidiert ärztliche Interventionen erfordern. Eine intensivmedizinische Behandlung in der Akutphase oder finanzielle Sorgen in Folge einer längeren Krankheitsphase können eine Indikation für eine psychologische Unterstützung darstellen. Richtlinien für das Management dieser spezifischen Symptombereiche lassen sich beispielsweise den Arbeiten von Greenhalgh et al. [21] und Nalbandian et al. [38] entnehmen. 

High-dimensional characterization of post-acute sequalae of COVID-19

Post-Acute COVID-19: An Overview and Approach to Classification

Epidemiology of post-COVID syndrome following hospitalisation with coronavirus: a retrospective cohort study

The Stanford Hall consensus statement for post-COVID-19 rehabilitation

Sex bias in autoimmunity

Feldt-Rasmussen, Acute and persistent symptoms in non-hospitalized PCR-confirmed COVID-19 patients

Return to Sports nach COVID-19

Return to Play Recommendations After COVID-19 Diagnosis in High School Athletes

Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19

Longterm COVID-19 symptoms in a large unselected population

A Proposed Framework and Timeline of the Spectrum of Disease Due to SARS-CoV-2 Infection

Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact

Banerjee, study investigators, Multiorgan impairment in lowrisk individuals with post-COVID-19 syndrome: a prospective, communitybased study

Multiorgan impairment in low-risk individuals with long COVID

Infographic. Graduated return to play guidance following COVID-19 infection

Defining Post-COVID Symptoms (Post-Acute CO-VID, Long COVID, Persistent Post-CO-VID): An Integrative Classification

The Female Predominant Persistent Immune Dysregulation of the Post COVID Syndrome: A Cohort Study

Benefits of pulmonary rehabilitation in COVID-19 -a prospective observational cohort study

Persistent symptoms 3 months after a SARS-CoV-2 infection: the post-COVID-19 syndrome

Long COVID guidelines need to reflect lived experience

Management of post-acute covid-19 in primary care

18F-FDG brain PET hypometabolism in patients with long COVID

Exercise and sports after CO-VID-19 -Guidance from a clinical perspective

Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19

Cao 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study

Long covid: Damage to multiple organs presents in young, low risk patients

Longterm immunological health consequences of COVID-19

van der Eijk, Duration and key determinants of infectious virus shedding in hospitali

The known unknowns of T cell immunity to COVID-19

Chronic COVID-19 Syndrome and Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) following the first pandemic wave in Germany -a first analysis of a prospective observational study

Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2

Sequelae in Adults at 6 Months After COVID-19 Infection

Covid-19: What do we know about

Long-COVID': a cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalisation for COVID-19

Neurological and cognitive sequelae of Covid-19: a four month follow-up

COVID-19 cardiac injury: Implications for long-term surveillance and outcomes in survivors

Post-acute COVID-19 syndrome, Incidence and risk factors: A Mediterranean cohort study

Post-acute COVID-19 syndrome

A Game Plan for the Resumption of Sport and Exercise After Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection

Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

Cardiovascular Magnetic Resonance Findings in Competitive Athletes Recovering From COVID-19 Infection

Canouï-Poitrine, A.C.-19 research collaboration, Clinical virological and imaging profile in patients with Persistent or Resurgent forms of COVID-19: a cross-sectional study

Considering how biological sex impacts immune responses and COVID-19 outcomes

Long COVID hallmarks on [18F]FDG-PET/CT: a casecontrol study

Steves, Attributes and predictors of long COVID

Arminio Monforte, Anxiety and depression symptoms after virological clearance of COVID-19: A cross-sectional study in

NICE cautions against using graded exercise therapy for patients recovering from covid-19

Surviving COVID-19 in Bergamo province: a post-acute outpatient re-evaluation

Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

Cardiorespiratory considerations for return-to-play in elite athletes after COVID-19 infection: a practical guide for sport and exercise medicine physicians

Long COVID or post-COVID-19 syndrome: putative pathophysiology, risk factors, and treatments

Available online at www.sciencedirect.com ScienceDirect