key: cord-0962993-cop7ty51 authors: Mariani, Javier; Tajer, Carlos; Antonietti, Laura; Inserra, Felipe; Ferder, León; Manucha, Walter title: High-dose vitamin D versus placebo to prevent complications in COVID-19 patients: A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial (CARED-TRIAL) date: 2021-02-01 journal: Trials DOI: 10.1186/s13063-021-05073-3 sha: d6a4ae78fb830ae50d0294496d0b16d9eae45773 doc_id: 962993 cord_uid: cop7ty51 OBJECTIVES: To evaluate whether a single high dose of oral cholecalciferol improves the respiratory outcomes as compared with placebo among adults COVID-19 patients at moderate risk of clinical complications. TRIAL DESIGN: The CARED trial is an investigator-initiated, multicentre, randomized, parallel, two-arm, sequential, double-blind and placebo-controlled clinical trial. It was planned as a pragmatic trial since the inclusion criteria are broad and the study procedures are as simple as possible, in order to be implemented in the routine clinical practice in general wards in the pandemic setting and a middle-income country context. The sequential design involves two stages. The first stage will assess the effects of vitamin D supplementation on blood oxygenation (physiological effects). The second stage will assess the effects on clinical outcomes. PARTICIPANTS: Participants of either gender admitted to general adult wards in 21 hospital sites located in four provinces of Argentina are invited to participate in the study if they meet the following inclusion criteria and none of the exclusion criteria: Inclusion criteria: SARS-CoV-2 confirmed infection by RT-PCR; Hospital admission at least 24 hours before; Expected hospitalization in the same site ≥24 hours; Oxygen saturation ≥90% (measured by pulse oximetry) breathing ambient air; ○ Hypertension; ○ Diabetes; ○ At least moderate COPD or asthma; ○ Cardiovascular disease (history of myocardial infarction, percutaneous transluminal coronary angioplasty, coronary artery bypass grafting or valve replacement surgery); ○ Body mass index ≥30; Willingness to sign informed consent (online supplementary material 1 and 2). Exclusion criteria: Age <18 years; Women in childbearing age; >= 72 hs since current admission; Requirement for a high dose of oxygen (>5 litres/minute) or mechanical ventilation (non-invasive or invasive); History of chronic kidney disease requiring haemodialysis or chronic liver failure; Inability for oral intake. Chronic supplementation with pharmacological vitamin D; Current treatment with anticonvulsants; ○ Sarcoidosis; ○ Malabsorption syndrome; ○ Known hypercalcemia or serum calcium >10.5 mg/dL; Life expectancy <6 months; Known allergy to study medication; Any condition at discretion of investigator impeding to understand the study and give informed consent. INTERVENTION AND COMPARATOR: The intervention consists in a single oral dose of 500.000 IU of commercially available cholecalciferol soft gel capsules (5 capsules of 100.000 IU) or matching placebo MAIN OUTCOMES: The primary outcome for the first stage is the change in the respiratory Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFAr) score between pre-treatment value and the worst value recorded during the first 7 seven days of hospitalization, the death or discharge, whichever occurs first. The SOFAr score measured as the ratio between the pulse oximetry saturation (SpO(2)) and FiO(2) (27, 28) is used instead of the arterial partial pressure of oxygen (PaO(2)). SOFAr score is a 4-points scale, with higher values indicating deeper respiratory derangement as follows: 1 PaO(2) <400; 2 PaO(2) <300; 3 PaO(2) <200; 4 PaO(2) <100. The primary outcome for the second stage is the combined occurrence of requirement ≥40% of FiO(2), invasive or non-invasive ventilation, up to 30 days or hospital discharge. RANDOMISATION: A computer-generated random sequence and the treatment assignment is performed through the web-based randomization module available in the electronic data capture system (Castor®). A randomization ratio 1:1, stratified and with permuted blocks was used. Stratification variables were diabetes (yes/no), age (≤60/>60 years) and the site. BLINDING (MASKING): Double-blind was achieved by using placebo soft gel capsules with the same organoleptic properties as the active medication. Central management of the medication is carried out by a pharmacist in charge of packaging the study drug in unblinded fashion, who have no contact with on-site investigators. Medication is packaged in opaque white bottles, each containing five soft gel capsules of the active drug or matching placebo, corresponding to complete individual treatment. Treatment codes are kept under the pharmacist responsibility, and all researchers are unaware of them. NUMBERS TO BE RANDOMISED (SAMPLE SIZE): The first stage is planned to include 200 patients (100 per group), the second stage is planned to include 1064 additional patients. The total sample size is 1264 patients. TRIAL STATUS: Currently the protocol version is the number 1.4 (from October 13(th), 2020). The recruitment is ongoing since August 11th, 2020, and the first subject was enrolled on August 14th. Since then, 21 sites located in four provinces of Argentina were initiated, and 167 patients were recruited by January 11(th), 2021. We anticipate to finish the recruitment for the first stage in mid-February, 2021, and in August, 2021 for the second stage. TRIAL REGISTRATION: The study protocol is registered in ClinicalTrials.gov (identifier number NCT04411446) on June 2, 2020. FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). In the interest in expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol. The study protocol has been reported in accordance with the Standard Protocol Items: Recommendations for Clinical Interventional Trials (SPIRIT) guidelines (Additional file 2). SUPPLEMENTARY INFORMATION: The online version contains supplementary material available at 10.1186/s13063-021-05073-3. Un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) ha generado una pandemia con una gran cantidad individuos infectados y muertos a nivel global por las complicaciones respiratorias del virus (1). El SARS-CoV-2 provoca la enfermedad COVID-19 ingresando a las células del epitelio alveolar por su afinidad por los receptores de la enzima convertidora de angiotensina ACE-2 (2) . La reducción de la actividad de la enzima ACE-2 inducida es un mecanismo patogénico de los coronavirus a nivel pulmonar, por exacerbación de la actividad local de la angiotensina II que induce una activa inflamación (3) . En los primeros reportes evolutivos de pacientes infectados por COVID-19, el mayor riesgo de complicaciones y mortalidad se asoció a edad avanzada, hipertensión, diabetes, enfermedades pulmonares y cardíacas. Estas condiciones clínicas tienen exaltación del sistema renina-angiotensina (RAS) (4-8) con un bajo nivel de vitamina D (9) . Coincidentemente, las complicaciones pulmonares y las muertes en infecciones virales tienen una relación inversa con los niveles séricos de vitamina D (10) (11) (12) (13) (14) . Múltiples estudios muestran que la vitamina D tendría un efecto antagónico sobre el RAS a nivel tisular, reduciendo la respuesta inflamatoria (9, (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) . En este contexto el tratamiento para aumentar los niveles de vitamina D podría ser beneficioso. Nuestro supuesto se fundamenta en evidencia propia y de otros autores, que aportan información epidemiológica y clínica de la modulación de la vía inflamatoria en infecciones virales graves por la vitamina D, con la particularidad de la interacción del COVID-19 sobre la enzima ACE2 y la modulación que ejerce la vitamina D sobre la misma. Por lo tanto, suplementar vitamina D podría brindar protección contra COVID-19, tanto en la prevención como en el desarrollo y/o evolución de la enfermedad (Figura 1 y 2). Dados estos antecedentes y la magnitud de la pandemia se torna imprescindible explorar el rol de la vitamina D para prevenir y disminuir las complicaciones de la infección COVID-19 (24, 25) . Se ha demostrado que la administración de una única dosis elevada de vitamina D aumenta los niveles sanguíneos de 25 (OH) vitamina D a niveles suficientes y estos niveles se mantienen elevados durante más de un mes; estos efectos terapéuticos se logran con una mínima incidencia de eventos adversos leves (26) . El uso de una dosis única de 500.000 UI de colecalciferol se justifica por la pertinencia de alcanzar niveles séricos de vitamina D adecuados en un breve período de tiempo desde el inicio de la infección por SARS-CoV-2. Además, considerando la dinámica de la COVID-19 y sus potenciales complicaciones respiratorias, una dosis única permitiría cubrir todo el período de apación de mayor riesgo con un excelente perfil de seguridad. Aunque existe cierto debate sobre posibles efectos tóxicos, estos se han reportado principalmente con la administración crónica de la vitamina D, sin que haya reportes suficientes de toxicidad importante con el uso de una dosis única alta, mientras que existe una vasta evidencia científica de efectividad, carente de efectos tóxicos hasta el momento. El objetivo del estudio es evaluar si la administración de vitamina D en altas dosis es una intervención efectiva para disminuir la tasa de complicaciones respiratorias y sistémicas en pacientes con infección COVID-19 confirmada. Se diseñó un ensayo clínico de Fase IV, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, secuencial, controlado con placebo, para evaluar los efectos de una alta dosis de vitamina D sobre la evolución de pacientes con diagnóstico confirmado de infección COVID-19. Se considerarán para el estudio los individuos que cumplan los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión: o Cualquier condición que impida brindar el consentimiento informado. Se administrará una dosis única de 500.000 UI de Vitamina D 3 (colecalciferol) o placebo. La medicación del estudio consistirá en 5 cápsulas blandas conteniendo 100.000 UI de Vitamina D o placebo cada una. Con esta dosis de Vitamina D 3 se han observado niveles suficientes de 25 (OH) vitamina D en plasma ya a las 24 hs y su persistencia dentro del rango >29 ng/ml más allá del mes de su administración (26) . El protocolo tiene un diseño secuencial, en el cual se evaluará un primer objetivo relacionado con la evolución de la oxigenación. En caso de obtener un resultado favorable en el análisis interino, se ampliará el reclutamiento de pacientes y se evaluarán objetivos adicionales. En la segunda etapa del estudio, el primer objetivo secundario de la primera etapa pasará a ser un punto final combinado principal de eficacia. A los fines de un análisis fisiopatológico, en algunos centros seleccionados de la Ciudad de Buenos Aires y la Provincia de Buenos Aires, en un subgrupo de pacientes enrolados en el estudio se tomará una muestra sanguínea al ingreso y otra muestra sanguínea entre los días +3 a +7, o el día del egreso hospitalario (lo que ocurra primero). Una alicuota de las muestras será destinada a valorar parámetros de actividad inflamatoria, del sistema renina angiotensina y los niveles alcanzados de OH vitamina D en plasma. (Ver ANEXO SUBESTUDIO FISIOPATOLÓGICO CARED) El remanente de las muestras se almacenará para eventuales mediciones que en el futuro resultaran de interés científico. Todas las muestras serán almacenadas de manera codificada a los fines de garantizar la confidencialidad de los datos de los pacientes. Previo a la toma de muestras, a cada paciente que haya aceptado participar se le invitará a participar en el subestudio fisiopatológico y se le solicitará que brinde un consentimiento específico para dicho subestudio. (Ver Anexo CONSENTIMIENTO INFORMADO DEL SUBESTUDIO FISIOPATOLÓGICO). Toda la información será ingresada a un formulario de reporte de casos electrónico (eCRF, por sus siglas en inglés) con datos encriptados y anonimizados. La base de datos será construida ad hoc para el ensayo clínico y cumplirá con la legislación vigente acerca de protección de datos personales (Ley 25.326). Toda la información con respecto a los sujetos de estudio será guardada en archivos de computadora, protegidos con contraseña o en armarios bajo llave a los que tendrán acceso solamente del personal autorizado del estudio. Las muestras biológicas, tablas y archivos serán identificadas por el número único de identificación. Los datos de los cuestionarios y fichas clínicas serán ingresados en la base de datos. Semanalmente se realizará un back up de la base de datos y se guardarán en duplicados en un servidor al que solo tiene acceso el Comité Ejecutivo del estudio. Se guardarán las muestras biológicas para investigaciones futuras durante un período máximo de 15 años, y se podrán analizar solo con fines científicos. El consentimiento informado específico del subestudio incorpora este ítem, explicitando el derecho de los participantes de comunicarse en cualquier momento con el investigador principal para que las mismas sean destruidas y dejen de ser utilizadas para eventuales análisis, si así lo desearan. El seguimiento de los pacientes estará limitado a la internación. Se registrarán los puntos finales fisiopatológicos (saturación de O 2 ) hasta el séptimo día, la muerte o el alta hospitaria, lo que ocurra primero. Los puntos finales clínicos se registrarán hasta la muerte, el alta o el mes, lo que ocurra primero. El/La investigador/a principal de cada centro u otros investigadores designados por éste/a evaluarán los criterios de inclusión/exclusión de potenciales participantes en el estudio. En caso de cumplir los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión se le invitará a participar del ensayo. Tras la obtención del consentimiento informado, el/la investigador/a del centro recolectará y registrará en el CRF la información basal del paciente al momento de su inclusión: Tº axilar, presión arterial (PA), frecuencia cardíaca (FC) y respiratoria (FR), saturación de O2 (Sat. O2), fracción inspirada de O2 (FiO2) y si recibe O2 suplementario. Se registrarán además datos relativos a síntomas de COVID-19 y antecedentes clínicos relevantes, incluyendo tratamiento habitual del/de la paciente, el nivel de calcemia y otros datos de análisis clínicos de laboratorio -si se hubiera realizado análisis de rutina (Ver Anexo Formulario de Reporte Clínico). Para la medición de la saturación de O 2 basal, el/la paciente deberá estar respirando aire ambiente durante al menos 5 minutos hasta alcanzar una oximetría de pulso en estado estable (29) . Luego se realizará la aleatorización electrónica del paciente, a través del eCRF. El/La investigador/a registrará -tanto en el eCRF como en la historia clínica-el grupo de tratamiento y el número de envase asignado, administrará la medicación del estudio y presenciará la ingesta de la misma. Diariamente los integrantes del equipo de investigación registrarán: Tº axilar, signos vitales (PA, FC, FR), la mínima saturación de O 2 por oximetría de pulso y la fracción inspirada de O 2 en el momento de la medición (FiO 2 ). Dichos datos se registrarán durante los primeros siete días, hasta la muerte o el alta, lo que ocurra primero. La saturación respirando aire ambiente, tanto al ingreso como en cada evaluación, se realizará tras 5 minutos de suspender el aporte de oxígeno en caso de que el paciente esté recibiendo algún tipo de aporte. En caso de no ser posible suspender el aporte de O 2 , la saturación se evaluará con el aporte actual de O 2 y se asignará una saturación menor a 90% para el punto final correspondiente. Además, durante el seguimiento se evaluarán y registrarán en el eCRF: datos sobre terapias indicadas para manejo de COVID-19 (siempre que no sean tratamientos en el marco de una investigación), eventos clínicos (requerimiento de O2 >40%, necesidad de VNI o ventilación mecánica invasiva, pase a unidad de terapia intensiva -UTI, Infarto de miocardio, Accidente cerebrovascular y Tromboembolismo pulmonar) correspondientes a los puntos finales clínicos y los eventos adversos serios hasta los 30 días, el alta o la muerte, lo que ocurra primero. Toda la información de eventos será ingresada al formulario de reporte de casos electrónicos (eCRF) que se diseñará para el estudio. La Figura 3 muestra el esquema de procedimientos del estudio. Considerándose que se trata de un estudio independiente, pragmático, que no implica procedimientos asistenciales extraordinarios (para evitar sobrecargar a los equipos de salud en el marco de la pandemia, según las recomendaciones del Ministerio de Salud de la Nación), en el cual los datos a recolectar y registrar se obtendrán de la práctica asistencial de rutina en pacientes con COVID-19, todas las mediciones de signos vitales y saturación de O2 así como de calcemia, se llevarán a cabo con el equipamiento estándar que utiliza la institución, que son los aceptados y provistos por las autoridades jurisdiccionales para la práctica clínica habitual. Asimismo, la participación en el protocolo no interfiere ni impide la administración de cualquier terapia de sostén que se lleve a cabo por práctica habitual en los centros. Todas las inconsistencias serán registradas y monitoreadas por el centro coordinador del estudio y se generarán consultas que se elevarán a cada investigador/a principal para su resolución. Todos los eventos clínicos y eventos adversos serios, además de ser reportados al centro coordinador, deberán ser informados al Comité de Ética local de acuerdo a la regulación vigente. Todos los frascos serán idénticos. Las listas de aleatorización serán almacenadas en el centro coordinador y la apertura del ciego solo será aceptada por solicitud del investigador/a principal en casos de eventos serios para los cuales el conocimiento del tratamiento podría modificar la conducta clínica. Los productos en investigación-principio activo y placebo-se elaborarán, manipularán y almacenarán según las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) de acuerdo con lo establecido por la Disposición 3287/18 de ANMAT. El principio activo será obtenido de una forma comercial (Deblax ®) y reenvasado para asegurar el ciego, mientras que el placebo será elaborado a los fines del protocolo en un laboratorio que cumpla con los requisitos de la mencionada normativa y reenvasado en la Farmacia Central de la Universidad. El Comité Ejecutivo del estudio identificará potenciales centros participantes. Tras la identificación, se establecerá contacto por vía de correo electrónico y/o teléfono con las/los referentes de los centros, para determinar el interés en participar. En caso de respuesta afirmativa se les enviará un formulario de factibilidad para determinar las posibilidades del centro de participar. (Ver Anexo CUESTIONARIO DE FACTIBILIDAD) Se utilizarán como criterios la disposición a participar, la disponibilidad de recursos humanos para ser afectados al estudio y la cantidad de pacientes que potencialmente podría incluir cada centro. En caso de ser seleccionado un centro, se procederá a la presentación del protocolo al equipo de investigación y luego su envío para la aprobación por el Comité de Ética en Investigación institucional. Tras la aprobación, se enviará la medicación del estudio y se completará el entrenamiento sobre los procedimientos del estudio en el centro. Las visitas de entrenamiento en los centros se realizarán de manera remota en los casos en los que no se pueda garantizar la distancia social. Una vez que los centros cuenten con la aprobación de su CEI institucional, se conformará la lista de centros participantes en la Red multicéntrica CARED y sus Investigadores/as principales, la cual será informada a la totalidad de CEIs y autoridades institucionales. Se utilizará un esquema de aleatorización generada por computadora, estratificada, en bloques permutados y en una relación 1:1. El esquema de aleatorización estratificada asegurará la distribución balanceada de variables pronósticas relevantes, y será por dos variables: -Edad: igual o menor a 60 años o mayor a 60 años. -Diabetes: si o no. La medicación se preparará en bloques permutados de 8 tratamientos, que serán enviados a cada centro, de manera de asegurar una distribución balanceada de tratamientos en los estratos en cada uno de los sitios de estudio. La asignación de los tratamientos será realizada por vía electrónica utilizando un sistema de respuesta interactiva basada en internet (IWRS, por sus siglas en inglés). Para el primer objetivo de carácter cuantitativo por puntajes de la evolución del SOFA respiratorio se necesitarían 168 pacientes, 84 por grupo. Corregido por eventuales pérdidas por falta de compliance al protocolo, se estiman 200 pacientes en total. Se planifica un análisis interino al alcanzar los 200 pacientes para evaluar si los resultados fueran positivos la ampliación de la muestra para objetivos clínicos. En forma escalonada, de obtener un resultado positivo para el objetivo primario inicial, se incrementará la muestra para el objetivo de mayor repercusión clínica, que es evitar la oxigenoterapia y avance a asistencia respiratoria invasiva (Figura 4). Sobre la expectativa de una necesidad de oxigenoterapia de pacientes internados del 30% y un riesgo relativo de 0,75, es decir, una reducción del 25%, con un error alfa de 0,05 y un poder del 80% se requeriría un total de 1.072 pacientes, 536 por grupo. Ajustado por pérdidas la muestra necesaria se estima en 1.265 pacientes. El procotolo contará también con un seguro que cubrirá eventuales demandas. El estudio se realizará cumpliendo la legislación sobre investigación en sujetos humanos vigente en el ámbito nacional y provincial. Además, todos los procedimientos del estudio cumplirán con los principios de la Declaración de Helsinki y las pautas del Consejo Internacional de Ciencias Médicas (CIOMS). para que se le extraigan la muestra de sangre,. Si el centro utilizare un segundo original del consentimiento, este podrá ser firmado por el/la investigador/a y el/la testigo en la misma fecha pero en una instancia diferida, y se insertará una aclaración al respecto en la historia clínica. En todos los casos el equipo de investigación agotará las instancias para constatar y evidenciar la firma del paciente en el formulario originalmente firmado, lo cual deberá hacerse por medio de una fotografía digital que se remitirá al testigo interviniente y al Comité Ejecutivo del estudio y cuya impresión se guardará en el Archivo Central del Estudio. En cada centro el/la IP presentará una declaración jurada referida al respeto de los derechos del paciente y el registro en la historia clínica del proceso de toma de consentimiento. De acuerdo a lo establecido por las pautas éticas y operativas para la evaluación ética de investigaciones relacionadas con COVID-19 emitidas por la autoridad sanitaria nacional, es pertinente aclarar que el presente estudio no compromete la respuesta a la emergencia sanitaria establecida por la pandemia, ni interfiere indebidamente en la atención de las personas afectadas ni en la labor del personal de salud. Asimismo, esta investigación tiene valor social y es relevante por la potencial aplicación de sus resultados a la atención de personas afectadas por la enfermedad, y el conocimiento que se busca obtener no podría ser generado por otros medios alternativos ni fuera de la situación de emergencia sanitaria. Las alternativas descriptas en relación a la obtención del consentimiento informado verbal tienen características de excepcionalidad para los centros y/o los casos en que no fuera posible obtenerlo por escrito en el mismo acto. Tanto la autorización de consentimiento verbal para casos expcepcionales como la autorización de firmar un solo documento de consentimiento informado (cuyas copias sean remitidas mediante fotografía digital) forman parte del plan de minimización del riesgo para extremar las medidas tendientes a evitar el contagio y la diseminación de la enfermedad en el marco de esta investigación y están sujetas a la aprobación del CEI institucional, en función de las condiciones asistenciales y de aislamiento de cada centro. Asimismo, la obtención del consentimiento verbal -en los centros o los casos en que no fuera posible obtenerlo por escrito en el mismo acto-es pertinente en el marco de la emergencia sanitaria, considerando que en algunos casos exigir un consentimiento escrito puede suponer riesgo de contagio, de acuerdo a lo contemplado por las pautas CIOMS (38) , las recomendaciones del CCE de la CABA y al documento de Orientación ética sobre cuestiones planteadas por la pandemia del nuevo coronavirus de la Organización Panamericana de la Salud (39) . En aquellos centros en los que por razones de dinámica y condiciones asistenciales el CEI institucional autorizare de manera excepcional la obtención del consentimiento verbal, el/la IP del centro deberá presentar una declaración jurada al CEI comprometiéndose a respetar las consideraciones éticas y los derechos de los sujetos de investigación, en particular todas las consideraciones referidas al proceso de toma de consentimiento informado. -Hipertensión arterial: se considerará hipertensión arterial a los casos con presión arterial mayor a 140/90 mmHg al ingreso, que el paciente refiera tener diagnóstico de hipertensión arterial o estar medicado con drogas antihipertensivas. -Diabetes: se considerará diabéticos a los pacientes que estén medicados con drogas antidiabéticas o tengan antecedentes de diabetes y reciban solo tratamiento dietético. -EPOC: se considerará como portador de EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) a pacientes que reciban tratamiento para dicha enfermedad con broncodialatadores en forma crónica. -Asma: se considerará como asmáticos a los pacientes que refieran este antecedente. -Enfermedad cardiovascular: se considerarán como portadores de enfermedad cardiovascular a los pacientes que refieran antecedentes de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, angioplastia coronaria percutánea, cirugía de revascularización y/o reemplazo valvular previo. -Enfermedad cerebrovascular: se considerará como portador de enfermedad cerebrovascular a los pacientes que refieran antecedentes de accidente cerebrovascular previo (con o sin secuela neurológica en el momento del ingreso al estudio). Glasgow menor a 15). El puntaje es de 0 a 3, más puntos indican mayor riesgo (41) . Para el punto final se calcularán para cada paciente el qSOFA al ingreso y el peor registrado durante la internación y se compararán las medias entre grupos. -Requerimiento de asistencia con oxigenoterapia de alto flujo (>40% de -Ingeso a ventilación mecánica invasiva: se considerará la ocurrencia de este punto final a partir del inicio de ventilación mecánica a través de intubación orotraqueal o nasotraqueal. -Accidente cerebrovascular: pérdida focal de una función neurológica causada por un evento isquémico o hemorrágico con síntomas residuales mayores de 24 horas o que lleva a la muerte. -Infarto de miocardio: desarrollo de dolor precordial, nuevas ondas Q y elevación enzimática compatible con la IV definición de infarto. -Insuficiencia renal aguda: (o reagudización de insuficiencia renal crónica): incremento del 50% de los niveles iniciales de creatinina durante la evolución. -Tromboembolismo pulmonar: cuadro clínico sugestivo (disnea, descompensación hemodinámica) confirmado por angiografía invasiva o tomografía multicorte. -Días de internación total: será la diferencia de tiempo en días desde el ingreso al egreso del hospital. -Días de internación en UCI: será la diferencia en días desde el ingreso a la UCI hasta el egreso de la misma. En los pacientes en los que no se haya requerido UCI, este será asignado como 0. -Mortalidad: se evaluará la muerte por cualquier causa desde la aleatorización hasta el alta o los 30 días, lo que ocurra primero. El diseño aleatorizado y doble ciego minimiza el sesgo por confusión. Se realizará una aleatorización estratificada para asegurar la distribución balanceada de dos variables de gran peso pronóstico como son la edad y la diabetes. Los criterios de selección amplios están destinados a incluir la mayor cantidad de pacientes con un inicio de enfermedad no complicada aunque con riesgo de desarrollar complicaciones respiratorias. De esta manera se intenta reducir el riesgo de sesgo de selección que además podría afectar el poder del estudio. Otra fuente de sesgos potencial es la pérdida en el seguimiento (atrición), para minimizarlo se simplificó el esquema terapéutico en estudio y se limitó el seguimiento al período intrahospitalario. Otros sesgos como evaluación diferencial o reporte diferencial serán minimizados con el diseño doble ciego. Para evaluar los puntos finales previstos en cada una de las etapas del ensayo, los pacientes serán aleatorizados y la evaluación de los eventos se realizará de manera ciega al tratamiento asignado, con el fin de reducir eventuales sesgos de selección o medición. Mediante la aleatorización y a través de la muestra estimada, se espera que la distribución entre ambos grupos se equilibre, tanto en lo relacionado con características de la población (sexo, antecedentes, etc) como en lo que se refiere a los eventuales tratamientos concomitantes. Para asegurar la distribución homogénea de la edad y la diabetes entre los grupos, se utiliza un esquema de aleatorización estratificado (ver la sección "Aleatorización". El ensayo no tiene entre sus objetivos evaluar el efecto de otros tratamientos o intervenciones, no obstante está previsto en el Formulario de Reporte de Casos (eCRF) el registro de todos los tratamientos que reciban los sujetos enrolados en el ensayo, por lo cual a criterio de los Comités de Seguridad de Datos y Comité Ejecutivo, podrán realizarse los análisis de datos pertinentes para elucidar efectos posiblemente asociados a otros tratamientos. El estudio evalúa un tratamiento de bajo costo, en una dosis única y con un excelente perfil de seguridad que tiene propiedades inmunomoduladoras en la respuesta antiviral. En caso de ser efectiva se podría disponer de un tratamiento ampliamente accesible a nivel lo cual tendría una gran relevancia sanitaria en el contexto de la pandemia por coronavirus. Los resultados del estudio serán divulgados en la comunidad médica mediante su publicación en revistas biomédicas con arbitraje por pares y comunicaciones científicas. Los resultados se publicarán de manera global, sin datos personales que pudieran identificar a los participantes según lo que se establece en la legislación vigentes respecto a la confidencialidad e intimidad de los sujetos participantes en investigaciones. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19 Inhibitors of RAS Might Be a Good Choice for the Therapy of COVID-19 Pneumonia Organ-protective Effect of Angiotensin-converting Enzyme 2 and its Effect on the Prognosis of COVID-19 Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic: At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury The world pandemic of vitamin D deficiency could possibly be explained by cellular inflammatory response activity induced by the renin-angiotensin system Vitamin D in the prevention of acute respiratory infection: systematic review of clinical studies Vitamin D for prevention of respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: individual participant data meta-analysis Vitamin D3 and gargling for the prevention of upper respiratory tract infections: a randomized controlled trial Vitamin D to prevent exacerbations of COPD: systematic review and meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials Vitamin D receptor activation regulates microglia polarization and oxidative stress in spontaneously hypertensive rats and angiotensin II-exposed microglial cells: Role of renin-angiotensin system Interactions Among Vitamin D, Atrial Fibrillation, and the Renin-Angiotensin-Aldosterone System Cholecalciferol treatment downregulates renin-angiotensin system and improves endothelial function in essential hypertensive patients with hypovitaminosis D The Modulatory Action of Vitamin D on the Renin-Angiotensin System and the Determination of Hepatic Insulin Resistance Vitamin D: a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system and blood pressure Interplay of vitamin D, erythropoiesis, and the renin-angiotensin system Vitamin D alleviates lipopolysaccharideinduced acute lung injury via regulation of the renin-angiotensin system VDR attenuates acute lung injury by blocking Ang-2-Tie-2 pathway and renin-angiotensin system Chronic vitamin D deficiency induces lung fibrosis through activation of the renin-angiotensin system Vitamin D Supplementation Could Prevent and Treat Influenza, Coronavirus, and Pneumonia Infections Vitamin D deficiency in Ireland -implications for COVID-19. Results from the Irish Longitudinal Study on Ageing (TILDA) Large, single-dose, oral vitamin D supplementation in adult populations: a systematic review Lungs as Target of COVID-19 Infection: Protective Common Molecular Mechanisms of Vitamin D and Melatonin as a New Potential Synergistic Treatment Derivation and validation of Spo2/Fio2 ratio to impute for Pao2/Fio2 ratio in the respiratory component of the Sequential Organ Failure Assessment score The effect of a single dose versus a daily dose of cholecalciferol on the serum 25-hydroxycholecalciferol and parathyroid hormone levels in the elderly with secondary hyperparathyroidism living in a low-income housing unit Vitamin D Toxicity-A Clinical Perspective Large, single-dose, oral vitamin d supplementation in adult populations: a systematic review Endocr Pract The National Heart, Lung, and Blood Institute PETAL Clinical Trials Network . Early High-Dose Vitamin D3 for Critically Ill, Vitamin D-Deficient Patients Short-term effects on bone turnover markers of a single high dose of oral vitamin D₃ High-dose oral vitamin D3 supplementation in rheumatology patients with severe vitamin D3 deficiency Documento técnico Comisión Conjunta de Investigaciones en Salud 001/16 Orientación ética sobre cuestiones planteadas por la pandemia del nuevo coronavirus (COVID-19) Recomendaciones del CCE referidas al Consentimiento Informado en investigaciones sobre COVID 19 Organización Panamericana de la Salud y Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médica. Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos, Cuarta Edición Orientación ética sobre cuestiones clave planteadas por el brote Time to equilibration of oxygen saturation using pulse oximetry Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)