key: cord-0950167-8w3ilucp authors: Avendaño-Solá, Cristina; Cámara, Rafael de la; Castellanos, Mar; Ezpeleta, David; García-Azorín, David; Martínez, Cristina Iñiguez; Lecumberri, Ramón; Marti de Gracia, Milagros; Margüello, Esther Redondo; Rovira, Alex; Sancho-López, Aránzazu; Garrido, Pilar title: Recomendaciones diagnóstico-terapéuticas del grupo de trabajo de expertos de FACME ad-hoc sobre el manejo de la trombosis venosa cerebral relacionada con la vacunación frente a COVID-19 date: 2021-05-06 journal: Neurologia DOI: 10.1016/j.nrl.2021.05.001 sha: c886ed24fe83bbdb5b642d5928116d8f5326aa3f doc_id: 950167 cord_uid: 8w3ilucp Introducción: Se han reportado casos de trombosis venosas cerebrales en personas vacunadas frente a COVID-19 con vacunas vectoriazadas con adenovirus no replicantes. Aportamos recomendaciones sobre el diagnóstico y manejo de pacientes con esta complicación. Método: El Grupo de Trabajo multidisciplinar, liderado por la Federación de Asociaciones Científico Médicas Españoles (FACME) y representado por distintas sociedades científicas, revisó la evidencia disponible publicada en la literatura y en los informes de la Agencia Europea del Medicamento. Se estableció una definición de caso sospechoso y recomendaciones diagnóstico-terapéuticas de la trombocitopenia trombótica inducida por la vacunación. Resultados: Se considera caso sospechoso aquella trombosis venosa cerebrales ocurridas entre 3 y 21 días tras la administración de vacunas no replicantes de adenovirus que presenten un valor de plaquetas inferior a 150.000 plaquetas por μL o un descenso del 50% respecto de la cifra previa. Los datos sugestivos de trombocitopenia trombótica inducida por la vacunación incluyen la presencia de anticuerpos anti-factor plaquetario tipo 4, la elevación de dímero-D cuatro veces por encima del límite superior de la normalidad o la ausencia de justificación de la trombosis. En su tratamiento, se recomienda administrar inmunoglobulina humana inespecífica intravenosa o realizar plasmaféresis en su defecto, evitar el uso de heparina, empleando como anticoagulantes argatroban, bivalirudina, fondaparinux, rivaroxaban o apixaban, y evitar la transfusión de plaquetas. Conclusiones: Las vacunas de vectores no replicantes de adenovirus pueden asociarse a trombosis venosas cerebrales con trombocitopenia, en cuyo manejo es importante el tratamiento del fenómeno disinmune y de la trombosis venosa cerebral. Introduction: Cases of cerebral venous sinus thrombosis have been reported in individuals vaccinated against COVID-19 with non-replicating adenoviral vector vaccines. We issue our recommendations on the diagnosis and management of patients presenting this complication. Methods: The multidisciplinary working group, led by the Spanish Federation of Medical and Scientific Associations (FACME) and including representatives of several scientific societies, reviewed the available evidence from the literature and reports of the European Medicines Agency. We establish a definition for suspected cases and issue diagnostic and treatment recommendations regarding vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopaenia. Results: We define suspected cases as those cases of cerebral venous sinus thrombosis occurring between 3 and 21 days after the administration of non-replicating adenoviral vector vaccines, in patients with a platelet count below 150 000/μL or presenting a decrease of 50% with respect to the previous value. Findings suggestive of vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopaenia include the presence of antibodies to platelet factor 4, D-dimer levels 4 times greater than the upper limit of normal, and unexplained thrombosis. The recommended treatment includes intravenous administration of non-specific human immunoglobulin or alternatively plasmapheresis, avoiding the use of heparin, instead employing argatroban, bivalirudin, fondaparinux, rivaroxaban, or apixaban for anticoagulation, and avoiding platelet transfusion. Conclusions: Non-replicating adenoviral vector vaccines may be associated with cerebral venous sinus thrombosis with thrombocytopaenia; it is important to treat the dysimmune phenomenon and the cerebral venous sinus thrombosis. 1. Las vacunas de vectores no replicantes de adenovirus pueden ocasionar muy raramente cuadros de trombosis con trombocitopenia. Los autores declaran no tener conflictos de interés relativos al presente documento. La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro. Todos los autores han hecho contribuciones sustanciales en la concepción del manuscrito, el borrador del artículo y su revisión de contenido intelectual y la aprobación definitiva de la versión que se presenta. Recomendaciones diagnóstico-terapéuticas del grupo de trabajo de expertos de FACME ad-hoc sobre el manejo de la trombosis venosa cerebral relacionada con la vacunación frente a COVID-19 Introducción La pandemia causada por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha provocado más de tres millones de muertes a nivel mundial 1 y más de 77.000 en España 2 , junto con un exceso de mortalidad de hasta un 65%, respecto de las cifras de los 10 años previos 3 . El insuficiente beneficio demostrado por los distintos tratamientos estudiados 4-6 ha hecho que se ponga toda la esperanza en las vacunas. Los beneficios demostrados en los ensayos clínicos realizados hasta la fecha 7-13 , y los datos procedentes de la situación epidemiológica actual invitan al optimismo 14 . El 7 de marzo de 2021 se notificaron en Austria los dos primeros casos de trombosis venosas con presentación clínica atípica en pacientes que habían recibido la vacuna de AstraZeneca (Vaxzevria). El 14 de marzo de 2021 se comunicó el primer caso en España. Tras revisar la evidencia disponible en dicho momento, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC), concluyó el 29 de marzo de 2021 que el número de eventos tromboembólicos reportados en personas expuestas a la vacunación era inferior al esperado en la población general, si bien Vaxzevria podría asociarse a casos de trombosis atípicas, como coagulación intravascular diseminada o trombosis de senos venosos cerebrales, con un hecho distintivo: su presentación junto a trombocitopenia 15 . Una segunda evaluación del PRAC, cuyas conclusiones fueron publicadas con fecha de 14 de abril, concluyó que dicha asociación causal parecía probada, pero dada la escasa evidencia, no se pudieron identificar factores de riesgo en los casos notificados ni hubo recomendaciones prácticas de manejo clínico 16 . El beneficio poblacional de la vacunación está fuera de toda duda. No obstante, es de vital importancia que los profesionales sanitarios estén preparados para la detección y manejo adecuados de efectos adversos poco frecuentes pero graves como es la trombosis venosa cerebral con trombocitopenia. El objetivo del presente documento es Page 8 of 33 J o u r n a l P r e -p r o o f aportar recomendaciones prácticas sobre el diagnóstico y manejo de pacientes con trombosis venosa cerebral con trombocitopenia tras la vacunación con vacunas recombinantes de adenovirus (Vaxzevria (AstraZeneca) y Janssen), pese a que la asociación parece por el momento superior con la primera 17 . Dado lo cambiante de la situación y la aparición constante de nueva información es importante consultar los documentos de recomendaciones prácticas cuya actualización será más regular que el presente documento 18 . Además del patrón homogéneo de presentación en las tres primeras semanas tras la vacunación, las características que han motivado la consideración de estos fenómenos como relacionados con la vacunación son: 1) una frecuencia observada 4,94 (índice de confianza (IC) al 95%, 2,63-8,45) veces superior a la frecuencia esperada para dicha población y periodo de tiempo 19 ; 2) la gravedad superior a los casos no relacionados con la vacunación, alcanzando hasta un 36,4% de mortalidad 17, 19, 20 ; 3) la asociación con trombocitopenia en un porcentaje significativo de los casos 15, 17, 19 ; 4) la plausibilidad biológica al considerarse un fenómeno de origen inmunológico y la existencia de mecanismos fisiopatogénicos que pueden explicar parte del fenómeno; y 5) la ausencia de hipótesis alternativas que puedan justificar la aparición de los cuadros. La asociación con trombocitopenia y la gravedad de los eventos guarda cierta similitud con el síndrome de Trombocitopenia Inducida por Heparina (sigla en inglés, HIT) 21, 22 , con la salvedad de que los pacientes no habían sido expuestos a heparina 16 . Se desconoce qué factor sería el desencadenante de este cuadro en los pacientes que han recibido la vacuna. Se ha descrito trombocitopenia tras la administración de vacunas vectorizadas por adenovirus 23, 24 y autoinmunidad en primates y roedores tras la administración de vacunas basadas en adenovirus, si bien tras administración intravenosa 23, [25] [26] [27] . Se ha descrito la presencia de anticuerpos frente al factor plaquetario 4 (anti-PF4) en personas con eventos trombóticos tras la vacunación con Se recomienda la determinación de anticuerpos anti-PF4, cuya extracción deberá realizarse antes de administrar inmunoglobulinas 18, 30, [32] [33] [34] [35] . Su positividad resulta indicativa de una VITT, aunque su negatividad, sobre todo si no se dispone de la técnica ELISA, no la descarta. La evaluación radiológica de la trombosis venosa cerebral puede variar según la presentación del paciente y la disponibilidad de las técnicas radiológicas (tomografía computarizada: TC; resonancia magnética: RM). En la presentación aguda, la TC sin contraste es con frecuencia la prueba que se realiza de forma inicial. Sin embargo, esta prueba es poco sensible ya que únicamente muestra alteraciones sugestivas e indirectas de trombosis venosa cerebral en el 30% de los pacientes. Así, si existe sospecha de trombosis venosa cerebral, la TC sin contraste debe complementarse con una TC con contraste y con reconstrucción tridimensional venosa (venografía por TC) [41] [42] [43] [44] [45] [46] . En pacientes con presentación subaguda, la RM es la prueba de primera elección siempre que esté disponible de forma inmediata y el paciente no presente contraindicaciones a su obtención. El protocolo técnico adecuado incluye secuencias sin y con contraste complementadas con una RM venográfica. La RM es además útil para valorar las posibles complicaciones de la trombosis venosa cerebral, como el infarto venoso, la hemorragia y el edema. Dadas la alta sensibilidad y especificidad diagnóstica de las pruebas no invasivas en el diagnóstico de la trombosis venosa cerebral, la venografía directa a través de catéter rara vez se requiere, y debe reservarse cuando se considere necesario tratamiento intravascular. Pese a su baja sensibilidad, en la TC cerebral simple pueden observarse ciertos signos sugestivos de trombosis venosa cerebral. Su presencia obliga a considerar este En negrita las modalidades que suponen el diagnóstico de certeza. TC: tomografía computarizada. RM: resonancia magnética. Aspectos generales sobre el manejo de eventos trombóticos en personas vacunadas : Toda persona con un evento trombótico en relación temporal con la vacunación con vacunas de vectores no replicantes de adenovirus debe ser hospitalizada, aunque su situación clínica sea estable y paucisintomática, ya que se ha descrito una mayor gravedad que en las formas convencionales y casos de rápido empeoramiento clínico 18 . El manejo debe ser multidisciplinar y debe aunar a la especialidad responsable de dicho tipo de trombosis en el centro y a un hematólogo con experiencia en HIT. El tratamiento consta de dos pilares: el fenómeno disinmune y la trombosis cerebral. En caso de que se realice un diagnóstico de VITT o exista una duda razonable sobre dicha posibilidad, la administración de plaquetas queda contraindicada salvo que haya un sangrado activo clínicamente relevante o sea necesario practicar algún procedimiento invasivo con alto riesgo de sangrado 18, 34 . Además, se recomienda el bloqueo de la activación y agregación plaquetaria por los anticuerpos anti-PF4 con inmunoglobulina humana inespecífica endovenosa, pudiendo emplearse la pauta de 1 g/Kg/día durante 2 días o bien de 0,4 g/Kg/día durante 5 días, sin que sea necesaria la determinación previa del nivel sérico de inmunoglobulinas en el paciente. Se ha descrito su empleo en varios casos hasta la fecha 29, 30, 32, 33, 50 . Alternativamente, se puede emplear plasmaféresis con reposición con albúmina en caso de contraindicación para las inmnunoglobulinas. Pese a que la trombosis es un riesgo conocido tras la administración de inmunoglobulinas, la frecuencia es baja y el beneficio parece superar el riesgo 51, 52 . Los casos sospechosos de VITT tras la administración de cualquier vacuna frente a la COVID-19 deben notificarse al Sistema Español de Farmacovigilancia a la mayor brevedad (www.notificaram.es), incluyendo toda la información que sea posible, especialmente datos demográficos (edad, sexo, antecedentes personales de interés, factores de riesgo de trombosis, antecedente de infección por COVID-19 y su gravedad), datos relacionados con la vacunación (fecha de vacunación, tipo de vacuna y lote) y datos clínicos (fecha de inicio de los síntomas y descripción detallada del caso). Es importante precisar la fecha de diagnóstico de la complicación trombótica, así como la localización, el método diagnóstico empleado y la existencia o no de hemorragia asociada (localización y deseablemente volumen). Desde el punto de vista analítico es preciso reportar las cifras de plaquetas y dímero-D, tanto al diagnóstico como en la evolución, así como el resultado de la determinación de anticuerpos anti-PF4 y la técnica empleada. Si el caso fuera dudoso, los resultados del estudio etiológico convencional también serán de utilidad. En relación con el tratamiento, se deberá describir qué fármacos fueron empleados, incluyendo dosis, tratamientos concomitantes y grado de eficacia junto con el pronóstico a corto y medio plazo. El número de casos observados de trombosis venosa cerebral en personas vacunadas con vacunas de vectores no replicantes de adenovirus excede al número de casos esperado. Se ha establecido una relación de causalidad con eventos trombóticos asociados a trombocitopenia. Las vacunas de vectores no replicantes de adenovirus pueden ocasionar muy raramente cuadros de trombosis con trombocitopenia en localizaciones menos frecuentes, como los senos venosos cerebrales. Estos casos se caracterizan por trombocitopenia o descenso de al menos el 50% en relación con cifras plaquetarias previas, presencia de niveles elevados de dímero-D y presencia de anticuerpos anti-PF4. En este contexto, se recomienda tratamiento con inmunoglobulinas y anticoagulantes de uso menos frecuente en la trombosis venosa Los autores declaran no tener conflictos de interés relativos al presente documento. La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro. Todos los autores han hecho contribuciones sustanciales en la concepción del manuscrito, el borrador del artículo y su revisión de contenido intelectual y la aprobación definitiva de la versión que se presenta. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard European Centre for Disease Prevention and Control. COVID-19 situation update for the EU/EEA, as of 21 Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 -Interim WHO Solidarity Trial Results Study Group Members. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 -Final Report Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial mRNA-1273 Study Group. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 -Preliminary Report Oxford COVID Vaccine Trial Group. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, singleblind, randomised controlled trial Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 2 trial Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults Phase 1-2 Trial of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine C4591001 Clinical Trial Group. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine Situación de COVID-19 en España. Casos diagnosticados a partir 10 de mayo Informe COVID-19 . 14 de abril de 2021 update. COVID-19 vaccine safety update VAXZEVRIA AstraZeneca AB update. COVID-19 vaccine safety update VAXZEVRIA AstraZeneca AB COVID-19 Vaccine Janssen: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. 20 de abril de 2021 Federación de Asociaciones Científico Médicas Españolas. COVID-19: Documentos. Disponible en Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. 4º informe de farmacovigilancia sobre vacunas COVID-19 Vaxzevria (vacuna frente a la COVID-19 de AstraZeneca): actualización sobre el riesgo de trombosis. Publicado el 07 de abril de 2021 Heparin-Induced Thrombocytopenia Autoimmune heparin-induced thrombocytopenia Polyethylene glycol modification of adenovirus reduces platelet activation, endothelial cell activation, and thrombocytopenia Intravenous administration of recombinant adenoviruses causes thrombocytopenia Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination Guidance produced from the Expert Haematology Panel (EHP) focused on syndrome of Thrombosis and Thrombocytopenia occurring after coronavirus Vaccination Anatomy of cerebral veins and sinuses Headache in cerebral venous sinus thrombosis revisited: Exploring the role of vascular congestion and cortical vein thrombosis Headache in Cerebral Venous Thrombosis: incidence, pattern and location in 200 consecutive patients Presence of red flags in patients with cerebral venous sinus thrombosis admitted to the emergency department because of headache: A STROBE compliant cohort-study Cerebral Venous Thrombosis Headache Cerebral venous thrombosis Noncontrast CT in deep cerebral venous thrombosis and sinus thrombosis: comparison of its diagnostic value for both entities Accuracy of unenhanced CT in the diagnosis of cerebral venous sinus thrombosis Diagnostic value of non-contrast brain computed tomography in the evaluation of acute cerebral venous thrombosis The Performance of CT versus MRI in the Differential Diagnosis of Cerebral Venous Thrombosis Accuracy of magnetic resonance venography in diagnosing cerebral venous sinus thrombosis Venous Stasis and Cerebrovascular Complications in Cerebral Venous Sinus Thrombosis Diagnosis and treatment of cerebral venous and sinus thrombosis Cerebral Venous Thrombosis: an Update US Case Reports of Cerebral Venous Sinus Thrombosis With Thrombocytopenia After Ad26.COV2.S Vaccination Cerebral venous thrombosis following treatment with intravenous immunoglobulin Cerebral Venous Thrombosis after Intravenous Immunoglobulin Therapy in Immune Thrombocytopenic Purpura Stroke: Patients with CVT urgently need high-quality evidence European Federation of Neurological Societies. EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis in adult patients American Heart Association Stroke Council and the Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association European Stroke Organization. European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis -Endorsed by the European Academy of Neurology Heparin treatment in sinus venous thrombosis Heparin treatment in cerebral sinus and venous thrombosis: patients at risk of fatal outcome Outcome of heparin-treated patients with acute cerebral venous sinus thrombosis: influence of the temporal pattern of intracerebral haemorrhage Unfractionated or low-molecular weight heparin for the treatment of cerebral venous thrombosis Low molecular weight heparin versus unfractionated heparin in cerebral venous sinus thrombosis: a randomized controlled trial The efficacy and safety of low-molecular-weight heparin and unfractionated heparin in the treatment of cerebral venous sinus thrombosis Low molecular weight heparin versus unfractionated heparin in the management of cerebral venous thrombosis: A systematic review and meta-analysis Diagnosis and managmenent of cerebral venous sinus thrombosis with vaccineinduced thrombotic thrombocytopenia Argatroban anticoagulation in patients with a history of heparin-induced thrombocytopenia Superior outcomes with Argatroban for heparin-induced thrombocytopenia: a Bayesian network meta-analysis Cerebral Venous Sinus Thrombosis Due to Low-molecular-weight Heparin-induced Thrombocytopenia The argatroban and tissue-type plasminogen activator stroke study: final results of a pilot safety study Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Stroke) Safety and Feasibility of Argatroban, Recombinant Tissue Plasminogen Activator, and Intra-Arterial Therapy in Stroke (ARTSS-IA Study) Cerebral venous sinus thrombosis associated with spontaneous heparin-induced thrombocytopenia syndrome after total knee arthroplasty Comparisons of argatroban to lepirudin and bivalirudin in the treatment of heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis Cerebral venous thrombosis and heparin-induced thrombocytopenia in an 18-year old male with severe ulcerative colitis Fondaparinux: a potential new therapy for HIT Is it safe to treat cerebral venous thrombosis with oral rivaroxaban without heparin? 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