key: cord-0987954-7irydwbe
authors: Augustin, M.; Hallek, M.; Nitschmann, S.
title: Morphologische und molekulare Veränderungen der Lungen von Patienten mit COVID-19
date: 2020-11-19
journal: Internist (Berl)
DOI: 10.1007/s00108-020-00897-8
sha: 9dff0b759b98fdfe3304fc5b8f5f7dda4541211f
doc_id: 987954
cord_uid: 7irydwbe

nan

Primäre Todesursache der im Dezember 2019 erstmals beschriebenen Infektion mit dem "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" (SARS-CoV-2) ist das progressive Lungenversagen. Über die pathophysiologischen Ursachen der Coronavirus-disease-2019(COVID-19)-Infektion ist bislang wenig bekannt, was eine zielgerichtete Therapie erschwert. Morphologische und molekulare Veränderungen der Lungen von COVID-19-Patienten sind weitgehend unbekannt. Pulmonale Fibrinthromben wurden berichtet, aber nicht systematisch untersucht. Auch wurden erhöhte D-Dimer-Werte und mikroangiopathische Veränderungen der Haut beschrieben, was Hinweis auf eine entzündliche vaskuläre Genese ist.

Ziel der im Folgenden vorgestellten Studie war es, die morphologischen und molekularen Veränderungen der Lungen von verstorbenen COVID-19-Patienten im Vergleich zu anderen autopsierten Lungen zu eruieren.

Lippetal, Deutschland Studiendesign Kontrollierte (Todesursache COVID-19 vs. Influenza A vs. nichtpulmonal) Untersuchung an 7 vs. 7 vs. 10 Lungenautopsien mit Mikrocomputertomographie (Mikro-CT), histopathologischen und immunhistochemischen Untersuchungen, Transmissions-und Elektronenmikroskopie sowie Multiplexgenanalyse.

Die Lungen von 7 verstorbenen COVID-19-Patienten, die während der Autopsie erhalten worden waren, wurden analysiert und mit 7 Lungen von im Jahr 2009 aufgrund eines "acute respiratory distress syndrome" (ARDS) im Rahmen einer Influenza-A(H1N1)-Infektion Verstorbenen sowie 10 Spenderlungen, die nicht abgerufen worden waren, verglichen. Hierbei wurde auf eine bestmögliche Übereinstimmung von Alter, Geschlecht und Krankheitsschwere vor dem Tod geachtet.

Es wurden 2 Lungen von Frauen (Durchschnittsalter 68,2 ± 9,2 Jahre) und 5 Lungen von Männern (Durchschnittsalter 80,0 ± 11,5 Jahre) mit COVID-19 untersucht. Die Kontrolllungen wurden bestmöglich gematcht: 2 weibliche (Durchschnittsalter 62,5 ± 4,9 Jahre) und 5 männliche Lungen (Durchschnittsalter 55,4 ± 10,9 Jahre) von Influenzapatienten sowie 10 Spenderlungen: 5 weibliche (Durchschnittsalter 68,2 ± 6,9 Jahre) und 5 männliche Lungen (Durchschnittsalter 79,2 ± 3,3 Jahre). Das Gewicht der Lungen der Influenzapatienten (2404 ± 560 g) war signifikant höher als das der COVID-19-Patienten (1681 ± 49 g) und dieses wiederum signifikant höher als das der Spenderpatienten (1045 ± 91 g).

Sowohl bei den Patienten, die an einem COVID-19-assoziierten Lungenversagen verstorben waren, als auch bei den Patienten, bei denen die Todesursache ein influenzaassoziiertes Lungenversagen war, wurde eine diffuse alveoläre Schädigung mit perivaskulären T-Zell-Infiltraten in der Lungenperipherie histologisch nachgewiesen: Die Take home message Zusammengefasst konnten Ackermann et al. zeigen, dass in der Pathogenese der "coronavirus disease 2019" (COVID-19) charakteristische vaskuläre Komponenten (Endothelitis, Thromboseneigung und intussuszeptive Angiogenese) eine zentrale Rolle einnehmen und die langwierigen und besonderen Verläufe des sekundären "acute respiratory distress syndrome" bei COVID-19 erklären könnten. Um aus diesen Erkenntnissen neue Therapieansätzen zu entwickeln, bedarf es weiterführender Untersuchungen der klinischen Implikation.

COVID-19-Lungen zeigten diffuse, nekrotische Alveolarschäden, eine Typ-2-Pneumozyten-Hyperplasie sowie lineare intraalveoläre Fibrinablagerungen. Die immunhistochemischen Untersuchungen zeigten bei den COVID-19-und Influenzalungen eine erhöhte Angiotensin-converting-enzyme-2-Expression in Alveolar-und Kapillarendothelzellen sowie im perivaskulären Gewebe und den Alveolen verglichen mit den Spenderlungen. Perikapillär wurde eine vergleichbare Anzahl von CD3-positiven T-Zellen bei COVID-19-und Influenzalungen detektiert, während bei den COVID-19-Lungen CD4-positive T-Zellen häufiger und CD8-positive T-Zellen sowie Neutrophile seltener gezeigt wurden. Die Multiplexanalyse der entzündungsbedingten Genexpression von 249 Genen zeigte bei 79 Genen ein COVID-19spezifisches, bei 2 Genen ein influenzaspezifisches und bei 7 Genen ein vergleichbares Expressionsmuster.

Die histologische Untersuchung der Lungengefäße zeigte bei 4 der 7 COVID-19-Lungen und bei 4 der 7 Influenzalungen präkapilläre Thromben ohne vollständige Lumenobstruktion. Fibrinthromben der Alveolarkapillaren konnten in allen Lungen beider Gruppen gezeigt werden. Alveoläre Mikrothromben waren in den COVID-19-Lungen 9-mal häufiger zu finden (p < 0,001), während postkapilläre Thromben in den Venolen seltener waren als in den Influenzalungen. Die histologischen Ergebnisse wurden durch 3-dimensionale Mikro-CT-Untersuchungen unterstützt, die einen nahezu vollständigen Verschluss der prä-und postkapillären Gefäße sowohl der COVID-19-als auch der Influenzalungen zeigten.

Elektronenmikroskopisch konnten bei den COVID-19-Lungen strukturelle Kapillardeformitäten, Kalibersprünge, Gefäßelongationen sowie Merkmale intussuszeptiver Angiogenese gezeigt werden. Mittels Transmissionselektronenmikroskopie konnten Endothelschäden sowie intrazellulär und extrazellulär SARS-CoV-2 nachgewiesen werden. Signifikant ( Alle beschriebenen Untersuchungen am Menschen oder an menschlichem Gewebe wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethikkommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.

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Pulmonary arterial thrombosis as an important complication of COVID-19 pulmonary disease: letter to the editor

Management of COVID-19 respiratory distress