key: cord-0936636-fmetxqqf authors: Lasheras, Isabel; Santabárbara, Javier title: Uso de antipalúdicos en el tratamiento del COVID-19: ¿una ventana de oportunidad? date: 2020-04-22 journal: Med Clin (Barc) DOI: 10.1016/j.medcli.2020.04.004 sha: 71e568cd94dd34d204c04a2b69b8407378a159f4 doc_id: 936636 cord_uid: fmetxqqf nan Las distintas investigaciones llevadas a cabo desde entonces, atribuyen a estos dos fármacos una acción antiviral dependiente de múltiples mecanismos, en ocasiones replicados en estudios in vivo, y que, en el caso del COVID-19, podrían incluir la interferencia con la glucosilación del receptor ACE2 que utiliza el virus para unirse a las células; la inhibición de la enzima quinona reductasa 2, implicada en la síntesis de ácidos siálicos, que actúan como ligandos para el virus; la alcalinización de los endosomas y la inhibición de cinasas como la MAPK, entre otros 3, 4 . Además de esta acción antiviral directa, su efecto inmunomodulador, que justifica su uso en el tratamiento crónico de la artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sistémico (LES), puede resultar de especial interés en la infección por SARS-CoV2, especialmente en los pacientes que desarrollan un síndrome de activación macrofágica (SAM), de extremada gravedad por su frecuente evolución a un fallo multiorgánico 5,6 , y que hasta ahora ha sido tratado con glucocorticoides y tocilizumab 5 . Dado que una circular publicada recientemente en el Lancet señalaba que estos fármacos deben ser utilizados con precaución porque podrían prolongar el tiempo de infección al deprimir al sistema inmune 5, 7 , la acción combinada antiviral e inmunomoduladora de la hidroxicloroquina hace fisiopatológicamente atractivo su uso. El primer estudio que se realizó sobre el uso de cloroquina en la infección por coronavirus-19 tuvo lugar en China y se publicó el 4 de febrero. Analizaba el efecto de varios antivirales sobre células vero E6, que provienen de células epiteliales renales aisladas de un mono verde africano. Para evaluar el efecto, midieron la EC50, la concentración mínima de cloroquina necesaria para inhibir al 50% del virus, y la CC50, la concentración del fármaco que causa la muerte del 50% de las células del huésped. Lo ideal para que un fármaco pueda ser utilizado en la práctica clínica es que la EC50 sea lo más baja posible y la CC50 sea lo más alta posible. Cuando esto ocurre, tenemos un índice de selectividad muy alto, es decir, el fármaco actúa selectivamente contra el virus sin dañar al organismo, como se vio que ocurría en el caso de la cloroquina y el remdesivir 8 . Ya que la cloroquina actúa impidiendo la entrada del virus a las células, se ensayaron tres pautas de tratamiento que verificaron el potencial inhibitorio de la cloroquina antes y después de producirse la infección de las células vero, al tiempo que el remdesivir resultó únicamente efectivo con la infección ya establecida 8 . El que la concentración con que la cloroquina lograba inhibir al 90% del patógeno, de 6.90 μM, hubiera sido previamente alcanzada en pacientes con AR a dosis de 500mg 8 , motivó el comienzo de varios ensayos clínicos en china, cuyos resultados preliminares se publicaban el día 19 de febrero en un artículo de revisión que afirmaba que este fármaco había demostrado beneficios en 100 pacientes, logrando presumiblemente impedir la exacerbación de la neumonía, mejorar las imágenes pulmonares de la tomografía computarizada (TC), promover la negativización del virus y acortar la duración de la enfermedad sin producirse ninguna reacción adversa severa 9 . Ante esta evidencia, en el propio artículo se aconsejaba el uso de la cloroquina fosfato en pacientes con COVID-19 9 , recomendación que se añade ese mismo día al Plan Nacional Chino de Diagnóstico y Tratamiento, en su versión número 6, donde aparece como tratamiento antiviral de primera línea, en una dosis de 500 mg vía oral 2 veces al día durante 7 días 10 . El 9 de marzo se publicó el segundo ensayo in vitro de la cloroquina, que esta vez comparaba este fármaco con otro del mismo grupo, la hidroxicloroquina, que difiere en su estructura molecular al incorporar un grupo hidroxilo, que le confiere una serie de propiedades particulares, como un mayor efecto inmunomodulador, posiblemente relacionado con su acción sobre los receptores de tipo toll (TLRs) y la disminución de la producción de IL-6, cuyo papel en estos enfermos cobra importancia en la génesis del SAM 4 ; así como un mejor perfil de seguridad que permite emplear dosis mayores, y menos interacciones 4,11,12 , que la hacen especialmente atractiva en los pacientes mayores y con comorbilidades, a menudo polimedicados, que son los afectados con mayor gravedad por el virus. Este estudio reveló que la EC50 de la hidroxlicloroquina era menor que la de la cloroquina, tanto en uso terapéutico como profiláctico, lo que traducía una mayor eficacia de la hidroxicloroquina frente a su precursora. Asimismo, la eficacia era mayor para ambos fármacos a las 48h que a las 24h de su administración, lo que podría reflejar su capacidad de acumularse. Ante esta cinética peculiar, calcularon a partir de un modelo informático que la pauta más segura y eficaz para los pacientes era dar una dosis inicial de inducción de 400 mg dos veces al día en el Este estudio, que ha sido duramente criticado por no presentar resultados sobre la mortalidad o la evolución clínica de los pacientes, así como por una rapidez de revisión excesiva, se sigue de un estudio observacional disponible en Internet el día 29 de marzo y realizado por el mismo grupo, que analiza el curso clínico, la contagiosidad (PCR<34 o cultivo positivo), y la duración del ingreso hospitalario en una muestra de 80 pacientes de entre 20 y 88 años (=52.5) tratados con la pauta anterior (92%) o sumando un antibiótico de amplio espectro (ceftriaxona). Si bien los criterios de alta variaron durante el ingreso por el incremento de la presión asistencial, es llamativo que un 81.3% de los pacientes recibieron el alta en una media de 4.1 días desde el inicio de la terapia, y 4.6 días desde el ingreso, con una puntuación baja en la escala de NEWS, que estima la presencia de enfermedad; permaneciendo un 16.2% y un 1.2% de los pacientes hospitalizados en el área de infecciosas y la UCI respectivamente, y falleciendo durante el estudio sólo un paciente de 86 años que había ingresado con una neumonía avanzada. De forma similar a lo que ocurría en el estudio preliminar, la contagiosidad experimentó un rápido y progresivo descenso, siendo la PCR negativa en 83% de los pacientes al séptimo día, y el 93% al octavo 14 . Estos hallazgos son refrendados por un ensayo clínico aleatorizado sobre 62 pacientes con neumonía leve (sin hipoxia) por SARS-CoV2, publicado el 30 de marzo en China, que encontró diferencias significativas en la resolución total o parcial de la neumonía entre el grupo tratado con 400mg/día de hidroxicloroquina durante 5 días La importancia de estos hallazgos radica en que podría reducirse notablemente el tiempo que un paciente permanece infectado por el virus, de los 20 días en que se sitúa la media 16 , a unos 7-8 días, disminuyendo la transmisibilidad de la enfermedad. Por otro lado, el alta precoz de los pacientes permitiría reducir la saturación de los hospitales y optimizar el tratamiento que se les ofrece. Además, el uso de la hidroxicloroquina tiene el atractivo de su bajo precio con relación al resto de fármacos que se están ensayando, pues no está sujeta a patente y no superaría un coste diario de 60 céntimos por paciente. Sin embargo, un reciente ensayo clínico aleatorizado publicado en China que analizaba la eficacia y seguridad de la administración de 400 mg de hidroxicloroquina junto con los distintos tratamientos recomendados por el Plan Nacional Chino de Diagnóstico y Tratamiento (INF2a, Lopinavir/Ritonavir, Arbidol, etc), frente al uso exclusivo de estos últimos en 30 pacientes con infección por COVID-19 no encontró diferencias significativas en la carga viral a los 7 días de tratamiento, ni en la estancia media hospitalaria, el tiempo medio de disminución de la temperatura corporal, la evolución radiológica en la TC o los efectos adversos, que, para ambos grupos, consistieron en diarrea transitoria y función hepática alterada. Cabe destacar que, en el propio estudio se apunta que el tamaño muestral está muy lejos de la cifra necesaria para alcanzar resultados con una potencia estadística significativa 17 . Queda pendiente la valoración in vivo del tratamiento profiláctico, pendiente de publicarse los resultados de distintos estudios que ya se están llevando a cabo, como el liderado por Oriol Mitjà, del hospital Germans Trias de Badalona (Barcelona). A pesar de estos prometedores resultados, existe cierta controversia sobre la generalización de los antipalúdicos en el tratamiento del COVID-19 18 . Para sistematizar su uso en humanos, todo medicamento necesita cumplir criterios de eficacia y seguridad. Aunque la evidencia respecto a la eficacia, aquí evaluada, es todavía escasa, se prevé la pronta publicación de los resultados de varios ensayos clínicos en curso que arrojarán luz sobre la pertinencia de sustituir los tratamientos actuales por esta nueva alternativa. Es precisamente el rápido desarrollo de evidencia lo que comporta que las conclusiones de esta editorial deban ser tomadas con precaución. Otro criterio que se reclama es que sea segura, es decir, no tóxica. En este sentido, ya contamos con datos sobre su seguridad a las dosis a las que se pretende utilizar porque la cloroquina y/o hidroxicloroquina se emplean a dosis elevadas en el ataque agudo de malaria, la fiebre Q y la enfermedad de Whipple 12, 13, 19 y, específicamente sobre pacientes con COVID-19, los estudios in vivo realizados hasta ahora no han reportado reacciones adversas graves 9, 14, 15, 17 . En este sentido, los estudios previamente expuestos afirman que las complicaciones cardiacas descritas en caso de sobredosis por hidroxicloroquina, riesgo al que podemos enfrentarnos ante pautas cortas a dosis altas, podrían prevenirse activamente si se evita su administración en pacientes con contraindicaciones, se monitoriza del electrocardiograma de forma intermitente durante el tratamiento, se aplica una dosis de mantenimiento inferior a la de inducción para prevenir su acumulación, y se ajusta la dosis en aquellos pacientes que pudieran requerirlo, tal como se especifica en la ficha clínica del fármaco de la Agencia Española del Medicamento 8, 12, 14 . La evidencia para el uso concomitante de azitromicina y cloroquina es más limitada. Aunque en un artículo del año 2011, que evaluaba la seguridad y tolerabilidad de ambos fármacos en combinación, únicamente se informaba de eventos adversos leves como la presencia de náuseas asociadas a la azitromicina 20 , un reciente estudio sobre 84 pacientes con COVID-19 tratados con hidroxicloroquina y azitromicina demuestra la prolongación del intervalo QTc desde 435  24 ms hasta 463  32 ms. En un 11% de los pacientes, el valor máximo del QTc llegaba a sobrepasar los 500 ms, siendo este hecho un importante y reconocido factor de riesgo para el desarrollo arritmias malignas potencialmente fatales 21 . Además, la prolongación del QTc era independiente de los valores basales, lo que subraya la importancia de la monitorización continua o frecuente en estos pacientes 21 y consolida la rotunda demanda de prudencia en el uso de la combinación de estos fármacos que ya han hecho algunas autoridades 22 . En cualquier caso, actualmente se está llevando a cabo un estudio multinacional sobre el perfil de la seguridad de la hidroxicloroquina sola y en combinación con azitromicina sobre más de 130.000 pacientes con neumonía por COVID-19 (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04321278) 23 . El hecho de que, según un reciente documento del Servicio de Prevención de Riesgos Laborales del departamento de salud madrileño, se haya empezado a aplicar este fármaco a sanitarios con COVID-19 confirmada o probable, hace pensar que, con los datos que disponemos de su seguridad, y en el contexto en que nos encontramos, la generalización del uso de la hidroxicloroquina es inminente, en la medida que la disponibilidad del producto permita su administración. Effects of chloroquine on viral infections: An old drug against today's diseases? Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19 New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Aminoquinolines Against Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Chloroquine or Hydroxychloroquine In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Main point : Hydroxychloroquine was found to be more potent than chloroquine at inhibiting SARS-CoV-2 in vit Understanding SARS-CoV-2-Mediated Inflammatory Responses: From Mechanisms to Potential Therapeutic Tools On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies General Office of National Health Comission. Diagnostic and treatment protocol for Novel Coronavirus Pneumonia (Trial version 6) Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica Hidroxicloroquina Ratiopharm Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial Clinical and Microbiological Effect of a Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in 80 COVID-19 Patients with at Least a Six-Day Follow up: An Observational Study Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19) Covid-19: six million doses of hydroxychloroquine donated to US despite lack of evidence Azithromycin plus chloroquine: Combination therapy for protection against malaria and sexually transmitted infections in pregnancy The QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. medRxiv Nota Informativa Sobre l ' Evidència Actual de l' Eficàcia i Seguretat de La Hidroxicloroquina i l' Azitromicina Com a Tractament o Prevenció de La COVID-19 COVID-19 Updates Page