key: cord-0934218-zcau146y authors: Desilles, J. P.; Gregoire, C.; Le Cossec, C.; Lambert, J.; Mophawe, O.; Losser, M. R.; Lambiotte, F.; Le Tacon, S.; Cantier, M.; Engrand, N.; Trouiller, P.; Pottecher, J. title: Efficacy and safety of aerosolized intra-tracheal dornase alfa administration in patients with SARS-CoV-2-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS): a structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial date: 2020-06-19 journal: Trials DOI: 10.1186/s13063-020-04488-8 sha: 5173f1cbc89fffc802ee12fad8fd4de98707ba19 doc_id: 934218 cord_uid: zcau146y OBJECTIVES: Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) may trigger severe pneumonia in coronavirus disease of 2019 (COVID-19) patients through release of damage-associated molecular patterns (DAMPs) and recruitment of neutrophils in the lungs. Activated neutrophils induce inflammation and severe alveolar injury by releasing neutrophil extracellular traps (NETs). The backbones of many DAMPs and NETs are made of extracellular, cell-free DNA decorated with highly toxic compounds such as elastase, myeloperoxidase and citrullinated histones. Dornase alfa is a FDA-approved recombinant human DNAse 1 for the treatment of cystic fibrosis, which cleaves extracellular DNA and may break up cell-free DNA, loosening sticky mucus in the distal airways and reducing NETs-induced toxicity on alveolar pneumocytes. The COVIDornase trial intends to define the impact of aerosolized intra-tracheal dornase alfa administration on the severity and progression of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in COVID-19 patients. This drug might make lung mucus thinner and looser, promoting improved clearance of secretions and reduce extracellular double-stranded DNA-induced hyperinflammation in alveoli, preventing further damage to the lungs. TRIAL DESIGN: COVIDornase is a prospective, randomized, controlled, 2-arm (1:1 ratio), multicentric, open-label clinical trial. PARTICIPANTS: The study will recruit mechanically ventilated patients hospitalized in the intensive care unit (ICU) in the recruiting centres (at the time of writing: The Rothschild foundation hospital in Paris, the Strasbourg university hospitals, and Metz-Thionville hospital) who have been diagnosed with COVID-19 and meet ARDS criteria. INCLUSION CRITERIA: - Adult patient (age ≥ 18 years old); - Hospitalized in ICU; - With severe COVID-19 pneumonia and ARDS according to Berlin criteria (PaO(2)/FiO(2) < 300 and PEEP > 5 cmH(2)O); - Intubated for less than 8 days; - With an anticipated duration of mechanical ventilation > 48 hours; - Carrier of an arterial catheter; - For whom 4 PaO(2)/FiO(2) values over the preceding 24 hours are available; NON-INCLUSION CRITERIA: - Known hypersensitivity to dornase alfa or any of its excipients; - Pregnant or breastfeeding status; - Patient under legal protection. INTERVENTION AND COMPARATOR: Intervention 1, Study group Dornase alfa (Pulmozyme®, Roche, Switzerland) will be administered by aerosol, at a dose of 2500 IU twice daily, 12 hours apart, for 7 consecutive days, using a vibrating mesh nebulizer (Aerogen Solo®, Aerogen, Ireland). The remainder of the management will be performed in accordance with good clinical practice, including mechanical ventilation (protective ventilation, PEEP > 5 cmH(2)O, tracheal balloon pressure check every 4 hours or automatic device, 30° head of the bed elevation, tidal volume 6-8mL/kg, plateau pressure < 30 cmH(2)O), neuromuscular blockers if necessary, prone position if PaO(2)/FiO(2) < 150, early enteral nutrition, glycemic control and a sedation protocol based on the RASS score. Intervention 2, Comparator Patients will receive usual care in accordance with good practice (as detailed above), without aerosols. MAIN OUTCOMES: The primary outcome is the occurrence of at least one grade improvement between D(0) (inclusion) and D(7) in the ARDS scale severity (Berlin criteria). For instance from “severe” to “moderate” or from “moderate” to “mild”. RANDOMISATION: All consecutive patients meeting the inclusion criteria will be randomised 1:1 using an eCRF-based, computer-generated randomisation table, either to the dornase alfa arm or to the control arm. An interim analysis will be performed after inclusion of 20 patients. Inclusions may be stopped at the interim analysis per data safety and monitoring board (DSMB) advice, if statistical analyses conclude on the futility or efficacy of the intervention or by other DSMB decision. BLINDING (MASKING): The participants and caregivers will not be blinded to study group assignment. Those assessing the outcomes will be blinded to study group assignment. NUMBERS TO BE RANDOMISED (SAMPLE SIZE): Fifty patients will be randomized to each group, 100 patients in total. TRIAL STATUS: Protocol version number 2, April 29(th), 2020. Recruitment is ongoing. The trial started recruitment on the 21(st) April 2020. We estimate recruitment will finish August 21(st) 2020. TRIAL REGISTRATION: The trial was registered in ClinicalTrials.gov on 21 April 2020, updated on 8 May 2020. Trial registration number is NCT04355364. FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). In the interest in expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated. This Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol. EUDRACT : 2020-001492-33 6 Nombre de centres 2 à 5 (intervalle dans lequel d'autres centres pourront être ouverts) Le syndrome de détresse respiratoire aigüe (SDRA) est la forme la plus grave des infections COVID-19 avec près de 70% de mortalité. A ce jour, aucune thérapeutique spécifique n'a montré son efficacité. Lors d'une infection respiratoire virale, le poumon est le siège d'un important recrutement de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les PNN recrutés génèrent la formation de NETs (neutrophil extracellular traps) au sein des alvéoles et des bronchioles. Il a été mis en évidence que les NETs participaient à l'encombrement broncho-alvéolaire et à l'amplification de la réponse inflammatoire au cours des pneumonies virales responsable du SDRA. La DNAse 1 est une enzyme capable de couper les brins d'ADN extracellulaire, véritable colonne vertébrale des NETs. L'administration de DNAse 1 (dornase alpha) entraine la fluidification du mucus broncho-alvéolaire ainsi qu'une réduction de la réponse inflammatoire au sein des alvéoles. Nous souhaitons mener un essai randomisé contrôlé, bicentrique, en ouvert, afin d'évaluer l'efficacité de la dornase alpha en administration intra-trachéale chez les patients sous ventilation mécanique, hospitalisés en réanimation pour SDRA lié au COVID-19. Objectif principal : Evaluer l'efficacité de l'administration intratrachéale de dornase alfa (Pulmozyme © ) sur l'évolution des paramètres ventilatoires à J7. Critère principal : Comparaison entre les deux bras de traitement du pourcentage de patients qui se sont améliorés d'au moins un grade sur l'échelle des SDRA (critères de Berlin) entre J0 (inclusion) et J7. Objectifs secondaires : Les objectifs secondaires sont de comparer entre les deux bras de randomisation : 1) l'amélioration du rapport PaO2/FiO2 entre J0 et J7 2) la mortalité toute cause à J28 3) l'évolution clinique à J28 ; 4) le délai jusqu'à amélioration de l'évolution clinique telle que définie pour le second critère de jugement secondaire. Essai randomisé, contrôlé, multicentrique, en ouvert. Patients sous ventilation mécanique, hospitalisés en réanimation pour un SDRA, secondaire à une infection par COVID-19. Dans le groupe expérimental, le traitement à l'essai sera administré en inhalation, à la dose de 2500UI deux fois par jour, à 12 heures d'intervalle, pendant 7 jours consécutifs, à l'aide d'un nébuliseur à tamis vibrant. Le reste de la prise en charge sera réalisée conformément aux bonnes pratiques, notamment pour ce qui concerne la ventilation mécanique (ventilation protectrice, PEP > 5 cmH2O, vérification de la pression du ballonnet trachéal toutes les 4h ou dispositif automatique, position proclive à 30°, volume courant 6-8mL/kg, Pplat<30cmH2O), curarisation si nécessaire, séances de décubitus ventral si PaO2/FiO2<150, nutrition entérale précoce, contrôle glycémique, un protocole de sédation fondé sur le score RASS (objectif -5). Dans le groupe contrôle, les patients bénéficieront de la prise en charge habituelle, conformément aux bonnes pratiques. Les patients seront suivis jusqu'à J28 après la randomisation (ou jusqu'à leur sortie de l'hôpital ou leur décès le cas échéant). Il s'agit d'une étude pilote pour laquelle nous ne disposons pas des hypothèses nécessaires à la réalisation d'un calcul de nombre de sujets à inclure. En tenant compte du recrutement potentiel des centres, nous estimons le potentiel d'inclusion à 100 patients maximum soit 50 patients/bras. La comparaison des entre les groupes sera réalisée à l'aide d'une régression logistique ajustée sur les critères de stratification et sur l'administration concomitante de traitements anti-infectieux et antiinflammatoires. Évaluer l'efficacité de l'administration intratrachéale de dornase alfa (Pulmozyme © ) sur l'évolution des paramètres ventilatoires à J7. Les objectifs secondaires sont de comparer entre les deux bras de randomisation : 1) l'amélioration du rapport PaO2/FiO2 entre J0 et J7 2)la mortalité toute cause à J28 3) l'évolution clinique à J28 ; 4) le délai jusqu'à amélioration de l'évolution clinique telle que définie pour le second critère de jugement secondaire. -Intubé depuis moins de 8 jours ; -Dont la durée prévisible de ventilation mécanique est > 48h ; -Porteur d'un cathéter artériel ; -Pour lequel 4 valeurs de PAO2/FiO2 sur sang artériel sur les 24 dernières heures sont disponibles ; -Affilié ou bénéficiaire d'un régime de protection sociale d'assurance maladie ; -Hypersensibilité connue à la Dornase alfa ou à l'un des excipients ; -Femme enceinte ou allaitant ; -Patient bénéficiant d'une mesure de protection juridique. Essai randomisé, contrôlé, multicentrique, en ouvert. -Hôpital Fondation Adolphe de Rothschild -CHU de Strasbourg D'autres centres pourront être ouverts en cours d'étude. Le recrutement des patients sera réalisé dans les services de réanimation dédiés à la prise en charge des patients atteints d'une pneumonie grave COVID-19 des centres participant. Compte-tenu, d'une part de l'état clinique du patient (forte probabilité qu'il soit en incapacité d'exprimer son consentement) et d'autre part de l'urgence de sa prise en charge, une procédure d'inclusion en urgence sera mise en place. Les visites des proches à l'hôpital n'étant actuellement pas autorisées pour les patients, la recherche d'un consentement écrit ne sera pas envisageable. Une information par téléphone d'un proche ou de la personne de confiance sera réalisée autant que possible, avec la recherche d'un consentement oral. Un délai de 12 heures sera proposé au proche pour donner son consentement ou non à l'étude proposée. Lorsque le patient aura repris un état de conscience suffisant, son consentement à la poursuite de l'étude et au traitement des informations recueillies sera recherché. Si ce dernier n'a pas retrouvé un état de conscience suffisant, le consentement d'un proche (membres de la famille ou personne de confiance) à la poursuite de la recherche sera recherché dès que possible. (1:1) dans le bras contrôle (prise en charge selon les recommandations habituelles) ou dans le bras expérimental (dornase alfa). EUDRACT : 2020-001492-33 18/41 Dans le groupe expérimental, le traitement à l'essai sera administré en inhalation, à la dose de 2500UI deux fois par jour, à 12 heures d'intervalle, pendant 7 jours consécutifs, à l'aide d'un nébuliseur à tamis vibrant. Une aspiration bronchique protégée sera systématiquement réalisée immédiatement avant chaque nébulisation. La nébulisation sera réalisée sur une durée courte (<10 minutes), en présence d'un infirmier dans la chambre du patient. Une aspiration bronchique protégée sera réalisée après la fin de la nébulisation en cas d'augmentation >20% des résistances mesurées par le respirateur sur les 10 minutes de surveillance post nébulisation. Le reste de la prise en charge sera réalisée conformément aux bonnes pratiques, notamment pour ce qui concerne la ventilation mécanique (ventilation protectrice, PEP > 5 cmH2O, vérification de la pression du ballonnet trachéal toutes les 4 heures ou dispositif automatique, position proclive à 30°, volume courant 6-8mL/kg, Pplat<30 cmH2O), curarisation si nécessaire, séances de décubitus ventral si PaO2/FiO2<150, la nutrition entérale précoce, le contrôle glycémique, un protocole de sédation fondé sur le score RASS (objectif -5). Dans le groupe contrôle, les patients bénéficieront de la prise en charge habituelle, conformément aux bonnes pratiques. Conformément à la prise en charge habituelle en réanimation, un cathéter artériel permettra la réalisation de gaz du sang artériels toutes les 6 heures. Les patients seront suivis jusqu'à J28 après la randomisation (ou jusqu'à leur sortie de l'hôpital ou leur Le patient pourra retirer son consentement et demander à sortir de l'étude à n'importe quel moment et quelle qu'en soit la raison. Les données recueillies au cours de sa participation à l'étude seront conservées à moins que le patient ne s'y oppose. L'investigateur pourra interrompre temporairement ou définitivement la participation d'un patient à l'étude pour toute raison qui servirait au mieux les intérêts du patient en particulier en cas d'événements indésirables. Le traitement devra également être suspendu ou arrêté en cas de détérioration significative des échanges gazeux (PaO2/FiO2) qui serait consécutive au traitement en cours par Dornase alfa. En cas de sortie prématurée, l'investigateur doit en documenter les raisons de façon aussi complète que possible. En cas de patient perdu de vue, l'investigateur mettra tout en oeuvre pour reprendre contact avec la personne afin de connaître les raisons de sa sortie d'essai et son état de santé. Le cahier d'observation devra être rempli jusqu'à la dernière visite effectuée. La sortie d'étude d'un patient ne changera en rien la prise en charge habituelle par rapport à sa maladie.  Participation à une autre recherche simultanément ou à la fin de celle-ci Les patients inclus dans cette étude ne sont pas autorisés à participer à d'autres recherches à risques (RIPH de type 1) pendant les 8 jours suivant l'inclusion, jusqu'au recueil du critère de jugement principal. Pour éviter toute perte de chance, les patients seront ensuite autorisés à participer à d'autre études de type RIPH 1 pendant la durée de leur suivi (J28 ou sortie d'hospitalisation). Les éléments notés S correspondent à la pratique usuelle, et les éléments notés R sont ceux ajoutés par la recherche Les analyses seront effectuées en intention de traiter, l'ensemble des patients randomisés seront inclus dans les analyses selon leur bras de randomisation. Les bénéfices individuels attendus sont une amélioration des paramètres respiratoires sous ventilation mécanique avec réduction de l'incidence du SDRA modéré et sévère, une réduction de la durée de ventilation mécanique, une réduction de la durée de séjour en réanimation et à l'hôpital, une réduction de la mortalité à J30. Ils procèdent des effets indésirables de la Dornase alfa, tels que décrits dans le RCP du Pulmozyme®. L'usage de tente de nébulisation n'est pas nécessaire. Les ampoules ne doivent être utilisées que pour une seule administration. Toute solution non utilisée ou à jeter doit être éliminée conformément à la réglementation locale en vigueur. Il s'agit d'une étude ouverte. Le conditionnement du médicament ne sera pas modifié. Le circuit et les numéros de lot devront être tracés. Un contre-étiquetage sera réalisé par un pharmacien dans chacune des PUI. Le pharmacien s'engagera à ce que cet étiquetage n'occulte pas les mentions originales du produit commercial. Le produit actif à l'essai (dornase alfa) sera acheté auprès du laboratoire qui commercialise le Pulmozyme® (Roche)  une réévaluation du rapport des bénéfices et des risques de la recherche ou du produit objet de la recherche  des modifications dans l'utilisation de ce produit, dans la conduite de la recherche, ou des documents relatifs à la recherche  ou à suspendre ou interrompre ou modifier le protocole de la recherche ou des recherches similaires. Pour les essais portant sur la première administration ou utilisation d'un produit de santé chez des personnes qui ne présentent aucune affection : tout effet indésirable grave. Un fait nouveau peut également correspondre à une suspicion d'effet indésirable grave inattendu Pour les essais portant sur la première administration ou utilisation d'un produit de santé chez des personnes qui ne présentent aucune affection : tout effet indésirable grave est considéré comme un fait nouveau. Il évalue pour chaque évènement indésirable, son intensité, sa gravité et le lien de causalité avec la procédure/la technique étudiée (ou comparative) ou avec les autres traitements éventuels. -Tout évènement indésirable que l'investigateur souhaiterait signaler ; -Toute évolution fatale en précisant la cause. Le promoteur informe les investigateurs de l'étude des suspicions d'effets indésirables graves inattendus qui pourraient avoir un impact défavorable sur la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche. En cas de survenue d'un fait nouveau durant l'étude, le promoteur en informe sans délai, l'ANSM et le CPP en précisant les éventuelles mesures de sécurité prises (Si le protocole prévoit l'inclusion de volontaires sains, le promoteur déclarera tout fait nouveau également à l'ARS). Les informations complémentaires pertinentes doivent être adressées dans les 8 jours. De plus, en cas : -D'arrêt de la recherche : le promoteur déclare la fin de la recherche dans un délai de 15 jours -De modification substantielle : le promoteur dépose une demande de modification substantielle dans un délai de 15 jours. Habituellement, le promoteur rédige, un rapport annuel de sécurité relatif à l'essai clinique concerné. Ce rapport est adressé l'ANSM et au CPP dans les 60 jours qui suivent la date anniversaire de la recherche, qui est la date d'autorisation de l'ANSM. Dans le cas de cette recherche prévue sur quelques mois, le promoteur rédigera un rapport de sécurité ayant comme date de fin, le dernier suivi du dernier patient inclus. Un comité de surveillance indépendant sera mis en place pour cette étude. Il inclura un méthodologiste, un réanimateur et un infectiologue, tous trois indépendants de l'étude et n'exerçant pas au sein des centres investigateurs. Il se réunira lorsque 10 patients par bras auront été inclus et suivis jusqu'à 7 jours (durée de l'intervention) afin de statuer sur la sécurité de l'essai. Une première analyse intermédiaire de sécurité a été prévue à ce stade (cf section 8.2.6). Si l'essai est poursuivi, le CSI se réunira également lorsque 25 patients par bras auront été inclus et suivis jusqu'à 7 jours. Une seconde analyse intermédiaire de sécurité a été prévue à ce stade (cf section 8.2.6). Le cas échéant le CSI pourra aussi être saisi à la demande du promoteur. Une charte de fonctionnement a été rédigée concernant le fonctionnement de ce comité. Il s'agit d'un étude pilote pour laquelle nous ne disposons pas des hypothèses nécessaires à la réalisation d'un calcul de nombre de sujets à inclure En tenant compte du recrutement potentiel des centres, nous estimons le potentiel d'inclusion à 100 patients maximum soit 50 patients/bras au maximum. L'analyse statistique sera réalisée sous la responsabilité du Service de Recherche Clinique de la Fondation Adolphe de Rothschild. Tous les patients inclus seront analysés. Les analyses seront réalisées en Intention de Traiter (ITT). Un diagramme de flux établi selon les recommandations CONSORT résumera le nombre de patients screenés, inclus, randomisés, perdus de vue et analysés pour chaque bras de randomisation. Les raisons de non-participation à chaque étape seront décrites. Risque alpha fixé à 0.05. A priori, les patients étant hospitalisés, les données manquantes devraient être très limitées. En cas de données manquantes, les données ne seront pas remplacées mais une analyse de sensibilité avec une imputation par LOCF sera réalisée. Des modifications à la stratégie initiale pourront être apportées en fonction de l'avancement de l'étude En accord avec l'article L.1123-6 du Code de Santé Publique modifié par Ordonnance n°2016-800 du 16 juin 2016 (art 3.), cette recherche impliquant la personne humaine est soumise à l'avis d'un CPP désigné de manière aléatoire, sans lequel elle ne pourra débuter. L'avis de ce comité sera notifié à l'autorité compétente par le promoteur avant le démarrage de la recherche. Dès la première inclusion, le promoteur informera sans délai l'ANSM et le CPP de la date effective de démarrage de l'étude. La date effective de démarrage correspond à la date de signature du consentement par la première personne qui se prête à la recherche. La date de fin d'étude sera transmise par le promoteur à l'ANSM et au CPP dans un délai de 90 jours. La date de fin de la recherche correspond au terme de la participation de la dernière personne qui se prête à la recherche, ou le cas échéant, au terme défini dans le protocole. L'investigateur garantira l'accès aux données sources pour le moniteur, l'auditeur ou l'inspecteur de l'autorité administrative compétente. Il s'engage à accepter les contrôles du promoteur et à fournir l'accès aux données sources (dossiers médicaux, fichiers informatiques, documents de l'étude,…). Des visites de monitoring seront effectuées dans chaque centre selon une fréquence définie par le promoteur. Lors de ces visites sur site en accord avec l'investigateur, les éléments suivants sont revus : Les participants ont un droit de limitation de traitement de leurs données personnelles selon les conditions décrites à l'article 18 du RGPD. Les données pourront être consultées uniquement par le personnel autorisé dans le cadre d'un contrôle qualité. Les documents et données relatifs à cette recherche seront archivés par l'investigateur et par le promoteur, pour une durée de 15 ans après la fin de la recherche. Dans cette recherche impliquant la personne humaine, de type interventionnelle, la Fondation Adolphe de Rothschild, en tant que promoteur, contractera auprès de la SHAM une police d'assurance pour toute la durée de la recherche. Cette assurance garantira sa propre responsabilité civile ainsi que celle de tout intervenant (médecin ou personnel impliqué dans la réalisation de la recherche), Une demande de financement par un PHRC National (COVID-19) a été réalisée pour cette étude. Le promoteur prend en charge les frais supplémentaires liés à d'éventuels fournitures ou examens spécifiquement requis par le protocole de la recherche pour la mise en oeuvre de celui-ci. Lorsque la recherche est réalisée dans un établissement de santé, la prise en charge de ces frais fait l'objet d'une convention entre le promoteur et le représentant légal de cet établissement. 11 Règles relatives à la publication et rapport final 11 .1 Enregistrement de l'étude L'étude sera enregistrée sur un site web en libre accès (https://clinicaltrials.gov/) avant l'inclusion du premier patient. Le rapport d'étude final mentionné à l'article R.1123-67 du Code de la Santé Publique sera rédigé et signé par le promoteur et l'investigateur. Les résultats de l'étude seront transmis dans la base EudraCT dans un délai d'un an suivant la fin de l'essai, c'est-à-dire au terme de la participation de la dernière personne qui se prête à la recherche. EUDRACT : 2020-001492-33 40/41 Conformément à l'article R 5121-13 du Code de la Santé Publique, les essais ne peuvent faire l'objet d'aucun commentaire écrit ou oral sans l'accord conjoint de l'investigateur et du promoteur. La Fondation Adolphe de Rothschild, promoteur de l'étude, est propriétaire des données et des résultats de l'étude. Aucune utilisation ou transmission à un tiers ne peut être effectuée sans son accord préalable. Les découvertes résultant de l'essai deviendront automatiquement la propriété exclusive du promoteur qui pourra utiliser ces informations de la manière qu'il jugera convenable. Modalités de prise en compte des données manquantes, non utilisées ou non valides Gestion des modifications apportées au plan statistique initial Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé -ANSM) Note d'information et recueil du consentement écrit du patient Déclaration CNIL (Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés) Droits d'accès aux données et documents sources Règles relatives à la publication et rapport final Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China Acute Respiratory Distress Syndrome: The Berlin Definition Excessive Neutrophils and Neutrophil Extracellular Traps Contribute to Acute Lung Injury of Influenza Pneumonitis Neutrophil Extracellular Traps in Pulmonary Diseases: Too Much of a Good Thing? Front Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China Acute Respiratory Distress Syndrome: The Berlin Definition The role of neutrophils in the upper and lower respiratory tract during influenza virus infection of mice Excessive Neutrophils and Neutrophil Extracellular Traps Contribute to Acute Lung Injury of Influenza Pneumonitis Neutrophil Extracellular Traps in Pulmonary Diseases: Too Much of a Good Thing? Front. Immunol Molecular mechanisms of NET formation and degradation revealed by intravital imaging in the liver vasculature Influence of DNA on the Activities and Inhibition of Neutrophil Serine Proteases in Cystic Fibrosis Sputum Neutrophil Elastase Enhances Sputum Solubilization in Cystic Fibrosis Patients Receiving DNase Therapy Dornase alfa for cystic fibrosis Mitochondrial DNA damage associated molecular patterns in ventilator-associated pneumonia: Prevention and reversal by intratracheal DNase I Inhaled Dornase alfa (Pulmozyme) as a noninvasive treatment of atelectasis in mechanically ventilated patients A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 Role of Neutrophil Extracellular Traps Following Injury: Shock Mitochondrial DNA neutrophil extracellular traps are formed after trauma and subsequent surgery