key: cord-0978429-40y7h6wp authors: Estella, Ángel; Garnacho-Montero, Jose title: Del empirismo a la evidencia científica en el tratamiento con antivíricos en los casos graves de infección por Coronavirus en tiempos de epidemia date: 2020-04-22 journal: Med Intensiva DOI: 10.1016/j.medin.2020.04.009 sha: 8f806eeb786b4386252f7fb23257cf2c24b83f9f doc_id: 978429 cord_uid: 40y7h6wp nan En estas semanas de crisis se está produciendo un fenómeno sin precedentes en el ámbito sanitario, además de la ingente bibliografía científica que las revistas especializadas se apresuran por divulgar los profesionales estamos recibiendo continuamente diferentes protocolos de actuación procedentes de centros nacionales e internacionales, video-tutoriales y opiniones de expertos que se han convertido en un material de incalculable valor si sabemos administrarlo. Compartir información tiene sus ventajas si la gestión de la información médica se realiza de forma adecuada en esta epidemia. Las decisiones sanitarias han de ser racionales, rentables y respetuosas. Racionales, porque han de estar soportadas por la mejor evidencia científica que viene determinada en orden decreciente por revisiones sistemáticas y meta-análisis, ensayos clínicos aleatorizados, estudios de cohortes, registros, estudios de casos-controles e informe de casos. La emergencia de esta enfermedad ha provocado la puesta en marcha de numerosos ensayos clínicos diseñados de urgencia y no siempre con el rigor metodológico deseado por las circunstancias pero cuyos resultados se esperan con gran expectación y premura. Al administrar determinados tratamientos no hemos sido del todo capaces de gestionar la evidencia científica por el temor a establecer estrategias terapéuticas subóptimas a enfermos graves. Cabe recordar que en Medicina hay experiencias que con el paso del tiempo nos han llegado a demostrar que menos es más, con iniciativas como "slow medicine" en Italia , "smarter medicine" en Suiza, "Choosing wisely" de ABIM en EEUU y Canadá y "Hacer y no Hacer" en España (1-3). El estado del arte actual podría aplicarse atendiendo los enfermos críticos con infección por coronavirus sin administrar ningún tratamiento antivírico y aplicando tratamiento de soporte respiratorio, hemodinámico y otros tantos en función del desarrollo de fracaso orgánico durante su ingreso en UCI. Estas medidas y la prevención de enfermedades infecciosas relacionadas con los cuidados sanitarios han de capitalizar el tratamiento de estos enfermos en los que se prevé unas estancias prolongadas. Todo lo demás podemos catalogarlo como medidas de tratamiento concomitante de eficacia no probada y con riesgo de producir efectos indeseables derivados de sus interacciones medicamentosas y complicaciones secundarias. En la tabla 1 se enumeran los factores que por los que no se justifica el tratamiento con antivíricos en la infección grave por coronavirus en el paciente crítico. Rentable hace referencia a la clásica relación coste/beneficio. Coste en un sentido más amplio del término hemos de entenderlo en esta crisis más orientado a la escasez de recursos y una distribución más proporcionada de los tratamientos que a un concepto meramente monetario, estamos viviendo una competitividad de mercado que está generando desigualdades territoriales y, porque no afirmarlo, también en la selección de pacientes. La pregunta no aclarada sería cuales son los pacientes que más se beneficiarían de recibir tratamiento antivírico y en que estadios de la enfermedad sería más eficaz su administración. Manejar la incertidumbre protegiendo a los más vulnerables y los que más se pueden beneficiar incluye distribuir estos recursos que hay que racionar seleccionando. Respetuoso. La base científica necesita de fiabilidad y validación, este último factor no es posible establecerlo en los tiempos actuales de crisis sanitaria por la pandemia, de ahí que las recomendaciones de tratamientos antivíricos sean de uso compasivo. Por tanto el paciente ha de ser informado al respecto y dejar constancia clínica de ello en la historia clínica. En esta pandemia la mayoría de los consentimientos informados se están realizando de forma extraordinaria por vía telefónica debido a las políticas de restricción de visitas establecidas en los hospitales. Es recomendable que en cuanto el paciente recuperara su capacidad de decidir sea informado de las decisiones tomadas y hacerlo partícipe teniendo más aún en cuenta su opinión en situación de incertidumbre sobre los potenciales beneficios del tratamiento. Diferentes fármacos antivirales se han postulado en el tratamiento de la neumonía vírica por coronavirus. El posicionamiento de estos fármacos se ha fundamentado en su actividad frente a otras infecciones causadas por otros virus diferentes y en experiencias clínica extraídas de estudios observacionales. Las experiencias clínicas con otros virus como influenza, ébola, MERS, SARS y otras infecciones víricas han motivado el uso de estos fármacos antivíricos en los casos de Page 4 of 12 J o u r n a l P r e -p r o o f infección por coronavirus 19 tanto en pacientes críticos como en los que no ingresaron en UCI con tasas de utilización de más de un 90% (4). Las series retrospectivas que comparan factores relacionados con la mortalidad no han observado diferencias relacionadas con el uso de antivíricos (5). Se están administrando con la loable intención de procurar disminuir la carga viral, parece prudente considerar que los potenciales beneficios se producirían en las primeras fases de la enfermedad que es cuando el virus presenta una mayor fase replicativa. Este hecho condiciona que los pacientes que ingresan en UCI procedentes de planta de hospitalización tras una semana de media de estancia estén empeorando más por la respuesta del organismo a la agresión que por un aumento de carga viral y que nos planteamos dudas sobre el beneficio de tratar ya en esta fase. Manejar en estos casos la evidencia científica en lugar del empirismo puede resultar una práctica clínica prudente sobre todo ya no por la hipotética falta de actividad frente al virus sino por las interacciones y efectos secundarios demostrados con estos tratamientos, en la figura 1 mostramos diferentes estrategias de tratamiento ante la falta de evidencias. Evidencia científica. Cuando se realiza una búsqueda en la web de la Organización Mundial de la Salud sobre los ensayos clínicos en marcha actualmente están registrados más de 400 , la mayoría de ellos en fase de reclutamiento o pendiente de iniciarse. Los más recientemente publicados en revista de alto impacto revelan resultados no concluyentes que condicionan la incertidumbre con que hemos de manejar esta parte del tratamiento (6) . Hacer un análisis reduccionista de los mismos sin tener en cuenta las peculiaridades del paciente crítico nos puede conducir a errores, la respuesta a tratamientos es variable, y los múltiples factores de confusión que influyen en el pronóstico del paciente crítico tales como estado inmunitario previo, comorbilidades, intubación precoz, modo de ventilación mecánica, coinfecciones bacterianas, infecciones relacionadas con la atención sanitaria y tratamientos concomitantes. La explicación fisiopatológica de cómo el coronavirus 19 utiliza sus espículas de glicoproteinas para unirse a los receptores ACE de la membrana celular (7) e introducirse en las células para multiplicarse y aumentar la replicación viral justifica los Page 5 of 12 J o u r n a l P r e -p r o o f diferentes fármacos que se han recomendado en el tratamiento. Una ventaja que tienen estas distintas alternativas de tratamiento es que no son competitivas entre sí ya que actúan sobre diferentes dianas a nivel celular justificando su uso combinado con la presunción de que pudieran actuar de forma sinérgica. Diferentes antivíricos han sido utilizados en los primeros casos sin poderse deducir de las series de casos publicadas la superioridad de unos sobre otros, a continuación de forma breve resumimos los que están siendo utilizados en España. Cloroquina e hidroxicloroquina, no son realmente antivíricos, pero los hemos incluido al ser de los más usados en España durante esta pandemia, pertenecen al grupo de las 4-aminoquinolinas y forman parte del tratamiento preventivo de la malaria, actúan a nivel de la endocitosis y exocitosis de las partículas virales y por tanto pueden inhibir la entrada del virus. Los beneficios de la hidroxicloroquina se basan en que es más eficaz y además se le atribuye actividad antinflamatoria que como sabemos está exacerbada en los casos graves que desarrollan distrés respiratorio. En estudios in vitro se ha demostrado mayor potencia de los efectos de la hidroxicloroquina (8, 9) . Otra diana de acción la ofrecen Lopinavir/Ritonavir, como inhibidores de la proteasa, su efecto sería impedir que la proteína no se fragmente. Ha demostrado en modelos animales y en estudios in vitro ser eficaz ante virus de la misma familia como el SARS y MERS (10), sin embargo hay autores que cuestionan su capacidad de disminuir la carga viral en el pulmón cuando hay una respuesta inflamatoria aumentada, este hecho nos lleva a cuestionar su efectividad en los pacientes críticos en ventilación mecánica (11), se está administrando de forma combinada con interferón, el ensayo clínico MIRACLE se demostró sinergia cuando se usan conjuntamente (12) . La principal debilidad es que hay poca experiencia clínica y que se han descrito numerosas interacciones y efectos secundarios. Remdesivir. Lamentablemente el fármaco que a priori se postula a nuestro entender como más atractivo para el uso en pacientes críticos está siendo el que menos acceso ha tenido en las UCI españolas, su mecanismo de acción como inhibidor de la transcriptasa inversa inhibiendo la RNA-dependiente-RNA polimerasa le confiere actividad tanto para coronavirus humano como en modelos animales. Actualmente hay en marcha distintos ensayos clínicos que darán luz a su eficacia frente a este virus en los casos más graves. La posibilidad de ser administrado por vía intravenosa le La mayoría de los estudios sobre eficacia de los antivíricos se basan en infecciones por otros virus diferentes al coronavirus 19 y se han testado en estadios iniciales que difieren del momento en que están ingresando los casos graves en UCI. Los estudios sobre la eficacia se refieren más a la disminución de carga viral que a factores relacionados con el pronóstico real en términos de evolución clínica, mortalidad y mejora del fracaso orgánico. La falta de selección de pacientes que pueden beneficiarse de los tratamientos disponibles ha condicionado que el acceso a determinados antivíricos se haya visto limitado e insistimos en la importancia que las interacciones de estos fármacos pueden tener en los enfermos críticos cuya base indiscutible del tratamiento es el soporte de los fracasos orgánicos que principalmente está siendo el respiratorio. La posibilidad de actuar en distintas dianas soporta la recomendación de combinar varios tratamientos y esperar de ello un efecto sinérgico, parece razonable que si se trate se haga en las etapas iniciales de la enfermedad que es cuando cobra sentido disminuir la carga viral. Sin embargo no parece justificado prolongar la duración del tratamiento, siendo muy recomendable hacer un seguimiento estrecho de las Page 7 of 12 J o u r n a l P r e -p r o o f interacciones y efectos secundarios y en caso de ser detectados suspenderse el tratamiento ante la incertidumbre de su potencial beneficio. El reto actual será no sólo determinar que agentes son eficaces frente al virus sino más bien determinar en qué momento de la enfermedad puede ser efectiva cada medida propuesta. Los límites formales de las agencias reguladoras de los ensayos clínicos pivotales ha conllevado que clásicamente los enfermos de UCI sean excluidos y por tanto arriesgado extrapolar datos provenientes de otros tipos de pacientes. La práctica clínica correcta, y por consiguiente ética, solo adquiere legitimidad social si ha sido previamente demostrada a través de la investigación clínica. Maximizar los potenciales beneficios clínicos ha de buscarse disminuyendo al máximo los posibles daños de los tratamientos no probados. Recommendations of the Working Groups from the Spanish Society of Intensive and Critical Care Medicine and Coronary Units (SEMICYUC) for the management of adult critically ill patients Smarter medicine: do physicians need political pressure to eliminate useless interventions? Choosing wisely: an initiative of the ABIM Foundation The practical implementation of artificial intelligence technologies in medicine Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in China: a retrospective cohort study A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 A review on the cleavage priming of the spike protein on coronavirus by angiotensin-converting enzyme-2 and furin In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV Treatment of Middle East Respiratory Syndrome with a combination of lopinavir-ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): study protocol for a randomized controlled trial