key: cord-0935118-k49ja9l5
authors: Regele, Florina; Oberbauer, Rainer
title: COVID-19 und Nierentransplantation
date: 2021-01-28
journal: Nephrologe
DOI: 10.1007/s11560-021-00485-3
sha: 2cdc1e05418c9e174fede1ed7bfdbb3ea11f95c2
doc_id: 935118
cord_uid: k49ja9l5

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic poses a particular risk for kidney transplant recipients. This is due to a high prevalence of comorbidities as well as therapeutic immunosuppression, which plays a complex role in view of the severe hyperinflammation contributing to morbidity and mortality. Many published case series including kidney transplant recipients reported a high proportion of hospitalized cases and mortality rates of 13–23%. The clinical symptoms and established risk factors for severe disease seem to be similar to those of the general population. The management of immunosuppressive treatment is a delicate question in the treatment of kidney transplant recipients with COVID-19. According to the current recommendations, a stepwise reduction should be carried out depending on the clinical course of the disease. Ongoing efforts to find an effective treatment for severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2) focus on repurposing known antiviral and anti-inflammatory substances. To date, only dexamethasone has shown to be an effective treatment in the subgroup of patients requiring oxygen supplementation; however, countless trials including novel therapeutic approaches are ongoing.

Seit dem Auftreten der ersten Fälle der durch SARS-CoV-2 ("severe acute respiratory syndrome coronavirus 2") ausgelösten Erkrankung COVID-19 ("coronavirus disease 2019") im Dezember 2019 und seiner raschen Ausbreitung zu einer Pandemie mit weltweit über 60 Mio. Infizierten bis Ende November 2020 reißt das wissenschaftliche und öffentliche Interesse an der neuartigen Viruserkrankung nicht ab.

Zu den häufigsten Symptomen gehören respiratorische Symptome wie Husten oder Atemnot, Fieber, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Verlust von Geruchs-und Geschmackssinn, aber häufig auch gastrointestinale Symptome wie Diarrhö [27] . Der Schweregrad der Erkrankung sowie der klinische Verlauf ist hierbei sehr variabel und reicht von asymptomatischen Infektionen über milde, grippeähnliche Verläufe bis hin zum schweren beatmungspflichtigen ARDS ("acute respiratory distress syndrome") mit hoher Mortalität [27] .

Aufgrund der häufig milden oder asymptomatischen Verlaufsformen sowie des zeitweise eingeschränkten Zugangs zu Tests lag v. a. zu Beginn der Pandemie eine hohe Dunkelziffer an nicht diagnostizierten Fällen vor, wodurch die Mortalität der Erkrankung zu Beginn der Pandemie überschätzt wurde. Seroprävalenzstudien ergeben eine geschätzte globale Sterblichkeitsrate aller symptomatisch und asymptomatisch Infizierten ("infection fatality rate") von 0,15-0,20 % [25] .

Der wichtigste Risikofaktor für einen schweren Verlauf ist ein höheres Lebensalter, wobei das Mortalitätsrisiko der Altersgruppe der über 80-Jährigen im Vergleich zur Altersgruppe der 50bis 59-Jährigen um das 20-Fache erhöht ist [44] . Ebenso scheinen Männer und Patienten mit Diabetes, Adipositas, Asthma, chronischen Herz-und Lungenerkrankungen, Niereninsuffizienz und anderen Komorbiditäten ein höheres Mortalitätsrisiko aufzuweisen [13, 44] .

Bei einem geringen Anteil der an COVID-19 erkrankten Patienten kommt es zum Auftreten einer dysregulierten Immunantwort, welche meist in einer späteren Krankheitsphase auftritt. Im Rahmen dieser kommt es zu einer überschießenden Aktivierung des angeborenen Immunsystems mit erhöhter Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und Makrophagenaktivierung bei gleichzeitig eingeschränkter T-Zell-Antwort. Darüber hinaus dürfte es über die direkte Infektion von Endothelzellen über ACE2 ("angiotensin-converting enzyme 2"), dem Rezeptor für das S-Protein des SARS-CoV-2-Virus und damit dessen Eintrittspforte in die Zelle, sowie Aktivierung des Komplementsystems zu Endothelitis und prokoagulatorischen Veränderungen kommen, welche mit einem erhöhten Thrombose-und Embolierisiko von COVID-19 einhergehen [34] . Dies spiegelt sich auch im häufig deutlich erhöhten D-Dimer bei kritisch kranken COVID-19-Patienten wider [20] . Letztlich führen all diese Veränderungen zu einem hyperinflammatorischen Zustand mit gestörter vaskulärer Barriere, Hyperkoagulopathie bis hin zum Multiorganversagen [10, 34, 35] .

Aufgrund der bei schweren COVID-19-Verläufen deutlich erhöhten proinflammatorischen Zytokine wie z. B. Interleukin(IL)-6, IL-2 und Tumornekrosefaktor (TNF) sowie deren starker Assoziation mit Krankheitsschwere und Mortalität wurde die bei COVID-19 bestehende Hyperinflammation initial häufig mit dem Begriff des Zytokinsturms beschrieben, welcher von anderen Krankheitsentitäten wie ARDS oder in Assoziation mit der CAR("chimeric antigen receptor")-T-Zell-Therapie bekannt ist. Rezente Studien stellen allerdings die Relevanz bzw. den Begriff des Zytokinsturms bei COVID-19 in Frage, da die selbst bei schweren COVID-19-Fällen beschriebenen IL-6-Spiegel zwar deutlich erhöht sind, jedoch weit unter jenen liegen, die sonst bei Non-COVID-19-ARDS oder anderen mit einem Zytokinsturm einhergehenden Entitäten beschrieben werden. Die bei COVID-19 vorliegende systemische Inflammation dürfte sich somit von derjenigen bei anderen Krankheitsbildern wie Sepsis, ARDS oder dem durch CAR-T-Zellen induzierten "cytokine release syndrome" unterscheiden, was wichtige therapeutische Implikationen mit sich bringt [28, 34, 40] . [1, 7, 11, 12, 17, 21, 30, 32] . Das akute Nierenversagen ("acute kidney injury", AKI) stellt bei an COVID-19 erkrankten Nierentransplantierten eine häufige Komplikation dar. In den größeren Fallserien lag die Inzidenz bei 28-63 % aller Erkrankten, bei 4-17 % war eine vorübergehende Nierenersatztherapie notwendig [1, 6, 7, 11, 15, 17, 21, 30, 32] . Auch in der Allgemeinbevölkerung tritt das AKI als Komplikation von COVID-19 mit einer Inzidenz von bis zu 36 % der Hospitalisierten deutlich häufiger auf, als anfänglich berichtet [9, 22, 33] . Die Genese des AKI bei COVID-19 ist vermutlich multifaktoriell bedingt. Häufig tritt das AKI im Rahmen eines Multiorganversagens mit Hyperinflammation auf. Mehrere Studien weisen jedoch auch auf die Nieren als direktes Ziel von SARS-CoV-2 hin. So konnte immunhistochemisch eine Akkumulation von SARS-CoV-2 in den Nierentubuli nachgewiesen werden [16, 42] . Letztlich ist es noch unklar, inwieweit das häufig beobachtete AKI sowie andere berichtete renale Pathologien wie Proteinurie oder Hämaturie durch direkte zytopathische Schädigung durch das Virus selbst verursacht werden oder ob die Mehrheit der Fälle als eine Mitbeteiligung im Rahmen eines systemischen Multiorganversagens, renaler Minderperfusion und Hyperinflammation zu sehen ist.

In mehreren der oben zitierten Studien wurden Risikofaktoren für schwere Verläufe und Mortalität von COVID-19 bei Nierentransplantierten analysiert. Ähnlich wie bei der Allgemeinbevölkerung fanden fast alle Studien ein höheres Alter als Hauptrisikofaktor für Mortalität [4, 6, 11, 12, 17, 21] . Eine spanische Studie mit 104 mit COVID-19 hospitalisierten Patienten zeigte, dass das Alter zwar einen Risikofaktor für Mortalität, nicht jedoch für die Entwicklung eines ARDS darstellte [17] . Weitere beschriebene Risikofaktoren für Mortalität waren Dyspnoe/Tachypnoe bei Aufnahme, kardiovaskuläre oder pulmonale Vorerkrankungen sowie mehrere Biomarker, wie IL-6, C-reaktives Protein (CRP), Procalcitonin (PCT), D-Dimer und hoch sensitives Troponin T (hsTropT), deren Erhöhung als Ausdruck eines hyperinflammatorischen Zustands als Folge der SARS-CoV-2-Infektion mit besonders schweren Verläufen assoziiert ist [4, 6, 11, 12, 17, 21] . In einer großen spanischen Registerstudie war das Auftreten von gastrointestinalen Symptomen allein oder in Kombination mit respiratorischen Symptomen mit einem günstigeren Krankheitsverlauf assoziiert [12] .

Angesichts der erhöhten Infektanfälligkeit durch die therapeutische Immunsuppression auf der einen Seite und der potenziell abschwächenden Effekte auf die zu Krankheitsschwere und Mortalität beitragende Hyperinflammation auf der anderen Seite stellt sich die Frage, inwieweit sich die einzelnen immunsuppressiven Substanzen auf den Krankheitsverlauf auswirken.

Dieser Zusammenhang wurde in mehreren Fallserien untersucht. Die meisten davon fanden keinen Einfluss der Erhaltungsimmunsuppression auf Mortalität oder Hospitalisierungsrate [6, 7, 11, 12, 17] Eine französische Studie mit 49 Nierentransplantierten ergab höhere Hospitalisierungsraten jener Patienten, die mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) im Vergleich zu mTOR("mechanistic target of rapamycin")-Inhibitoren behandelt wurden [5] . In einer türkischen Studie fand sich ein protektiver Effekt von Cyclosporin A (CsA) hinsichtlich der Mortalität bei 40 Nierentransplantierten [14] . Weder die Zeit nach Transplantation noch die Induktionstherapie scheinen einen Einfluss auf die Mortalität oder die Schwere des Verlaufs zu haben [6, 7, 11, 12, 17] .

Über die Dynamik der Viruselimination und die Dauer des positiven Virusnachweises bei transplantierten Patienten gibt es nur wenig Daten, auch wenn einzelne Fallberichte von prolongiert positiven Nasenrachenabstrichen bis zu 57 Tage nach Erkrankung berichten [19, 45] . Der initiale CT("cycle threshold")-Wert, welcher bei der Real-time-PCR ("polymerase chain reaction") die Viruslast anzeigt, scheint zwar bei aus dem Plasma, nicht jedoch bei aus dem Nasenrachenabstrich gewonnenen Proben mit der Krankheitsschwere und der Mortalität zu korrelieren [4] .

Eine Studie verglich den immunologischen Phänotyp von 18 nierentransplantierten und an COVID-19 erkrankten Patienten mit dem von 36 gematchten nichtinfizierten Nierentransplantierten [4] . Hierbei zeigte sich, dass es auch unter Immunsuppression zu einer adäquaten adaptiven Immunantwort kam, die mit jener der Allgemeinbevölkerung vergleichbar war. Analog zur nichttransplantierten Population fanden sich bei den infizierten Nierentransplantierten niedrigere Lymphozytenzahlen mit weniger absoluten T-Zellen und innerhalb der T-Zell-Population eine erhöhte CD4+/CD8+-Ratio. Der in anderen Studien beschriebene erhöhte Anteil an dysfunktionalen T-Zellen wurde in dieser Studie nicht beobachtet. 

Nierentransplantation · Coronavirus · Immunsuppression · Hyperinflammation · Antivirale Therapien

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic poses a particular risk for kidney transplant recipients. This is due to a high prevalence of comorbidities as well as therapeutic immunosuppression, which plays a complex role in view of the severe hyperinflammation contributing to morbidity and mortality. Many published case series including kidney transplant recipients reported a high proportion of hospitalized cases and mortality rates of 13-23%. The clinical symptoms and established risk factors for severe disease seem to be similar to those of the general population. The management of immunosuppressive treatment is a delicate question in the treatment of kidney transplant recipients with COVID-19. According to the current recommendations, a stepwise reduction should be carried out depending on the clinical course of the disease. Ongoing efforts to find an effective treatment for severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2) focus on repurposing known antiviral and anti-inflammatory substances. To date, only dexamethasone has shown to be an effective treatment in the subgroup of patients requiring oxygen supplementation; however, countless trials including novel therapeutic approaches are ongoing.

Kidney transplantation · Coronavirus · Immunosuppression · Hyperinflammation · Antiviral therapy oder Weiterführung der Therapie mit MMF/MPA keinen Einfluss auf die Antikörperentwicklung hatte. Ebenso wenig hatte die Krankheitsschwere einen Einfluss auf die Antikörperbildung [4] .

Eine zentrale Frage in der Behandlung von Nierentransplantierten, welche an COVID-19 erkranken, ist jene nach dem Umgang mit der bestehenden Immunsuppression. Hierbei gilt es, das Risiko eines schweren Krankheitsverlaufs durch eine beeinträchtigte Virusbekämpfung gegen das Risiko einer Abstoßung sowie die Gefahr einer aggravierten Hyperinflammation nach Reduktion oder Pausieren der immunsuppressiven Therapie abzuwägen.

In den meisten publizierten Fallserien wurde die Therapie mit Antimetaboliten bei einer Mehrheit der Patienten 

Basierend auf der Beobachtung, dass ein Teil der kritisch kranken COVID-19-Patienten einen hyperinflammatorischen Zustand mit deutlich erhöhten IL-6-Spiegeln entwickelt, wurden unterschiedliche monoklonale Antikörper gegen IL, allen voran der IL-6-Rezeptor-Antagonist Tocilizumab, in der Behandlung von COVID-19 eingesetzt.

Vorläufige Daten einer randomisierten, doppelblinden, Phase-III-Studie zeigen jedoch weder hinsichtlich der Mortalität noch hinsichtlich einer rascheren klinischen Besserung einen Nutzen durch Tocilizumab [18] . Auch für den IL-6-Rezeptor-Antagonisten Sarilumab konnte in einer Phase-III-Studie keine verbesserte Mortalität bei beatmeten Patienten nachgewiesen werden [46] .

Aufgrund der Ähnlichkeit des hyperinflammatorischen Stadiums bei COVID-19 mit Formen des sekundären Hämophagozytosesyndroms wurde auch der IL-1-Antagonist Anakinra in der Behandlung von COVID-19 eingesetzt. In einer Studie mit 52 kritisch kranken COVID-19-Patienten konnten durch die Behandlung mit Anakinra eine im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe verbesserte Mortalität und eine geringere Beatmungspflichtigkeit erzielt werden [23] . 

Covid-19 and kidney transplantation

Antibody cocktail to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual antibodies

Remdesivir for the treatment of Covid-19-final report

In-depth virological assessment of kidney transplant recipients with COVID-19

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