key: cord-0960282-hulixwz4 authors: Cordova, Ezequiel; Lespada, M. Ines; Cecchini, Diego; Nieto, Fabiola; Palonski, Susana; Badran, Mariana; Bernasconi, Silvina; Bacelar, Brenda; Morganti, Laura; Garibaldi, Franco; Bermejo, Veronica; Aguirre, Viviana; Badia, Marcela; Rodriguez, Claudia G. title: Evaluación de la respuesta de anticuerpos IGG específicos contra SARS-COV-2 en personal de salud con esquema completo de vacuna sputnik V (GAM-COVID-VAC) date: 2022-02-14 journal: Vacunas DOI: 10.1016/j.vacun.2022.01.008 sha: 4b868e21d856bcba2dfe1e4cf7d3d37856c9643b doc_id: 960282 cord_uid: hulixwz4 BACKGROUND: Vaccination for COVID-19 in healthcare workers (HCW) is essential to protect one of the populations most exposed to this disease. However, data on the humoral response rate to the vaccine and the factors associated with it in this population are limited. Therefore, we aimed to evaluate the antibody response against SARS-CoV-2 in HCWs with complete Sputnik V vaccine scheme and factors associated with an increased antibody response. MATERIAL AND METHODS: Prospective study to evaluate the anti-SARS-CoV-2 humoral response in HCWs vaccinated with two doses of the Sputnik V vaccine (April–July 2021). The assessment of anti-Spike IgG antibodies in plasma was performed using the COVIDAR IgG enzyme-linked immunosorbent assay. A logistic regression was performed to identify independent factors associated with a positive IgG serology test and an elevated antibody response. RESULTS: A total of 630 HCWs were enrolled. Median age (IQR): 47 years (35–56). Female sex: 462 (73.33%). Previous COVID-19: 158 (25%). The median interval time between vaccine doses was 3 (3–4) weeks. Positive serology was observed in 607 (96.35%) HCWs. In the multivariate analysis, a history of systemic reactogenicity was identified as an independent variable associated with a positive serology; and history of systemic reactogenicity, COVID-19, interval between doses ≥ 4 weeks and time to serology < 14 weeks were associated with an elevated antibody response. CONCLUSIONS: This study provides data on the humoral response to the Sputnik V vaccine in a real-life setting. These initial data can contribute to the development of future immunization strategies in HCWs. Vaccination for COVID-19 in healthcare workers (HCW) is essential to protect one of the populations most exposed to this disease. However, data on the humoral response rate to the vaccine and the factors associated with it in this population are limited. Therefore, we aimed to evaluate the antibody response against SARS-CoV-2 in HCWs with complete Sputnik V vaccine scheme and factors associated with an increased antibody response. Prospective study to evaluate the anti-SARS-CoV-2 humoral response in HCWs vaccinated with two doses of the Sputnik V vaccine (April- July 2021) . The assessment of anti-Spike IgG antibodies in plasma was performed using the COVIDAR IgG enzyme-linked immunosorbent assay. A logistic regression was performed to identify independent factors associated with a positive IgG serology test and an elevated antibody response. A total of 630 HCWs were enrolled. Median age (IQR): 47 years (35-56). Female sex: 462 (73.33%). Previous COVID-19: 158 (25%). The median interval time between vaccine doses was 3 (3) (4) weeks. Positive serology was observed in 607 (96.35%) HCWs. In the multivariate analysis, a history of systemic reactogenicity was identified as an independent variable associated with a positive serology; and history of systemic reactogenicity, COVID-19, interval between doses ≥4 weeks and time to serology <14 weeks were associated with an elevated antibody response. This study provides data on the humoral response to the Sputnik V vaccine in a real-life setting. These initial data can contribute to the development of future immunization strategies in HCWs. SARS-CoV-2, COVID-19, vaccines, pandemic, Sputnik V vaccine, healthcare workers. La infección por el virus SARS-CoV-2, agente etiológico de la enfermedad COVID-19, fue declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud en marzo del 2020. Hasta la fecha, más de ciento noventa millones de seres humanos han sido infectados y alrededor de cuatro millones han muerto debido al COVID-19 1 . El personal de salud (PDS) es una población clave en esta enfermedad por su alto nivel de exposición, siendo uno de los grupos más afectados por la pandemia. Por lo tanto, la vacunación J o u r n a l P r e -p r o o f contra SARS-CoV-2 en el PDS es una estrategia prioritaria y fundamental para la prevención de la diseminación de esta nueva infección en instituciones de salud y prevenir el colapso del sistema sanitario 2 . Hasta el momento más de 10 vacunas para el COVID-19 han sido aprobadas o autorizadas en diferentes partes del mundo 3 . La vacuna Sputnik V (Gam-Covid-Vac) fue la primera en implementarse en nuestro país y la más utilizada en el PDS 4 . El esquema de vacunación recomendado para esta vacuna es de dos dosis con un intervalo de al menos 21 días entre ambas. La eficacia global reportada en un estudio fase 3 fue de 91.6% y una tasa de seroconversión de más del 95% 5 . Similar efectividad fue reportada en un estudio en terreno realizado en Argentina 6 . De igual manera, la tasa de seroconversión y la magnitud de la respuesta humoral observada en algunos estudios realizados en nuestro país fueron elevadas, especialmente en aquellos pacientes con diagnóstico previo de COVID-19 7, 8 . Sin embargo, los factores asociados a una mayor respuesta humoral no han sido aún bien caracterizados y resultan de alta importancia a fines de aportar evidencia para fortalecer estrategias de inmunización activa en esta población. Por todo lo anteriormente detallado, es importante evaluar la tasa de seroconversión y la magnitud de la respuesta humoral en el PDS vacunado para COVID-19, así como las variables asociadas a la misma. Evaluar la respuesta de anticuerpos contra SARS-CoV-2 en el personal de salud con esquema completo de vacuna Sputnik V (GAM-COVID-VAC) en un escenario de vida real. Evaluar la relación entre la respuesta de anticuerpos contra SARS-CoV-2 en relación a las siguientes variables: edad, sexo, presencia de comorbilidades, antecedente de COVID-19, intervalo entre dosis, eventos adversos supuestamente atribuibles a la vacunación e inmunización (ESAVI) y tiempo transcurrido entre la aplicación de las dosis. Se enrolaron en forma voluntaria y sin un cronograma preestablecido aquellos participantes que presentaban esquema de vacunación completo con vacuna Sputnik V y hubiesen transcurrido más de 4 semanas desde la segunda dosis de la vacuna. Se excluyeron aquellos que presentaron COVID-19 entre la vacunación y la toma de muestra para la serología. Para capturar información epidemiológica y clínica se utilizó un cuestionario autoadministrado accesible a los participantes por medios electrónicos. Se evaluó la presencia de anticuerpos contra la proteina Spike (S) del SARS-CoV-2 en plasma mediante enzimoinmunoenzayo COVIDAR® IgG. Mediante esta técnica, los anticuerpos presentes en la muestra son identificados mediante un sustrato cromogénico que da como resultado la aparición de un color cuya intensidad (densidad óptica) es proporcional a la concentración de anticuerpos, proporcionando de esta forma resultados semicuantitativos 9 . Los resultados fueron expresados mediante la relación entre la señal obtenida (absorbancia) y el punto de corte (S/Co). Teniendo en cuenta que la absorbancia medida es directamente proporcional a la concentración de anticuerpos se consideró como una prueba positiva si la S/Co era mayor a 1. Una relación S/Co >2 se correlaciona con titulos mayores a 1:800. Además, esta técnica serológica es adecuada para estudios a gran escala como un subrogante de las técnicas de neutralización viral ya que se ha observado una buena correlación positiva entre los niveles detectados de anticuerpos y el grado de neutralización de los mismos con títulos >1:200 10 . Se definió como una respuesta elevada de anticuerpos a una relación S/Co mayor a la mediana observada en la población estudiada. Las variables categóricas se describieron mediante frecuencias absolutas y relativas. Las variables continuas se describieron mediante medianas y rangos intercuartílicos (RIC). Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante la prueba U de Mann Whitney o la prueba de Kruskal-Wallis para las variables continuas o la prueba X 2 para las variables categóricas. Para investigar el efecto de diferentes factores independientes de serología positiva y respuesta elevada de anticuerpos, se realizó un análisis transversal utilizando un modelo de regresión logística multivariable. Se investigaron variables que pueden afectar la respuesta serológica a la vacunación, J o u r n a l P r e -p r o o f incluida la edad (dicotomizada como menor o mayor a 60 años), sexo (femenino o masculino), la presencia de comorbilidades (dicotomizada como "sí" o "no" según la presencia de cualquiera de las siguientes comorbilidades: hipertensión, diabetes, enfermedad pulmonar crónica no asma, asma, enfermedad cardíaca, obesidad, enfermedad renal crónica, SIDA/VIH, neoplasia sólida, inmunosupresión), presencia del antecedente de COVID-19 (sintomático o asintomático), el intervalo entre dosis de la vacuna (dicotomizado como menor a 4 semanas o igual o mayor a 4 semanas), presencia de reactogencidad sistémica (dicotomizada como "sí" o "no") según la aparición de cualquiera de los siguientes signos y/o síntomas: fiebre, escalofríos, mialgias, cefalea, diarrea, astenia posterior a la aplicación de cualquiera de las dosis de la vacuna y el tiempo transcurrido entre la aplicación de la segunda dosis y la realización de la serología (dicotomizada como menor a 14 semanas o igual o mayor a 14 semanas). Se llevó a cabo una selección del modelo paso a paso hacia atrás con un valor de p de 0,05. También se incluyeron en el modelo variables conocidas de estudios previos que estaban asociadas con la respuesta serológica, como la edad, el antecedente de COVID-19 y el tiempo transcurrido desde la vacunación hasta a la serología. El análisis estadístico se realizó utilizando Epi Info (versión 7.2) y Graphpad Prism (versión 9.2.0). Globalmente presentaron reactogenicidad sistémica a la vacuna (primera y/o segunda dosis) 371 (59%) sujetos, a la primera dosis 305 (48%), y a la segunda dosis 221 (35%) sujetos, sin diferencias significativas entre los participantes con o sin infección previa por SARS-CoV-2 (60% vs 58%, p=0,77). El 48% de los participantes reportó haber consumido analgésicos para prevenir reactogenicidad. La mediana de tiempo desde la vacunación a la toma de muestra para la serología fue de 14 (11-17) semanas. En el análisis multivariado el único factor que se asoció de forma independiente con tener serología positiva fue el antecedente de reactogenicidad sistémica. Mientras que los factores asociados de forma independiente con una respuesta elevada de anticuerpos (S/Co >8) fueron el antecedente de reactogenicidad sistémica, COVID-19 previo, un intervalo entre dosis ≥4 semanas y un tiempo entre la segunda dosis y la serología <14 semanas (tabla 1 y 2). Odds ratio (95% IC) En este estudio prospectivo de vida real, analizamos la respuesta humoral a la vacuna Sputnik V en más de 600 trabajadores de salud. Este extenso y detallado análisis proporciona varios hallazgos importantes que permiten un mejor entendimiento de la respuesta inmunológica a la vacunación para COVID-19. En primer lugar, la tasa de seropositividad observada en los participantes vacunados con esquema completo de Sputnik V fue mayor al 95%. Esta tasa no varió significativamente de acuerdo con el sexo, la edad, exposición previa al SARS-CoV-2, el intervalo entre dosis de vacuna y el tiempo transcurrido hasta la serología de los participantes. En segundo lugar, observamos una importante respuesta humoral, similar a lo reportado en estudios previos 5, 7, 8 . Si bien se desconoce el título óptimo de anticuerpos para una adecuada neutralización del virus, se ha observado que a mayor nivel de anticuerpos mayor es la actividad de neutralización de los mismos 10,11 . Algunos factores evaluados en nuestro estudio se asociaron independientemente con un mayor nivel de 15 . La información disponible sobre este tema con las vacunas de COVID-19 es muy limitada. En nuestro estudio la presencia de reactogenicidad a la vacuna Sputnik V fue asociada con un mayor nivel de producción de anticuerpos. Este efecto persistió en el análisis multivariado por lo que no estaría asociado a posibles sesgos tales como la edad, antecedente de COVID, uso de analgésicos, etc. Esta misma observación fue descripta por un estudio que evaluó a las vacunas basadas en ARN mensajero 16 . Por el contrario, en otra investigación recientemente publicada no hubo relación entre reactogenicidad y respuesta humoral con las vacunas ChAdOx1 (AstraZeneca) y BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) 17 . Hasta donde sabemos, esta asociación hallada en nuestra casuística no ha sido reportada previamente para la vacuna Sputnik V. Se necesitan más estudios específicamente diseñados para confirmar este hallazgo. Es bien conocido que a medida que pasa el tiempo desde la vacunación, el nivel de protección conferido por una vacuna puede ir disminuyendo. Las vacunas contra el COVID-19 no serían la excepción 18, 19 . En nuestro estudio, si bien no se realizó seguimiento longitudinal de la serología de los participantes, observamos que aquellos participantes con más de 14 semanas desde la vacunación tenían menores niveles de anticuerpos. Esto fue observado principalmente en aquellos participantes sin infección previa por SARS-CoV-2. Es importante destacar que el número de participantes con más de 14 semanas desde la fecha aplicación de la segunda dosis fue limitado, por lo que la cinética de la caída de anticuerpos deberá evaluarse en futuros estudios longitudinales. La mayoría del PDS incluido en nuestro estudio recibió las dos dosis de vacuna Sputnik V con un intervalo de 3 semanas de acuerdo a lo recomendado inicialmente por las autoridades sanitarias de Por último, es importante recordar que la efectividad de una vacuna no depende únicamente de la respuesta humoral. Existen otros mecanismos inmunitarios implicados como la respuesta innata, la respuesta celular T CD4+ o CD8+, la respuesta de memoria de células B, entre otros 23 . Por lo tanto, no está aún establecido si existe una correlación entre el nivel de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 generados por la vacuna y el grado de efectividad de la misma. Sin embargo, observaciones recientes sugieren que la inmunidad mediada por anticuerpos sería el principal mecanismo para evitar la infección por el SARS-CoV-2 y sus respectivas variantes 24 . Además, hay evidencia creciente que aquellas personas con títulos más elevados de anticuerpos post vacunación tendrían un menor riesgo de infección sintomática por SARS-CoV-2, y en caso de infección, una menor infectividad (carga viral) 20,25-28 . La presente investigación reporta datos muy relevantes sobre la respuesta humoral y variables asociadas a la misma en el PDS vacunado para COVID-19. Estos datos iniciales pueden contribuir al desarrollo de futuras estrategias de inmunización en una de las poblaciones más expuestas a esta enfermedad. Miguel Machuca, Angel Álvarez y Claudio Scobio por la colaboración en el estudio. A todo el personal de salud del hospital que participó en el estudio. El presente trabajo no ha sido parcial ni totalmente presentado en ningún congreso y no ha sido publicado previamente en ninguna revista científica nacional o internacional. La publicación del presente manuscrito está autorizada por todos los autores y autoridades responsables de la institución en la que se llevó a cabo el presente trabajo, y que, en caso de aceptarse, no se publicará en ningún otro medio con el mismo formato, en inglés ni en ningún otro idioma, ni siquiera en formato electrónico, sin el consentimiento por escrito del titular del copyright. El protocolo fue aprobado por el Comité de Bioética del Hospital Cosme Argerich (Registro PRIISA #4200). Los sujetos fueron enrolados luego de un consentimiento informado. La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro. Ninguno de los autores declara conflictos de intereses relevantes con este estudio. Weekly epidemiological update on COVID-19 SARS-CoV-2 IgG response in symptomatic and asymptomatic COVID-19-infected healthcare workers 2021 -The New York Times Plan Estratégico para la vacunación contra la COVID-19 en Argentina 2020 Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia Estudio de efectividad de campaña nacional de vacunación en reducción de la mortalidad de COVID-19 en personas de 60 años y mayores en Argentina Sputnik V Vaccine Elicits Seroconversion and Neutralizing Capacity to SARS CoV-2 after a Single Dose Past SARS-CoV-2 infection elicits a strong immune response after a single vaccine dose Enzimoinmunoensayo (elisa) para la detección de anticuerpos igg específicos contra el virus sars-cov-2 en suero o plasma humano Emergency response for evaluating SARS-CoV-2 immune status, seroprevalence and convalescent plasma in Argentina BNT162b2 COVID-19 vaccine and correlates of humoral immune responses and dynamics: a prospective, single-centre, longitudinal cohort study in health-care workers Robust spike antibody responses and increased reactogenicity in seropositive individuals after a 1 single dose of SARS-CoV-2 mRNA vaccine Active monitoring of early safety of Sputnik V vaccine in Buenos Aires Antibody responses to the BNT162b2 mRNA vaccine in individuals previously infected with SARS-CoV-2 The how's and what's of vaccine reactogenicity. NPJ Vaccines Distinct antibody and memory B cell responses in SARS-CoV-2 naïve and recovered individuals after mRNA vaccination. Sci Immunol Can reactogenicity predict immunogenicity after COVID-19 vaccination? Six Month Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine. medRxiv 2021 Spike-antibody waning after second dose of BNT162b2 or ChAdOx1 Single-dose administration and the influence of the timing of the booster dose on immunogenicity and efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine: a pooled analysis of four randomised trials Covid-19: New data on Oxford AstraZeneca vaccine backs 12 week dosing interval The Gamaleya Center statement on increasing the interval between first and second Sputnik V vaccine shots | Official website vaccine against COVID-19 Sputnik V Immunological mechanisms of vaccine-induced protection against COVID-19 in humans Adaptive immune determinants of viral clearance and protection in mouse models of SARS-CoV-2. Sci Immunol Evidence for antibody as a protective correlate for COVID-19 vaccines. Vaccine Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection Covid-19 Breakthrough Infections in Vaccinated Health Care Workers Correlates of protection against symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 infection