key: cord-0948794-a30ryzkj authors: Askin, Lutfu; Tanrıverdi, Okan; Askin, Husna Sengul title: O Efeito da Doença de Coronavírus 2019 nas Doenças Cardiovasculares date: 2020-05-22 journal: Arquivos brasileiros de cardiologia DOI: 10.36660/abc.20200273 sha: c9ec78c05e4bf89bbf351db9e9d1d64db5ed6eee doc_id: 948794 cord_uid: a30ryzkj A doença de coronavírus 2019 (COVID-19) é uma pandemia global afetando o mundo, estando presente em mais de 1.300.000 pacientes. O COVID-19 age pelo receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). As comorbidades cardiovasculares são mais frequentes com COVID-19, e cerca 10% de casos desenvolvem miocardite (22% de pacientes críticas). Mais pesquisas serão necessárias para continuar ou descontinuar inibidores de ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina, que são essenciais para hipertensão e insuficiência cardíaca em COVID-19. Pesquisa intensiva é promissora para o tratamento e a prevenção da COVID-19. A doença de coronavírus 2019 (COVID-19) tem sido caracterizada como uma pandemia global. Em 28 março 2020, havia pacientes infectados em 167 países ao redor do mundo e mais de 1.300.000 casos com aproximadamente 69.780 mortes. 1 89% a 96% similaridade de nucleotídeos com coronavíroses de morcego e seja causado por morcegos, semelhante a outros coronavírus. 4 Como SARS-CoV-1 e MERS, SARS-CoV-2 pode passar de morcegos para um hospedeiro intermediário (possivelmente um pangolim malaio com 91% de identidade nucleotídica) e depois para humanos. 5 O SARS-CoV-2 se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) humana (Figura 1) após a ativação da proteína pelo protease transmembranar, serina 2 (TMPRSS2). 6 A ECA2 é principalmente expressa no pulmão (células alveolares tipo II), 7 que parece ser o local de acesso dominante. A ECA2 é altamente liberada no coração em casos de ativação excessiva do sistema reninaangiotensina, como em hipertensão (HT), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e aterosclerose. 8 Além dos seus efeitos cardíacos, ECA2 é expressa nos pulmões, epitélio intestinal, endotélio vascular e rins, sendo uma das causas de falência de múltiplos órgãos em infecção pelo SARS-CoV-2. 8, 9 A evidência para a associação da COVID-19 com morbididade e mortalidade está crescendo em doenças cardiovasculares (DCV). Nesta revisão, objetivamos compartilhar dados atualizados sobre a COVID-19, que se difunde muito rapidamente. DCV foi uma comorbidade comum em infecções por SARS e MERS antes da COVID-19. A prevalência de diabetes mellitus (DM) e DCV em SARS foi de 11% e 8%, respectivamente, e a presença das duas comorbidades estava associada a um risco doze vezes mais alto de morte. 10 DM e HT eram frequentes em aproximadamente 50% de casos de MERS. 11 A presença de comorbidades cardiovasculares também se aplica à COVID-19, e a sua importância aumenta nos casos mais severos. Em Wuhan, 30% dos pacientes infectados (48% dos que sobreviveram) tinham HT; 19% tinham DM (31% dos que sobreviveram), e 8% tinham DCV (13% dos que sobreviveram). 12 Em uma coorte de 138 pacientes com COVID-19, as comorbidades cardiovasculares foram similarmente frequentes (46% geral, 72% em pacientes em terapia intensiva). Destes, 31% tinham HT (58% em pacientes em terapia intensiva); 15% tinham DCV (25% em pacientes em terapia intensiva), e 10% tinham DM (22% em pacientes em terapia intensiva). 13 Em uma análise de coorte de 1.099 pacientes ambulatoriais e internados, 24% apresentaram alguma comorbidade (58% entre os com intubação ou óbito); 15% tinham HT (36% entre os com intubação ou óbito); 7.4% tinham DM (27% entre os com intubação ou óbito), e 2,5% tinham DCV (9% entre os com intubação ou óbito). 14 28 Atualmente, não foram publicadas recomendações sobre a continuação ou descontinuação de IECA, BRA ou outros antagonistas do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Devido à falta de evidências sobre os efeitos negativos dos antagonistas do SRAA, a terapia com o SRAA continuará no COVID-19. 29 Peng et al., 30 relataram que pacientes com COVID-19 e DCV tinham um risco mais alto de mortalidade. Pacientes críticos também tinham baixa contagem de linfócitos e alto índice de massa corpórea (IMC). Uso de IECA/ARB não afeta morbidade e mortalidade em pacientes com COVID-19 e DCV. As causas agravantes da morte incluem inflamação fulminante, acúmulo de ácido lático e eventos trombóticos. A COVID-19 tem causado grandes danos à saúde e à situação econômica da China. Lidar com as doenças da aorta tornou-se um problema sério nessa situação. Diagnóstico rápido, transporte seguro e eficaz, implementação do procedimento intervencionista, proteção da equipe de cirurgia vascular, manejo pós-operatório e acompanhamento desses pacientes são problemas urgentes para os pacientes. Mais estudos serão necessários para minimizar as complicações em doenças vasculares, emergências críticas em cirurgia vascular e até gerenciar doenças vasculares na rotina com o COVID-19. 31 Ribavirina e remdesivir são dois agentes que se ligam ao sítio ativo da RNA polimerase dependente de RNA no SARS-CoV2. 32 Porém, lopinavir/ritonavir inibe a replicação do vírus de RNA e demonstra ter um efeito sinérgico com a ribavirina. 33 Ensaios clínicos atuais estão pesquisando a ribavirina e lopinavir/ ritonavir para COVID19, e esses antivirais foram usados como componentes do tratamento da hepatite C e HIV durante anos. 34, 35 A ribavirina, caracteristicamente, não apresenta toxicidade cardiovascular direta. No entanto, lopinavir/ritonavir pode causar prolongamento do intervalo QT em pacientes com intervalo QT longo. 35 Tanto ribavirina quanto lopinavir/ ritonavir têm o potencial de afetar a dose de anticoagulante. 36 A ribavirina afeta as doses de varfarina. Pode ser necessário evitar medicamentos mediados pelo CYP3A, como rivaroxaban e apixaban, durante tratamento com lopinavir/ritonavir. 37, 38 Lopinavir/ritonavir também podem influenciar a atividade de inibidores de P2P12 por meio da inibição de CYP3A4, levar a concentrações séricas diminuídas dos metabólitos ativos de clopidogrel e prasugrel e aumentar as concentrações séricas de ticagrelor. Nos Estados Unidos e no Canadá, não é recomendado o uso desses medicamentos com ticagrelor devido ao risco excessivo de sangramento. 39, 40 Pelo contrário, o clopidogrel pode não sempre proporcionar inibição plaquetária adequada na administração simultânea de lopinavir/ritonavir. 41, 42 Prasugrel pode ser preferível a outras inibidores de P2Y12 durante a terapia com lopinavir/ ritonavir. Contudo, é contraindicado em casos como histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, IMC baixo ou sangramento patológico ativo. Uma abordagem guiada por testes com agentes antiplaquetários alternativos pode ser considerada. Detalhes sobre a troca de inibidores de P2Y12 já foram determinados. 43 O metabolismo de cangrelor é independente da função hepática, portanto, interação não é esperada. 44 Os inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) também têm potencial para interagir em combinação com lopinavir/ ritonavir. A administração concomitante pode causar miopatia devido aos altos níveis de estatina. Lovastatina e sinvastatina são contraindicadas para a administração concomitante com lopinavir/ritonavir devido ao risco de rabdomiólise. Outras estatinas, incluindo atorvastatina e rosuvastatina, devem ser administradas na dose mais baixa possível e não devem exceder a dose máxima indicada com lopinavir/ritonavir. 35 O remdesivir é um medicamento de pesquisa previamente avaliado durante a epidemia de Ebola e atualmente estudado em pacientes com COVID-19. Embora ainda não tenham sido relatadas toxicidades cardiovasculares extensas e interações medicamentosas, a avaliação preliminar desse medicamento durante a epidemia de Ebola observou o desenvolvimento de hipotensão e subsequente parada cardíaca em um paciente (de um total de 175 pacientes). 45 Além dos medicamentos antivirais, um grande número de imunomoduladores e medicamentos secundários estão sendo investigados para prevenir complicações do COVID-19. A cloroquina, usada como agente antimalárico, bloqueia a infecção pelo vírus aumentando o pH endossômico necessário para a fusão vírus/célula e interrompe a atividade do SARS-CoV2 in vitro. 46, 47 A cloroquina e a hidroxicloroquina agem como tóxicas para os miócitos cardíacos. Os fatores de risco incluem exposição prolongada (> 3 meses), maior dose baseada em peso, doença cardíaca pré-existente e insuficiência renal. A toxicidade cardíaca da cloroquina ocorre como cardiomiopatia restritiva ou dilatada ou anormalidades de condução que se acredita serem devidas à inibição intracelular de enzimas lisossômicas nos miócitos. 48 Além disso, devido aos efeitos da cloroquina na inibição do CYP2D6, os betabloqueadores (como metoprolol, carvedilol, propranolol ou labetalol) metabolizados via CYP2D6 podem causar aumento da concentração do fármaco que requer monitoramento cuidadoso das alterações da frequência cardíaca e da pressão arterial. Finalmente, ambos os agentes estão associados ao risco de torsade de pointes condicional em pacientes com anormalidades eletrolíticas ou em combinação com agentes que prolongam o QT. A exposição a curto prazo a esses agentes, como esperado no tratamento de COVID-19, representa um risco menor para esses efeitos colaterais dependentes da dose. 49 Casos de COVID-19 complicados pela síndrome do desconforto respiratório agudo grave (SDRA) são atualmente tratados com metilprednisolona. 50 Mais pesquisas serão necessárias para esclarecer o mecanismo da lesão cardíaca, e as complicações devem ser cuidadosamente monitoradas no tratamento com COVID-19. 60 Chen et al., 61 observaram que idosos, pacientes do sexo masculino e/ou pacientes com doenças relacionadas à expressão de ECA2 elevada apresentaram pior prognóstico quando expostos à COVID-19. Baseada em evidências pré-clínicas, pensava-se que o bloqueio do sistema renina-angiotensina aliviasse a COVID-19. Estudos multicêntricos serão necessários para testar a hipótese antes de fazer recomendações sobre medicamentos potencialmente essenciais. 62 Conclusão O SARS-CoV-2 que causa o COVID-19 é um problema global de pandemia. DCV é mais frequente em pacientes com COVID-19. A taxa de morbimortalidade é alta nesses pacientes. Ainda não foi esclarecido se o DCV é um risco independente ou se é mediado por outros fatores (e.g., idade). O dano miocárdico ocorreu em mais de um quarto dos casos críticos. Os medicamentos clínicos IECA e BRA não apresentam problemas de acordo com as evidências atuais. Atualmente, a pesquisa é promissora em termos de tratamento. Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Obtenção de financiamento, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Askin L, Tanrıverdi O, Askin HS. Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Não há vinculação deste estudo a programas de pósgraduação. Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time Short term outcome and risk factors for adverse clinical outcomes in adults with severe acute respiratory syndrome (SARS) Prevalence of comorbidades in the Middle East respiratory syndrome coronavírus (MERS-CoV): a systematic review and meta-analysis The proximal origin of SARS-CoV-2 Probable pangolin origin of SARS-CoV-2 associated with the COVID-19 outbreak SARS-CoV-2 cell entry depends on ECA2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor Single-cell RNA expression profiling of ECA2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. bioRxiv Angiotensin-converting enzyme 2 (ECA2) is a key modulator of the renin angiotensin system in health and disease Angiotensin-converting enzyme 2 (ECA2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target Clinical features and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the greater Toronto area Prevalence of comorbidades in the Middle East respiratory syndrome coronavírus (MERS-CoV): a systematic review and meta-analysis Clinical course and risk factors for mortality of adult inpacientes with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study Clinical characteristics of 138 hospitalized pacientes with 2019 novel coronavírus-infected pneumonia in Wuhan Clinical characteristics of coronavírus disease 2019 in China COVID-19 and the cardiovascular system Prevalence of comorbidades in the novel Wuhan coronavírus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis OurWorld In Data Statistics and research: coronavírus disease (COVID-19) Coronavírus fulminant myocarditis saved with glucocorticoid and human immunoglobulin First case of COVID-19 infection with fulminant myocarditis complication: case report and insights Interim Clinical Guidance for Management of Pacientes with Confirmed Coronavírus Disease (COVID-19) Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected SARScoronavírus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS Clinical features and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the greater Toronto area Perinatally administered losartana augments renal ECA2 expression but not cardiac or renal Mas receptor in spontaneously hypertensive rats Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavírus-induced lung injury Losartana for Pacientes With COVID19 Not Requiring Hospitalization. Identifier: NCT04311177; 2020 Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease. Circulation Clinical characteristics and outcomes of 112 cardiovascular disease patients infected by 2019-nCoV Countermeasures and treatment for aortic acute syndrome with 2019 coronavirus disease Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19 Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings KALETRA(R) oral film coated tablets, oral solution, lopinavir ritonavir oral film coated tablets, oral solution. Product Insert Evaluation of a potential interaction between new regimens to treat hepatitis C and warfarin Effect of ketoconazole and diltiazem on the pharmacokinetics of apixaban, an oral direct factor Xa inhibitor Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects Brilinta (Ticagrelor) -Prescribing information Brilinta (ticagrelor) Clopidogrel increases dasabuvir exposure with or without ritonavir, and ritonavir inhibits the bioactivation of clopidogrel Impact of boosted antiretroviral therapy on the pharmacokinetics and efficacy of clopidogrel and prasugrel active metabolites International expert consensus on switching platelet P2Y12 receptor-inhibiting therapies A randomized, controlled trial of ebola virus disease therapeutics Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavíirus (2019-nCoV) in vitro Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies Chloroquine cardiomyopathy -a review of the literature Cardiovascular Considerations for patients, health care workers, and health systems during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19 Analysis of myocardial injury in patients with COVID-19 and association between concomitant cardiovascular diseases and severity of COVID-19 Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med Prevalence and impact of cardiovascular metabolic diseases on COVID-19 in China Of chloroquine and COVID-19 Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: a nationwide analysis Cardiac involvement in a patient with coronavirus disease 2019 (COVID-19) Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China Hypertension and diabetes delay the viral clearance in COVID-19 patients. medRxiv Antihypertensive drugs and risk of COVID-19?