key: cord-1010000-vzb5xzza
authors: Zerwes, S.; Steinbauer, M.; Gosslau, Y.; Warm, T.; Hyhlik-Dürr, A.
title: COVID-19-Infektion – Risiko für thrombembolische Komplikationen
date: 2020-09-01
journal: Gefasschirurgie
DOI: 10.1007/s00772-020-00687-4
sha: ce029a46ea33d76a76de18681977c81384f6e50b
doc_id: 1010000
cord_uid: vzb5xzza

While the COVID-19 syndrome triggered by the SARS CoV‑2 was initially seen predominantly as a pulmonary disease, the number of reports of vascular complications has recently increased. The aim of the present review article is to summarize the most relevant vascular complications in COVID-19 patients. These include venous and arterial thromboembolic events as well as local thromboses, which can form directly on the endothelium at the site of cytokine release. A generalized coagulopathy also appears to promote this thrombogenic condition. With a rate of approximately 20%, deep vein thrombosis (DVT) of the leg is one of the most common thromboembolic events in COVID-19 patients requiring intensive care treatment. In addition, arterial events, such as stroke or acute coronary syndrome were also observed in COVID-19 patients with pre-existing vascular disease. Children rarely have vascular complications, but a systemic immune response similar to the Kawasaki syndrome and toxic shock syndrome has been reported. According to current data, the risk of thromboembolic events in hospitalized COVID-19 patients is significantly increased, making thrombosis prophylaxis with low molecular weight or unfractionated heparin necessary. If pharmaceutical thrombosis prophylaxis is contraindicated, intermittent pneumatic compression should be used. In addition, in patients admitted to the hospital with suspected or proven SARS-CoV‑2 infection, the determination of D‑dimers and, in the case of positive results, broad indication for compression sonography of the deep leg veins are recommended. This allows to detect and treat DVT at an early stage. The treatment of thromboses should be carried out according to current guidelines with therapeutic anticoagulation. Further studies and registries are needed to improve the understanding of the relationship between COVID-19 infection and the occurrence of thromboembolic events.

Neben den bekannten Ursachen der Thromboseentstehung, wurden bei der COVID-Erkrankung spezielle Pathomechanismen beobachtet, die zur Bildung von Thrombosen sowohl im venösen als auch im arteriellen System beitragen können. Auch wenn die Mechanismen noch nicht in Ihrer Gesamtheit erfasst sind, so ist bereits jetzt ersichtlich, dass die thrombembolischen Komplikationen im Zusammenhang mit dem SARS-CoV-2-Virus auf eine exzessive Inflammationsreaktion, Veränderung von Blutflusseigenschaften, direkte virusbedingte Thrombozytenaktivierung und Endothelschädigung zurückzuführen sind [3] .

Initial erfolgt die Infiltration der Wirtszellen durch das Einzelstrang-RNA-Corona-Virus in besonderem Maße über den ACE2-Rezeptor (angiotensinkonvertierendes Enzym 2), welcher neben den Alveolarzellen der Lunge unter anderem auch in großer Anzahl auf dem Endothel exprimiert wird [27, 32, 34] . Nach der Viruspenetration in die Endothelzellen kommt es zu den folgenden pathophysiologischen Ver-änderungen: Durch die virusbedingte Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen wird unter anderem die Apoptose von Endothelzellen induziert. Dabei wird besonders eine erhöhte Konzentration von IL-6 mit einem komplizierten Verlauf assoziiert [23] . Einige Autoren gehen sogar davon aus, dass die Entwicklung von Thrombosen und thrombembolischen Ereignissen eine direkte Folge der Inflammationsreaktion ist [10] . Im Fokus stehen hier die Zytokine IL-6 und IL-17A [25] . IL-17A spielt auch bei kardiovaskulären Komplikationen anderer Erkrankungen eine wesentliche Rolle. Der ausgelöste Zytokinsturm bedingt außerdem eine Endotheliitis, die ebenfalls eine Koagulopathie begünstigen kann [33] . In den Endothelzellen kommt es zudem zu einer enzymatischen Hemmung der NO-Synthese. Daraus resultiert unter anderem eine Störung der Fähigkeit zur Vasodilatation. Einen zusätzlichen negativen Einfluss auf die Endothelfunktion übt die durch die Infektion der Atemwege entstehende Hypoxämie aus [3] . Weiterhin kommt es in Thrombozyten durch den Kontakt mit viraler RNA zu deren direkter Aktivierung [13] . Die oben aufgeführten Punkte führen in ihrer Gesamtschau zu einem thrombogenen Zustand.

Zytokine IL-6 und IL-17A Durch den Begriff CAC ("COVID-19asscociated coagulopathy") sind die Ver- änderungen der Gerinnung im Rahmen der COVID-19-Infektion gegen die Entitäten SIC ("sepsis-induced coagulopathy") und DIC ("disseminated intravascular coagulation") abgegrenzt, da deren Definitionen nicht uneingeschränkt übertragbar sind [6] .

In 

Gefässchirurgie https://doi.org/10.1007/s00772-020-00687-4 © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2020 [39] . Diese Hypothese wird von nahezu allen bisher publizierten Arbeiten zu thrombembolischen Ereignissen bei COVID-19-Patienten postuliert und könnte eine Erklärung für die deutlich erhöhte Anzahl von TVT bieten [1, 7, 17, 28, 39] .

Klok et al. [12] 

Die COVID-Erkrankung tritt bei Kindern deutlich seltener auf. Die Erkrankung verläuft meist milder als bei Erwachsenen oder bleibt sogar symptomfrei. Die Rolle von Kindern als "Überträger" der Krankheit ist noch nicht eindeutig geklärt. Die Symptome sind häufig unspezifischer, so werden hier vermehrt gastrointestinale Beschwerden, wie beispielsweise Diarrhoe berichtet. Dies kann die Diagnosestellung erschweren und eine Behandlung verzögern. Schwere Verläufe treten meist, aber nicht ausschließ-lich bei vorerkrankten Kindern auf, z. B. bei kongenitaler Herzanomalie oder Immunsuppression [41] .

Bei einigen COVID-positiven Kindern wurde eine Symptomkonstellation beobachtet, die Eigenschaften des Kawasaki-Syndroms und des Toxic-shock-Syndroms (TSS) aufweist [36] .

Es waren Antikörpertiter gegen SARS-CoV-2 nachweisbar, die Rachenabstriche jedoch bereits negativ, sodass sich das Syndrom erst in einer späten Krankheitsphase nach der Serokonversion zu entwickeln scheint. Klinisch zeigten sich neben hohem Fieber auch Haut-und Schleimhautveränderungen, wie rissiges Integument und Ausschlag, Petechien und eine beidseitige Konjunktivitis. Laborchemisch waren die Infektparameter erhöht, Thrombozyten, Lymphozyten und Albumin erniedrigt. Sonographisch zeigte sich eine mesenteriale Lymphadenitis. Die kardiale Auswurfleistung nahm ab, Troponin und pro-BNP waren erhöht und es traten EKG-Veränderungen auf, die am ehesten einer Myokarditis entsprachen. Aneurysmatische Erweiterungen der Koronargefäße wurden von Whittaker et al. [36] bei 14 % der betroffenen Kinder beobachtet.

Im Gegensatz zum klassischen Kawasaki-Syndrom litten die Kinder an einem ausgeprägten Kapillarleck mit einem damit verbundenen Flüssigkeitsshift. Es traten verstärkt fuß-und handbetonte Ödeme auf sowie Lungenödeme. Auch waren die erkrankten Kinder mit einem Durchschnitt von 9 Jahren älter als beim Kawasaki-Syndrom [16, 36] .

Aufgrund der unterschiedlichen Symptome wird das Krankheitsbild mittlerweile als eigenständig gewertet und nicht als Kawasaki-Syndrom. Eine einheitliche Nomenklatur besteht noch nicht, die Pu-blikationmitdergrößtenSerie benennt es als "Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2" (PIMS-TS) [36] .

Als therapeutische Option steht hier analog zur Behandlung des Kawasaki-Syndroms neben der symptomatischen Therapie nur die Steroidgabe zur Verfügung. Die bisher behandelten Kinder sprachen hierauf gut an. Antivirale Medikamente werden aktuell bei erwachsenen Erkranktenteilweise schoneingesetzt,bei Kindern ist dies derzeit nicht empfohlen [27] . Langzeitfolgen des Syndroms sind aktuell noch nicht absehbar.

Thrombembolische Ereignisse wurden bei Kindern bisher nicht beobachtet.

In Anbetracht der aktuellen Studienlage ist das Bewusstsein für thrombembolische Ereignisse bei COVID-19-Patienten sowie deren frühzeitige Erkennung von großer Bedeutung. In Anlehnung an die bereits publizierte Konsensusempfehlung der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) erscheint hierfür die standardmäßige D-Dimer-Bestimmung zum Aufnahmezeitpunkt bei stationären und insbesondere intensivpflichtigen SARS-CoV-2positiven Patienten sinnvoll [29, 39] . Zudem sollte bei erhöhten D-Dimeren und/oder klinischen Thrombosezeichen die Indikation zu einer Kompressionssonographie des tiefen Venensystems großzügig gestellt werden [28, 39, 40] . Ein weiteres diagnostisches Werkzeug bieten Point-of-care-Methoden, die eine Hyperkoagulabilität feststellen können, bevor es zur Ausbildung einer TVT kommt, und so ggf. eine präventive Antikoagulation ermöglichen [39] . So konnten Panigada et al. [ Unabhängig von diagnostischen Maßnahmen sollten alle stationären Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion eine subkutane Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin einmal täglich, bzw. mit unfraktioniertem Heparin zweimal täglich erhalten [2, 30, 39] .

Diese Empfehlung deckt sich mit der vorläufigen Leitlinie der WHO [37] . Sollte eine pharmakologische Prophylaxe mit Heparin kontraindiziert sein, wird die Anwendung der intermittierenden, pneumatischen Kompression empfohlen [37] .

Während im Falle der diagnostizierten Thrombembolie bzw. Thrombose im venösen System die leitliniengerechte Behandlung mittels volltherapeutischerAntikoagulation erfolgen sollte, richtet sich die Behandlung der arteriellen Thromboembolie bzw. Thrombose nach dem Ort des Geschehens und schließt dementsprechend sowohl interventionelle als auch operative gefäßchirurgische Verfahren mit ein [30, 37] .

Zusammenfassend ist festzustellen, dass neben den gehäuften venösen thrombembolischen Ereignissen auch eine relevante Anzahl von Schlaganfällen, Herzinfarkten und peripheren Embolien bei COVID-19-Patienten auftreten. Thrombembolische Ereignisse bei SARS-CoV-2-positiven Kindern scheinen dabei nur eine untergeordnete Rolle zu spielen, im Vordergrund steht hier eine systemische Entzündungsreaktion.

Ob die Inzidenz der vaskulären Ereignisse durch COVID-19 erhöht wird, oder diese aufgrund des höheren Alters und der vorbestehenden Komorbiditäten der schwer erkrankten Patienten auftreten, ist unklar. Arbeiten zu vaskulären Ereignissen bei COVID-19-Infektion mit einer genauen Risikostratifizierung der Patienten und einem Vergleich mit ähnlichen Patientenkollektiven ohne COVID-19 liegen nicht oder nur mit geringen Fallzahlen vor [39] . Umso wichtiger ist es, hierzu belastbare klinische Daten aus prospektiven Studien, Registern oder Fallbeschreibungen zu generieren. Eine konsequente Thromboseprophylaxe, und eine schnelle vaskuläre Diagnostik und Therapie sind aufgrund der bereits jetzt vorliegenden klinischen Daten zwingend notwendig. 

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