key: cord-0955417-l1j3qjd1
authors: Tougeron, D.; Seitz-Polski, B.; Hentzien, M.; Bani-Sadr, F.; Bourhis, J.; Ducreux, M.; Gaujoux, S.; Gorphe, P.; Guiu, B.; Hardy-Bessard, A. C.; Hoang Xuan, K.; Huguet, F.; Lecomte, T.; Lièvre, A.; Louvet, C.; Maggiori, L.; Mariani, P.; Michel, P; Servettaz, A.; Thariat, J.; Westeel, V.; Aparicio, T.; Blay, J. Y.; Bouché, O.
title: Vaccination contre la COVID-19 des patients atteints de cancer solide : revue et préconisations d’un inter-groupe oncologique français (CGO, TNCD, UNICANCER)
date: 2021-04-12
journal: Bull Cancer
DOI: 10.1016/j.bulcan.2021.03.009
sha: 996c78dfdc95dbbfe23b90ef84a50837731f572c
doc_id: 955417
cord_uid: l1j3qjd1

La pandémie COVID-19 a un impact majeur à toutes les étapes de prise en charge des cancers. Le risque de décès de la COVID-19 chez les patients traités pour un cancer est élevé. La vaccination contre la COVID-19 représente une opportunité majeure pour réduire les risques de formes graves de la maladie et maintenir une filière de soins oncologiques normale. La définition de la population à vacciner est complexe, avec des données scientifiques très limitées et un contexte de pénurie en vaccin. Il apparaît théoriquement important de vacciner les patients atteints de cancers en cours de traitement ou avec un traitement datant de moins de trois ans, ainsi que leur entourage. Les patients actuellement prioritaires dits « à haut risque » sont ceux atteints de cancers en cours de chimiothérapie. Un groupe d’experts a préconisé une population « ultra-prioritaire » différente, incluant les patients sous chimiothérapie à visée curative ou palliative de première ou deuxième ligne, mais aussi ceux traités par chirurgie ou radiothérapie avec un grand volume pulmonaire, ganglionnaires et/ou de tissus hématopoïétiques. La vaccination doit idéalement être réalisée avant le début des soins. Malgré l’absence de données publiées, elle peut aussi s’effectuer pendant une chimiothérapie en évitant les périodes d’aplasie, avec possibilité de vacciner dans les établissements de soins. La mise en place de cohortes avec suivi immunologique et clinique des patients vaccinés atteints de cancer est nécessaire. Dans l’état actuel des connaissances, le rapport bénéfice/risque est très en faveur de la vaccination de tous les patients atteints de cancers. The COVID-19 pandemic has a major impact at all stages of cancer treatment. Risk of death from COVID-19 in patients treated for a cancer is high. COVID-19 vaccines represent a major issue to decrease the rate of severe forms of the COVID-19 cases and to maintain a normal cancer care. It is difficult to define the target population for vaccination due to the limited data available and the lack of vaccine doses available. It appears theoretically important to vaccinate patients with active cancer treatment or treated since less than three years, as well as their family circle. In France, patients actually defined at “high risk” for priority access to vaccination are those with a cancer treated by chemotherapy. A panel of experts recently defined another “very high-priority” population, which includes patients with curative or palliative first or second-line chemotherapy, as well as patients requiring surgery or radiotherapy involving a large lung volume, lymph nodes and/or of hematopoietic tissue. Ideally, it is best to vaccinate before cancer treatment. Despite the lack of published data, COVID-19 vaccines can also be performed during chemotherapy by avoiding periods of bone marrow aplasia and if possible, to do it in cancer care centers. It is necessary to implement cohorts with immunological and clinical monitoring of vaccinated cancer patients. To conclude, considering the current state of knowledge, the benefit-risk ratio strongly favours COVID-19 vaccination of all cancer patients.

La pandémie COVID-19 a un impact majeur à toutes les étapes de prise en charge des cancers. Le risque de décès de la COVID-19 chez les patients traités pour un cancer est élevé. La vaccination contre la COVID-19 représente une opportunité majeure pour réduire les risques de formes graves de la maladie et maintenir une filière de soins oncologiques normale. La définition de la population à vacciner est complexe, avec des données scientifiques très limitées et un contexte de pénurie en vaccin. Il apparaît théoriquement important de vacciner les patients atteints de cancers en cours de traitement ou avec un traitement datant de moins de trois ans, ainsi que leur entourage. Les patients actuellement prioritaires dits « à haut risque » sont ceux atteints de cancers en cours de chimiothérapie. Un groupe d'experts a préconisé une population « ultraprioritaire » différente, incluant les patients sous chimiothérapie à visée curative ou palliative de première ou deuxième ligne, mais aussi ceux traités par chirurgie ou radiothérapie avec un grand volume pulmonaire, ganglionnaires et/ou de tissus hématopoïétiques. La vaccination doit idéalement être réalisée avant le début des soins. Malgré l'absence de données publiées, elle peut aussi s'effectuer pendant une chimiothérapie en évitant les périodes d'aplasie, avec possibilité de vacciner dans les établissements de soins. La mise en place de cohortes avec suivi immunologique et clinique des patients vaccinés atteints de cancer est nécessaire. Dans l'état actuel des connaissances, le rapport bénéfice/risque est très en faveur de la vaccination de tous les patients atteints de cancers. [1] . Dans plusieurs grandes cohortes européennes et américaines et une méta-analyse récente, le décès et la sévérité de la COVID-19 étaient essentiellement liés aux caractéristiques générales des patients avec un faible impact de la chimiothérapie [1] [2] [3] [4] [5] . Les données concernant l'impact de la chimiothérapie sur la gravité de la COVID-19 restent néanmoins parcellaires avec de possibles biais surestimant les formes graves.

Certains travaux ne trouvent pas une surmortalité de la COVID-19 chez les patients atteints de cancer, notamment chez les patients traités par thérapies ciblées ou immunothérapie [2] . La présence de comorbidités autres que le cancer semble être un facteur déterminant dans les formes graves [1] . Une lymphopénie, une neutropénie et un syndrome inflammatoire sont des facteurs de risque de surmortalité généralement retrouvés dans toutes les cohortes [6] .

Au-delà de la morbi-mortalité liée à la COVID-19, l'impact de la pandémie sur la réorganisation du système de soins a été majeur sur le parcours de soins en cancérologie, allant du dépistage aux soins palliatifs [7] . Les conséquences pronostiques des retards diagnostiques et thérapeutiques ne sont pas encore connues mais des analyses de modélisations sont inquiétantes [8] . De nombreuses recommandations d'adaptations thérapeutiques pendant la pandémie à SARS-CoV-2 ont été proposées, notamment pour les cancers digestifs, thoraciques, ORL et les sarcomes [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] .

Aucun traitement médicamenteux n'a démontré avec un niveau de preuve suffisant une efficacité pour limiter l'évolution vers une forme grave de la COVID-19 excepté le recours à la corticothérapie chez les sujets requérants une oxygénothérapie [17] . Le tocilizumab réduit le taux de complications graves dans certains des essais randomisés mais n'améliore pas la survie [18] [19] [20] [21] [22] . La vaccination contre la COVID-19 représente donc un espoir majeur pour la prise charge des patients atteints de cancers, à la fois en limitant les formes graves d'infection à SARS-Cov-2, mais aussi en évitant des complications et des retards de traitement entraînant des pertes de chance en termes de survie [23] . À terme, l'objectif est une régression majeure de l'épidémie permettant le maintien d'un parcours de soins en cancérologie « normal » pour les patients atteints de cancer.

Ce texte est centré sur la vaccination des patients adultes atteints de tumeurs solides qui ne comporte peu ou pas de spécificité selon le type de cancer. Ainsi, il ne sera pas abordé la vaccination des soignants et des patients atteints d'hémopathies malignes. Les données disponibles à ce jour concernant la vaccination contre le SARS-CoV-2, chez les patients immunodéprimés, incluant les patients atteints de cancers, étant encore très parcellaires, les préconisations émises sont toutes d'un niveau de preuve faible et susceptibles d'évoluer dans le temps (« accords ou avis d'experts »). Il sera donc important de produire des données sur la vaccination contre le SARS-CoV-2 chez les patients atteints de tumeurs solides, notamment sous chimiothérapie, par le biais d'essais et de registres dédiés, afin de déterminer l'efficacité et la tolérance de la vaccination dans cette population spécifique.

La pandémie COVID-19 a perturbé le parcours des patients atteints de cancer à différents niveaux, justifiant ainsi le recours à la vaccination contre le SARS-CoV-2. Une infection à SARS-Cov-2 chez les patients en cours de traitement pour un cancer solide est associée à une augmentation du risque de morbi-mortalité (formes graves dans environ 35 % des cas et mortalité d'environ 20 % à 30 %) [1, 5] . Les recommandations françaises de la Haute Autorité de Santé (HAS) sont donc d'attendre au moins 2 semaines entre la fin des symptômes de la COVID-19 et la reprise d'une chimiothérapie. Ainsi, même chez les patients dont l'infection est asymptomatique ou peu sévère, l'infection à SARS-Cov-2 est associée à un retard des soins avec une perte de chances théoriques sur le plan carcinologique et de qualité de vie (report de traitement par chimiothérapie, radiothérapie ou chirurgie, accès limité aux soins de support…). La réalisation récente d'une chimiothérapie (datant de moins de trois mois) ne semblant pas être un facteur de risque significatif de COVID-19 grave, cela incite à ne pas limiter la vaccination aux seuls patients sous traitement, mais à l'élargir à tous les patients atteints de cancer, y compris en cas de rémission (certaines sociétés savantes préconisent la vaccination jusqu'à trois ans après la rémission).

Les patients immunodéprimés ont une clairance virale plus longue, compte tenu d'une immunité humorale plus tardive et moins prononcée que la population standard [24] [25] . La réponse immunitaire humorale et cellulaire T anti SARS-COV-2 est moins efficace chez les patients atteints de cancer, posant également la question de l'efficacité de la vaccination. Ainsi, les patients atteints de cancer pourraient rester plus longtemps contaminants et infecter d'autres patients immunodéprimés lors de venues dans les centres de soins, même s'ils ne sont plus symptomatiques [26] [27] [28] .

L'ensemble de ces données incitent à recommander une vaccination large de tous les patients pris en charge pour un cancer, même non traités et/ou en rémission, afin d'éviter une forme grave de COVID-19 compte tenu du rapport bénéfice/risque très en faveur de la vaccination, en particulier dans cette population.

La définition de la population à vacciner en fonction du risque de formes graves est complexe. Ceci peut en partie expliquer les divergences avec la stratégie vaccinale proposée actuellement en France par la HAS. Dans la cohorte française GCO-002 CACOVID-19 (n=1289), les facteurs cliniques indépendants associés au décès étaient en analyse multivariée, le sexe masculin, l'état général de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, et l'indice de comorbidité Charlson actualisé [1] . En situation de priorisation de la vaccination, les facteurs à prendre en compte seraient donc plutôt les comorbidités (très fréquentes en cas de cancers bronchiques) que l'âge ou un traitement par chimiothérapie en cours. Sous réserve de la démonstration de la réduction de la transmission du SARS-CoV-2 par les personnes vaccinées, la vaccination des patients devant se rendre régulièrement dans les centres de soins pour leur cancer semble opportune afin d'éviter la contamination d'autres malades. Pour finir, la vaccination de l'entourage vivant dans le même foyer qu'un patient atteint de cancer paraît justifiée compte tenu d'une protection vaccinale des patients atteints de cancer contre les formes graves de la COVID-19 potentiellement inférieure à celle de la population générale.

La description des premiers cas d'infection à SARS-Cov-2 a rapidement montré des tableaux cliniques très différents d'un patient à un autre. Dans environ 80 % des cas symptomatiques de COVID-19, les patients ont des signes de virose ne nécessitant aucune surveillance particulière. Dans moins de 20 % des cas, ces tableaux évoluent vers une forme sévère à critique (5 %), avec un tableau de détresse respiratoire aiguë et la nécessité d'une prise en charge hospitalière. Une réponse hyper-inflammatoire est alors à l'origine de nombreuses autres complications (thromboses, syndromes coronariens aigus…). De nombreux travaux ont pu démontrer qu'une réponse interféron de type I et II insuffisante était à l'origine d'une mauvaise clairance virale et de l'induction de la phase hyper-inflammatoire [29] . Ce déficit de la réponse interféron peut s'expliquer par un déficit inné [30] , acquis [31] ou induit par le virus lui-même [32] .

La réponse interféron diminue avec l'âge [33] mais aussi dans les pathologies chroniques rénales [34] , dans les cancers et les maladies auto-immunes médiées par une activation des voies des lymphocytes T auxiliaires Th2/Th17 [35] . La voie Th2 est activée par des parasites ou des allergènes et la voie Th17 est associée aux maladies auto-immunes. Les lymphocytes Th2 et Th17 sécrètent différentes cytokines qui inhibent la production d'interféron gamma par les cellules Th1. Ces différentes pathologies exposent donc les sujets qui en sont porteurs à un sur-risque de formes graves de la COVID-19. Les formes graves de la COVID-19 chez les patients atteints de cancer peuvent être à la fois liées au cancer lui-même, au traitement immunodépresseur (notamment en cas de lymphopénie et/ou neutropénie), mais surtout aux comorbidités sévères qui sont fréquentes chez les malades pris en charge pour une tumeur solide [6] . Les données chez les patients de plus de 65 ans restent limitées pour le vaccin de l'Université d'Oxford/AstraZeneca et il est donc restreint à la population de moins de 65 ans en attendant les études en cours chez les patients âgés. Une demande d'autorisation européenne va être déposée pour le vaccin russe Sputnik V ® qui a montré récemment une efficacité de 91,6 % dans une étude de phase 3 [40] . À ce jour il n'y a pas de donnée spécifique chez les patients atteints de cancers mais ces vecteurs viraux, non réplicatifs, ne sont pas contre-indiqués chez les patients immunodéprimés. Le risque théorique d'une diminution d'immunogénicité par absorption accrue des liposomes (vecteurs des vaccins à ARNm) dans les tissus tumoraux n'est pas démontré cliniquement. Les traitements immunosuppresseurs entraînent une diminution de l'immunogénicité (baisse du nombre et de la fonctionnalité des lymphocytes T CD4+, des IgM et IgA) et potentiellement de l'efficacité des vaccins [43] . Cela a été clairement montré pour le vaccin anti-grippal avec un taux de séroconversion inférieur après vaccination chez les patients atteints de cancers. Néanmoins, une efficacité clinique est constatée chez les patients porteurs de cancers vaccinés par rapport aux patients porteurs de cancers non vaccinés contre la grippe. Une étude chez les patients immunodéprimés ou présentant une maladie chronique prédisposant à la survenue d'infections graves a montré que la vaccination contre la grippe prévenait 78 % des décès et 87 % des hospitalisations [44] .

D'autres données plus récentes ont confirmé le bénéfice net de la vaccination anti-grippale chez les patients atteints de tumeur solide [45, 46] .

Les vaccins à ARNm ont fait l'objet de recherches depuis plus de vingt ans, notamment contre d'autres virus et dans le traitement du cancer (vaccinothérapie anti-cancéreuse) [47] . Leur sécurité a été déjà montrée lors de leur utilisation à visée anti-tumorale par exemple chez des patients atteints de mélanome [48] . Ils ne contiennent pas d'adjuvant. Dans les essais de phase II/III du vaccin Comirnaty ® de Pfizer-BioNTech, 4 % des volontaires ayant reçu le vaccin avaient un antécédent d'infection par le VIH ou de maladie cancéreuse ou hématologique stables [36] . Les données spécifiques de ce groupe ne sont pas disponibles mais la tolérance du vaccin était excellente dans la population globale. Il n'y a pas de rationnel pour penser que l'immunodépression puisse favoriser la survenue d'effets indésirables des vaccins à ARNm.

Concernant les vaccins viraux vectorisés non réplicatifs, dans l'essai de phase III du vaccin adénoviral vectorisé d'Astra Zeneca/Université d'Oxford, l'immunodépression était un critère d'exclusion [39] . Elle ne l'était pas pour le vaccin adénoviral de Johnson & Johnson/Jansen dont les premiers résultats sont attendus au premier trimestre 2021. 

Avec les vaccins à ARNm les réactions anaphylactiques sont exceptionnelles avec aux États-Unis une fréquence de survenue de 11,3 par million de personnes vaccinées dans un temps médian de treize minutes après la vaccination avec le vaccin de Pfizer-BioNTech et de 2,5 cas par million de personnes vaccinées avec le vaccin de Moderna [49] . De manière générale, les vaccins sont responsables d'un à cinq cas de réactions anaphylactiques par million de personnes [51] . En conséquence, les sujets vaccinés doivent être surveillés au moins quinze minutes après l'injection et 30 minutes s'il existe des antécédents d'anaphylaxie [50] .

Les autres effets indésirables connus des vaccins à ARNm sont des douleurs au site d'injection, de l'asthénie, des céphalées, des douleurs musculaires ou articulaires, des frissons et de la fièvre, des adénopathies et la survenue de tachycardie. Avec le vaccin de Pfizer-BioNTech, moins d'un pour cent de réactions locales sévères ont été rapportées essentiellement à type de douleur au point d'injection [36] . Des réactions systémiques sévères ont été rapportées chez environ deux pour cent des patients. Les réactions les plus fréquentent étaient l'hyperthermie, les céphalées et l'asthénie [36] . Ainsi, compte tenu des données disponibles, la vaccination contre la COVID-19 est recommandée chez les patients atteints de cancer traités par immunothérapie et/ou thérapie ciblée. Néanmoins, il paraît raisonnable de décaler la vaccination chez les patients sous immunothérapie avec un effet indésirable autoimmun sévère en cours.

Cette population cible est déterminée au regard des données scientifiques disponibles. Le but de la vaccination est dans un premier temps d'éviter les formes graves de la maladie avant ensuite l'objectif ultime 

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts en lien avec le manuscrit. 

Maladies Infectieuses et Immunologie Clinique

Montpellier, SFR, 191 av. du Doyen Giraud, 34295 Montpellier cedex 5

CHU Tours et UMR INSERM 1069 N2C

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