key: cord-0972200-yfcp4oek
authors: Soeiro, Alexandre de Matos; Leal, Tatiana de Carvalho Andreucci Torres; Pereira, Marcel de Paula; Lima, Eduardo Gomes; Figueiredo, Ana Cristina Baptista da Silva; Petriz, João Luiz Fernandes; Precoma, Dalton Betolim; Serrano, Carlos Vicente
title: Posicionamento sobre Uso de Antiplaquetários e Anticoagulantes nos Pacientes Infectados pelo Novo Coronavírus (COVID-19) – 2020
date: 2020-08-19
journal: Arquivos brasileiros de cardiologia
DOI: 10.36660/abc.20200424
sha: 0569faafe06c240f3b1b11fbbd87789dda5ef6c9
doc_id: 972200
cord_uid: yfcp4oek

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A pandemia pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2) vem gerando debates a respeito do melhor tratamento para a doença e suas complicações. Publicações recentes demonstraram que as doenças cardiovasculares (DCV) estão entre os principais fatores de risco para evolução desfavorável da doença, incluindo hipertensão arterial e diabetes mellitus. [1] [2] [3] [4] [5] [6] Foi demonstrado que pacientes com infecção pelo novo coronavírus (COVID-19) apresentam mecanismos pró-trombóticos distintamente ativados, com maior possibilidade de eventos trombóticos ocorrerem. Síndrome coronariana aguda (SCA) com e sem supradesnivelamento do segmento ST pode ocorrer em pacientes com COVID-19, mas a real incidência ainda é incerta. [7] [8] [9] [10] Dessa forma, diversas questões relacionadas ao uso de medicamentos antiplaquetários e anticoagulantes em pacientes com suspeita ou infecção confirmada por COVID-19 permanecem incertas. Tais recomendações a seguir são válidas para as mais diversas situações clínicas como fibrilação atrial, síndrome coronariana aguda, doença arterial coronariana crônica, intervenção coronariana percutânea, pós-cirurgia cardíaca, acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico e tromboembolismo venoso, devendo ser aplicadas caso-a-caso.

O vírus SARS-CoV-2 tem como receptor funcional e porta de entrada a enzima conversora da angiotensina 2 (ECA2). Trata-se de uma carboxipeptidase que, diferente da enzima conversora da angiotensina 1, tem efeito contrário, aumentando a degradação da angiotensina 2 e, portanto, apresenta efeito final vasodilatador. Além de estar presente no parênquima pulmonar, a ECA2 é distribuída também em todo sistema cardiovascular, rins e coração. Sabe-se que a ECA2 tem certa participação na função ventricular. Modelos animais que tem expressão reduzida de ECA2, apresentam disfunção ventricular esquerda severa. Aparentemente a infecção pelo novo coronavírus é capaz de promover downregulation desses receptores, o que poderia favorecer a injúria miocárdica e a lesão pulmonar. 1, 2, 11 . Apesar dessa possível associação, estudo observacional que avaliou 8910 pacientes infectados pelo SARS-Cov-2 não demonstrou aumento de mortalidade em pacientes em uso de medicações inibidores da ECA (IECA) e bloqueador de receptores de angiotensina (BRA). 12 Desta forma, essas medicações devem ser mantidas em pacientes que faziam uso prévio e desenvolverem a infecção.

Diversos estudos, principalmente chineses, vêm demonstrando o impacto da injúria miocárdica na instalação e progressão da COVID-19, assim como em sua apresentação de gravidade. Dados chineses descreveram a presença de injúria miocárdica em aproximadamente 20-30% dos pacientes internados, sendo presente também em 40% naqueles que morreram. Há dados demonstrando que a elevações de alguns marcadores, como troponina e D-dímero, estão associados a pior prognóstico, com maior necessidade de internação em unidades de terapia intensiva, necessidade de ventilação mecânica e morte. 2, 13, 14 O mecanismo da injúria miocárdica ainda não está bem estabelecido. Além do efeito direto do vírus, há o envolvimento do estresse miocárdico induzido pela falência respiratória e hipoxemia, com desbalanço de oferta e demanda, além de uma ação indireta da resposta inflamatória sistêmica sobre o tecido miocárdico e função endotelial. [14] [15] [16] [17] [18] [19] Não há dados suficientes sobre o efeito da inflamação miocárdica. Não se sabe ao certo se a miocardite induzida pela COVID-19 produza insuficiência cardíaca com fração de ejeção exclusivamente reduzida. Há relatos que descrevem achados anatomopatológicos de miocardite linfocítica, mesmo em pacientes com fração de ejeção preservada e sinais de hipertrofia ventricular. 14-19

O risco aumentado para SCA em portadores da doença pode ser explicado pelo aumento da atividade trombótica descrita nesses pacientes, evidenciado pela frequente elevação do D-dímero e plaquetopenia. Além desse achado específico, sabese que há um aumento de eventos coronarianos em associação direta de infecções respiratórias virais. Fatores relacionados à atividade inflamatória, tais como disfunção endotelial, ativação plaquetária, ativação de macrófagos, disfunção hepática, expressão de fatores teciduais e liberação de citocinas são capazes de aumentar o risco de instabilização da placa aterosclerótica. Estudo mais recentes identificaram também níveis elevados de anticorpos antifosfolípides em pacientes com COVID-19, no entanto, não se sabe se isso apresenta alguma relação com gravidade da doença. 5, [7] [8] [9] [10] 15, 20 No início da fase de infecção, a inibição plaquetária pode reduzir a formação de fibrina intravascular e trombos. Dessa forma, uso de aspirina pré-hospitalar, mas não o uso pósadmissão, foi associado menor risco para o desenvolvimento de insuficiência respiratória e mortalidade em pacientes com pneumonia adquirida pela comunidade. Em segundo lugar, Posicionamento sobre Uso de Antiplaquetários e Anticoagulantes nos Pacientes Infectados pelo Novo Coronavírus (COVID-19) -2020

Arq Bras Cardiol. 2020; 115(2):292-301 a escolha de inibidores P2Y12 orais: apesar do fato de que todos os inibidores P2Y12 reduzem agregados de plaquetas e leucócitos e citocinas pró-inflamatórias derivadas de plaquetas, ticagrelor é único em ter um alvo adicional bem documentado de inibição, transportador nucleosídeo equilibrativo 1 (ENT1), contribuindo para a inibição da captação de adenosina celular. Portanto, ticagrelor confere propriedades anti-inflamatórias mais potentes, embora não testado em COVID- 19. 7 Vale ressaltar que na vigência do quadro clínico infeccioso e, visto a alta incidência de injúria miocárdica decorrente a presença direta do vírus e de efeitos indiretos da infecção, mesmo na vigência de alterações eletrocardiográficas, o diagnóstico de SCA deve ser considerado frente à possibilidade de doença não isquêmica. Foi publicado 21 14, 16 . Em outras duas publicações, demonstraram-se que houve menor incidência de SCA no norte da Califórnia, em relação ao mesmo período no ano anterior e que houve maior incidência de parada cardíaca extra-hospitalar, na Itália. Isto sugere uma menor procura da população aos serviços de emergência. 22, 23 Além de todos esses fatores, uma enorme preocupação tem sido levantada devido aos efeitos do isolamento social. A maioria das pessoas reduziram drasticamente a atividade física. Além disso, a alimentação por vezes torna-se inadequada com ingesta maior de carboidratos. Tais mudanças no estilo de vida podem ser fatores adicionais capazes de desencadear e contribuir com eventos trombóticos com AVE e SCA. 24 

Pacientes infectados pelo COVID-19 provavelmente apresentam risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV). Embora não haja nenhuma grande série de casos publicados até agora, há relatos de parâmetros anormais de coagulação em pacientes hospitalizados com doença COVID-19 grave. [25] [26] [27] Estudo recente mostrou em uma série de 106 casos de COVID-19 submetidos à angiotomografia de artérias pulmonares na investigação de TEV pulmonar que 30% dos pacientes houve confirmação de tromboembolismo venoso. Pacientes com infecção por COVID-19 e embolia pulmonar apresentaram níveis mais elevados de D-dímero do que aqueles sem embolia (p < 0,001), além de maior necessidade de internação em terapia intensiva (75% vs. 32%, p < 0,001). A presença de D-dímero > 2.660 µg/L apresentou sensibilidade de 100% e especificidade de 67% para embolia pulmonar. 28 O D-dímero tem sido associado a maior taxa de mortalidade e parece aumentar progressivamente com a exacerbação da infecção. A fase da doença em que ocorre o desenvolvimento de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e a piora do padrão radiológico é marcada pela elevação expressiva de D-dímero, observando-se nos casos mais graves injúria miocárdica e coagulação intravascular disseminada (CIVD). A resposta inflamatória sistêmica em pacientes com infecção pode resultar em lesão endotelial com consequente aumento na geração de trombina e redução da fibrinólise endógena. Esse estado prótrombótico é denominado coagulopatia induzida pela sepse (SIC) e precede a CIVD. Os diversos mecanismos envolvidos na SIC agem simultaneamente, culminando em um estado pró-hemostático. Aparentemente, os fatores mais importantes que medeiam esse distúrbio do sistema de coagulação durante a sepse são as citocinas inflamatórias. 29 Evidências demonstram uma interação cruzada entre inflamação e coagulação, com a inflamação induzindo a ativação da coagulação e a coagulação acentuando a atividade inflamatória. As plaquetas têm um papel central no desenvolvimento das anormalidades da coagulação na sepse e podem ser ativadas diretamente por mediadores pró-inflamatórios, como o fator ativador de plaquetas, bem como por meio da trombina gerada. A ativação de plaquetas também pode estimular a formação de fibrina por mecanismo alternativo. A expressão de P-selectina na membrana plaquetária não apenas induz a adesão de plaquetas a leucócitos e células endoteliais, mas também aumenta a expressão do fator tecidual nos monócitos. Em circunstâncias normais, a ativação da coagulação é controlada por três importantes vias anticoagulantes fisiológicas: o sistema antitrombina, o sistema ativado da proteína C e o inibidor da via do fator tecidual. Na sepse, todas as três vias sofrem disfunção. Em meio a todo esse desbalanço do sistema de coagulação, a fibrinólise endógena é amplamente reduzida. 29 Em um estudo de coorte retrospectiva da China, níveis elevados de D-dímero (>1g/L) foram fortemente associados ao óbito hospitalar. Em outro estudo comparando sobreviventes da COVID-19 com não-sobreviventes, os não sobreviventes tiveram níveis significativamente mais elevados de D-dímero e produtos de degradação de fibrinas e 71,4% dos não sobreviventes atenderam aos critérios clínicos de CIVD durante o curso da doença. Além da CIVD, pacientes gravemente doentes com imobilização prolongada estão inerentemente em alto risco para TEV. A inflamação vascular também pode contribuir para o estado hipercoagulante e endotelial disfunção em tais pacientes. No cenário de pacientes COVID-19 gravemente doentes que demonstram clínico deterioração como evidenciado por hipóxia ou instabilidade hemodinâmica, doença tromboembólica deve ser considerada. [25] [26] [27] 

Até o momento, não há tratamento específico para a infecção pelo COVID-19 e um arsenal terapêutico vem sendo usado em situações de gravidade em ambiente hospitalar, muitos ainda em investigação de eficácia e segurança.

Como esses medicamentos podem ser usados em situações específicas, vale considerar seus efeitos colaterais sobre o sistema cardiovascular e possíveis interações medicamentosas com outras terapias frequentemente utilizadas em pacientes cardiopatas. Há também evidência de que o uso de clopidogrel na vigência de tratamento com lopinavir-ritonavir possa produzir efeito antiagregante insuficiente, o que não é observado com prasugrel, sendo, portanto, a droga mais ideal 32 Na presença de contraindicações para o uso de prasugrel (tais como AVE prévio, idade avançada, índice de massa corpórea baixa e risco aumentado de sangramento) indica-se o uso de clopidogrel, sendo sugerido a realização de avaliação de atividade plaquetária. 30, 32 Remdesivir é um antirretroviral em investigação para COVID-19 e que já foi utilizado durante a epidemia de Ebola. Apesar de medicação promissora, em estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, a prescrição de remdesivir não resultou em desfechos de mortalidade em relação ao placebo. Houve tendência a diminuição de sintomas, porém sem significância estatística. 33 Não há descrições sobre cardiotoxicidade e outras interações medicamentosas importantes até o momento. 30,32

Hidroxicloroquina e cloroquina são medicações frequentemente utilizadas em pacientes portadores de malária e outras doenças inflamatórias sistêmicas tais como lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide. Aparentemente, são capazes bloquear a entrada de vírus pelas células, além de produzir imunomodulação, atenuando a produção de citocinas, a inibição de autofagia e atividade lisossomal no hospedeiro. Podem exercer propriedades antitrombóticas, especialmente contra anticorpos antifosfolípides. 5, 34, 35 Há evidências anteriores do uso e de sua eficácia em epidemias prévias no tratamento de SARS e MERS. Um estudo chinês demonstrou que em 100 pacientes infectados pelo COVID-19, o uso de cloroquina foi relacionado a melhora do padrão radiológico, maior depuração viral e menor progressão da doença. Apesar dos resultados promissores, o estudo apresenta diversas limitações e tem diversos vieses de interpretação. 5, 34, 35 Em outras publicações de estudos observacionais, demonstrouse que o uso de hidroxicloroquina associado ou não ao uso de azitromicina não resultou em desfechos favoráveis. Não houve diminuição de mortalidade ou tempo de intubação, assim como não houve diferença de soroconversão em pacientes com doença leve a moderada. [36] [37] [38] Diversos estudos sobre o impacto da hidroxicloroquina e/ou cloroquina estão em andamento.

Apesar de classicamente bem toleradas, a cloroquina e a hidroxicloroquina podem induzir graves efeitos colaterais tais como aumentar o intervalo QT, induzir hipoglicemia, retinopatia e distúrbios neuropsiquiátricos. No entanto, não há descrição de interação com medicamentos antiplaquetários ou anticoagulantes. 5,34,35

Metilprednisolona é outra droga cujo uso pode ser considerado durante a apresentação grave de COVID-19 e síndrome do desconforto respiratório agudo. Sabidamente provoca retenção hídrica, alterações hidroeletrolíticas e hipertensão. Porém, também não há descrição de interação com medicamentos antiplaquetários ou anticoagulantes. 35 

Em estudo chinês 39 com 449 pacientes internados por COVID-19, mostrou-se que a estratégia de prescrição de enoxaparina 40-60mg/dia ou heparina não-fracionada 10.000 a 15.000U/dia trouxe benefícios de mortalidade em 28 dias em 2 subgrupos. Um deles era de pacientes com critérios de SIC > 4 (que usa os critérios de aumento de TP, queda na contagem de plaquetas e aumento do SOFA-Score), com diferença de 40% vs. 64,2% (p = 0,029) e o outro subgrupo era composto por pacientes com D-dímero > 6x o limite da normalidade, com diferença de 32,8% vs. 52,4% (p = 0,017), demonstrando que a estratégia de prescrição de profilaxia química de TEV ou anticoagulação plena devem ser consideradas individualmente em todos os pacientes com COVID-19 internados, assim como a pesquisa de eventos trombóticos deve ser buscada com maior intensidade. 26, 27, 31, [39] [40] [41] 

A lógica por trás do uso da imunoglobulina depende do uso dos mecanismos: neutralização viral e imunomodulação. Uma aplicação intrigante do mecanismo anterior é o uso de soro convalescente ou plasma. Tal terapia tem efeitos pleiotrópicos que culminam na supressão da inflamação e, portanto, esta terapia pode potencialmente aliviar a gravidade da doença na fase de hiperinflamação. Evidências mais robustas são necessárias para confirmar esses achados. Da mesma forma, há uma boa razão para se perguntar se os pacientes com COVID-19 com tempestade de citocinas podem se beneficiar de anticorpos monoclonais direcionados ao receptor de interleucina 6(IL-6) que foram bem-sucedidos em atenuar a inflamação em pacientes transplantados. Talvez isso se reflita no contexto trombótico do paciente, porém ainda não há evidências concretas sobre isso. 15 Anticorpos anti-IL 6 aumentam a expressão da CYP3A4. No entanto, não existe nenhuma recomendação de ajuste de dose de antiplaquetários ou anticoagulantes em pacientes em uso dessa terapia. 5 

A prescrição de heparina de baixo peso molecular ou heparina não-fracionada profiláticas para TEV ou como anticoagulação plena devem ser individualizadas, sendo sempre consideradas em pacientes de alto risco de TEV internados. 5, 29, [39] [40] [41] [42] [43] A terapia anticoagulante em pacientes com COVID-19 grave e indícios de SIC e/ou com D-dímero muito elevado em associação a outros biomarcadores que denotam gravidade, na ausência de contraindicação à anticoagulação, pode ser considerada uma estratégia terapêutica fundamentada no consenso de especialistas e em poucos estudos retrospectivos. Adicionalmente, essa estratégia requer a utilização de protocolos institucionais rígidos que permitam a vigilância e a rápida intervenção frente a complicações. 29 É possível que a terapêutica anticoagulante seja mais benéfica quando iniciada na fase pré-trombótica do que nos quadros avançados, quando o risco de sangramento é maior. Em se optando pela anticoagulação, parece razoável o uso de heparina de baixo peso molecular como fármaco de escolha em pacientes estáveis e com depuração normal de creatinina (dose de 1 mg/kg de 12/12h, subcutânea). Em caso de choque ou depuração de creatinina abaixo de 50 ml/min/m², é preferível o uso de heparina nãofracionada intravenosa (18 UI/kg/h), tendo como alvo um tempo de tromboplastina parcial ativada entre 1,5 e 1,8. Entretanto, não há evidências que fundamentem a ampla utilização de heparina em dose terapêutica na COVID-19. A Figura 1 ilustra uma sugestão de avaliação e estratégia terapêutica nesse grupo de pacientes baseado nas poucas evidências vigentes. 29 Já a European Society of Cardiology propôs uma recomendação de realizar anticoagulação plena em todos os pacientes com sinais de gravidade como: aumento da frequência respiratória > 24 ipm, saturação arterial de oxigênio < 90%, proteína-C reativa elevada, níveis elevados de D-dímero ou em ascensão e níveis de fibrinogênio elevados. Especificamente em relação ao D-dímero a orientação é de anticoagulação plena quando > 3.000 ng/ mL, somente profilaxia química quando < 500 ng/mL e uso de enoxaparina 40 mg de 12/12h quando D-dímero estiver entre 500 e 3.000 ng/mL. 42 A manutenção de profilaxia para tromboembolismo após a alta hospitalar também deve ser individualizada com heparina de baixo peso molecular ou novos anticoagulantes, pesando risco benefício de eventos trombóticos versus sangramento (Figura 2).

Enquanto não há evidência específica para COVID-19, é razoável considerar individualizar a estratificação de risco de eventos tromboembólicos e hemorrágicos e estender a profilaxia medicamentosa por até 45 dias, considerando pacientes com mobilidade reduzida, câncer, TEV prévio, D-dímero elevado > 2 vezes o limite superior. 5 Em relação aos pacientes que já fazem uso de anticoagulação prévia por quaisquer motivos, a medicação deve ser mantida sempre que possível. Caso o paciente seja internado por sintomas de pneumonia por COVID-19 a manutenção da medicação deve ser individualizada. Em pacientes graves pode-se ter alterações na farmacocinética das medicações, insuficiência renal, insuficiência hepática, plaquetopneia e CIVD, e a anticoagulação parenteral com uso de heparina de baixo peso molecular ou heparina não-fracionada deve ser preferencial, caso não haja contraindicações. 5, 7, 26, 27, 31, 39, 40 O uso de lopinavir/ritonavir tem interação com os anticoagulantes orais, sendo desaconselhado manter e rivaroxabana e edoxabana concomitante e, diminuir doses de apixabana e monitorização mais frequente do TP em pacientes em uso de varfarina. Dessa forma, em pacientes com uso prévio de anticoagulação oral e que necessitam manter a medicação na internação, aconselha-se trocar pela forma parenteral por heparina de baixo peso molecular. É válido lembrar que caso os pacientes evoluam com discrasia sanguínea/CIVD deve-se pesar o risco de sangramento ao manter essas medicações, sendo necessária a suspensão na quase totalidade dos casos. 32 

Em relação ao uso de antiplaquetários, pacientes que fazem uso dessas medicações no cenário de doença coronariana crônica, a medicação deve ser mantida. Em pacientes que usam dupla antiagregação plaquetária, deve-se individualizar a prescrição de tais medicações em pacientes internados (Figura 3). 5, 7, 40 Dado o alto risco de sangramento em pacientes após intervenção coronariana percutânea (ICP) complicada pela COVID-19, a menor duração da dupla antiagregação plaquetária (DAPT) pode ser benéfica nesta população, além do uso preferencial do clopidogrel naqueles com risco de Caso o paciente necessite do uso de antivirais, há interação entre lopinavir/ritonavir com clopidogrel e ticagrelor, devendo-se evitar essas medicações ou avaliar atividade plaquetária. Prasugrel pode ser administrado com cautela, salvo contra-indicações inerentes ao medicamento. Não há descrição de interações com antiplaquetários endovenosos como cangrelor. 11, 30, 32 Consensos de especialistas recomendam medidas proativas ou mesmo parar toda a terapia antiplaquetária em pacientes com uma contagem de plaquetas < 100.000/µL e < 50.000/ µL, respectivamente. 7 Há entretanto recomendação mais atual que sugere reduzir para monoterapia se < 50.000/µL e suspender caso fique < 25.000/µL, considerando sempre o risco isquêmico vs. risco de sangramento. 5 

Tanto a American Heart Association quanto a European Society of Cardiology indicam o uso de trombólise como primeira opção em pacientes suspeitos/confirmados com COVID-19 e infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST, principalmente em centros sem serviço de hemodinâmica ou naqueles com hemodinâmica disponível, porém sem preparo adequado para evitar a contaminação da equipe envolvida. 5, 7, [44] [45] [46] [47] Dessa forma, não existe até o momento nenhuma contraindicação ao uso de trombolíticos nesse contexto e seu uso deve ser pautado de acordo com as contra-indicações usuais, sendo individualizado em situações de instabilidade elétrica ou hemodinâmica, CIVD, plaquetopenia, sangramentos e insuficiência renal ou hepática. 48 Vale ressaltar que diagnósticos diferenciais de supradesnivelamento do segmento ST devem ser sempre aventados, como miopericardite, nos quais a trombólise deve ser evitada. 5

As evidências a respeito da COVID-19 e suas interações com os sistemas de coagulação e ativação plaquetária ainda são iniciais. Existem fortes indícios de que essa via possa ser um alvo terapêutico importante. No entanto, ainda são necessários estudos mais robustos para determinar a real importância dos mecanismos pró-trombóticos e a melhor terapia a ser adotada nesse grupo de pacientes. Profilaxia química para eventos tromboembólicos deve ser instituída em todos pacientes internados IIA B

A anticoagulação plena deve ser considerada em casos especiais, pesando risco-benefícios, como por exemplo, utilizando o escore de coagulopatia induzida por sepse ou D-Dímero > 6x o limite superior da normalidade IIB B

Em pacientes que fazem uso de anticoagulação anteriormente, a medicação deve ser mantida sempre que possível IIA B

Considerar estender profilaxia química para eventos tromboembólicos até 45 dias após a alta em pacientes de risco IIB B

Uso de antiplaquetários em pacientes infectados pelo COVID-19

Em pacientes que faziam uso no cenário de doença coronariana crônica, a medicação deve ser mantida IIA C Em pacientes em uso de dupla antiagregação no cenário pós angioplastia (ATC), pode-se considerar manter em monoterapia os pacientes com ATC com duração maior que 3 meses, pesando o risco de sangramento e trombose de stent IIA B

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