key: cord-0924770-utpduxe8
authors: Pletz, Mathias W.
title: Entwicklung und Fortschritt bei Atemwegsinfektionen
date: 2022-02-11
journal: Pneumologe (Berl)
DOI: 10.1007/s10405-022-00434-4
sha: f8052dd66dbd6d516edcc938fae539067666c4f8
doc_id: 924770
cord_uid: utpduxe8

The pandemic and the spread of multidrug-resistant pathogens impressively demonstrate that despite all medical and technical progress, infectious diseases still represent a global threat. The occurrence of new or difficult to treat infections due to resistance is determined by the dynamic evolution of pathogens, which can often have an erratic course and is not easily predictable. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has improved the understanding of airway infections and in addition to strategies targeted against the pathogen, has again demonstrated the importance of immunomodulation. Pathogen sequencing, point of care testing and decision aids based on artificial intelligence are some of the innovative techniques which will improve the management of airway infections in the coming years. In addition to viral airway infections, bacterial carbapenem-resistant pathogens (CRE) increasingly represent a therapeutic barrier in cases of nosocomial pneumonia. In recent years approval was given to beta lactams that are effective against CRE; however, their effectiveness is dependent on the underlying mechanism of resistance to carbapenem. An extended 20-valent pneumococcal conjugate vaccine will become available in 2022 for adults. A high-dose vaccine against influenza has been in use since 2021 for older adults. This article provides a highlighted overview of selected significant innovations in recent years in the field of airway infections.

Die Pandemie und die Ausbreitung multiresistenter Erreger zeigen eindrucksvoll, dass trotz aller medizinischer und technischer Fortschritte Infektionskrankheiten weiterhin eine globale Bedrohung darstellen. Das Auftretenneuer oder aufgrund von Resistenzen schwer zu behandelnder Infektionen wird durch die dynamische Evolution von Pathogenen bestimmt, die oft sprunghaft verlaufen kann und nicht gut vorhersagbar ist, wie zuletzt eindrucksvoll durch das Auftreten neuer "variants of concern" von SARS-CoV-2 verdeutlicht.

Innerhalb der Infektionskrankheiten haben Atemwegsinfektionen die größte Krankheitslast. Sie gehören global zu den häufigsten Ursachen für Tod und schwere Langzeitfolgen bei Kindern und Erwachsenen. Obwohl die Krankheitslast schwer zu beziffern ist, schätzt die Weltgesundheitsorganisation (WHO), dass -präpandemisch -Infektionen der unteren Atemwegsinfektionen fast 2,6 Mio. Todesfälle pro Jahr verursachen und eine führende Todesursache bei Kindern unter 5 Jahren sind (https://www.who.int/ news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death). Trotz des medizinischen Fortschritts hat sich die Letalität der Pneumonie in den letzten Jahrzehnten Abb. 1 Auch die routinemäßige Sequenzierung von Erregern hat durch die Pandemie eine Beschleunigung erfahren, etwa 5-10 % der SARS-CoV-2-Isolate werden fortlaufend aus der Routine heraus sequenziert, um neue Varianten rechtzeitig zu erkennen. Bei den Sequenzierungstechniken gibt es neben dem klassischen Illumina-Verfahren, das große Geräte erfordert, das sog. Nanopore-Verfahren, das auf einem USB-Stick-großen Gerät stattfindet und sogar unter Feldbedingungen eingesetzt werden kann. Technische Visionäre gehen davon aus, dass diese sich schnell entwickelnde Methode in wenigen Jahren auch für Routinediagnostik zur Verfügung stehen wird. Verschiedene Kliniken sind bereits dazu übergegangen, aus epidemiologischen Gründen multiresistente Erreger fortlaufend zu sequenzieren, um Ausbrüche und Transmissionsketten frühzeitig zu erkennen ("Sequenzieren statt Isolieren") [3] .

Es gibtmittlerweileBestrebungen, auch Bakterien ohne vorherige Anzüchtung direkt aus Patientenmaterial zu sequenzieren, eine entsprechende klinische Studie ist bereits abgeschlossen [4] . Hier darf mit Spannung erwartet werden, wie genau die sequenzbasierte Vorhersage der Resistenz ist, denn nicht alle Resistenzgene werden exprimiert, bzw. eine Überexpression einzelner, nicht veränderter Gene kann das Resistenzspektrum erweitern. Unter-und Überexpression können aus einer Sequenzierung des Bakteriengenoms nur bedingt abgelesen werden.

Antibiotika Neue Therapieoptionen werden v. a. gegen Carbapenem-resistente gramnegative Erreger (CRE) benötigt, die bei der nosoko-mialenPneumonieeinezunehmendeRolle spielen. In Ermangelung von Alternativen galt bei diesen Erregern das nephrotoxische und nicht sonderlich wirksame Colistin als Mittel der Wahl. In den letzten Jahren wurden jedoch neue Beta-Laktame zugelassen, die deutlich besser verträglich und teilweise auch wirksamer sind als Colistin. In einer 2020 publizierten Leitlinie der Infectious Diseases Society of America werden die neuen Beta-Laktame bei Infektionen durch CRE als Mittel der Wahl gesehen, denen aufgrund besserer Wirksamkeit und Verträglichkeit gegenüber Colistin der Vorzug gegeben werden sollte [5] . In den letzten Jahren wurden nachfolgend aufgeführte neue Beta-Laktam-Antibiotika mit Wirksamkeit gegen CRE zugelassen [6] .

Ceftolozan/ Tazobactam 

Des Weiteren gibt es einen neuartigen Therapieansatz, der darauf abzielt, den erre-Der Pneumologe 3 gerbedingten Schaden zu begrenzen, ohne einen Selektionsdruck für Resistenzentwicklung aufzubauen [9] . Es handelt sich um sog. Virulenzblocker, die bestimmte Virulenzfaktoren der Bakterien inaktivieren, ohne diese selbst abzutöten.

Eines dieser Moleküle, CAL02, bindet und inaktiviert Pneumolysin. Pneumolysin ist ein wesentlicher Virulenzfaktor von Pneumokokken, dem häufigsten bakteriellen Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie. In einer randomisiert kontrollierten Phase-II-Studie zeigte sich, dass CAL02 -allerdings in Kombination mit einer Antibiotikatherapie -bei Patienten, die aufgrund einer Pneumokokkenpneumonie auf der Intensivstation behandelt werden mussten, zu einer schnelleren klinischen Stabilisierung führte [10] . Es bleibt abzuwarten, ob sich dieses Therapieprinzip auch bei anderen Infektionen bewährt. Einmal mehr zeigt sich jedoch, dass moderne infektionstherapeutische Konzepte ihr Potenzial nur entfalten können, wenn der zugrunde liegende Erreger und ggf. Resistenzmechanismen frühzeitig identifiziert werden. Insofern ermöglichen die oben genannten neuen diagnostischen Verfahren auch einen optimierten Einsatz neuer Substanzen.

Die Effektivität der klassischen Influenzaspaltvakzinen ist insbesondere bei älteren Patienten aufgrund von Immunoseneszenz und bei Immunsupprimierten erniedrigt. Durch verschiedene Strategien kann die Impfantwort in dieser gefährdeten Gruppe verbessert werden. Dazu gehört neben einem Impfstoff mit Adjuvans (Immunverstärker), der schon seit einigen Jahren in Deutschland zugelassen ist, seit diesem Jahr ein Hochdosisimpfstoff, der die 4-fache Menge an Antigen erhält. In klinischen Studien unterschieden sich diese beiden Impfstoffe bei Sicherheit und Verträglichkeit nicht. Allerdings gibt es für den Hochdosisimpfstoff, der bereits seit mehreren Jahren in den USA zugelassen ist, nicht nur serologische, sondern auch klinische Daten, die eine erhöhte Wirksamkeit belegen [11] . In Studien wurden Durchbruchsinfektionen um 15-30 % gegenüber einer Impfung mit Standarddosis reduziert. Die Ständige Impfkommission (STIKO) hat berechnet, dass durch Impfung über 60-Jähriger mit dem Hochdosisimpfstoff je nach Stärke der Grippesaison bis zu etwa 250.000 symptomatische Infektionen zusätzlich verhindert werden können, und empfiehlt diesen Impfstoff für alle über 60-Jährigen [12] .

Gegen Pneumokokken sind für Erwachsene derzeit 2 Impfstoffe verfügbar, ein 23-valenter Polysaccharidimpfstoff und ein 13-valenter Konjugatimpfstoff [13] . Der Polysaccharidimpfstoff beinhaltet die Kapselpolysaccharide von 23 der etwa 100 bekannten Pneumokokkenserotypen. Da reine Polysacharide aber nur eine B-Zell-Antwort stimulieren und kaum durch T-Zellen erkannt werden, hinterlässt er kein lang anhaltendes Gedächtnis, hat eine schlechtere Wirksamkeit bei Immunsuppression und schützt zwar zeitlich begrenzt gut vor invasiven Pneumokokkeninfektionen, definiert als Nachweis aus "sterilen" Materialien wie Blutkultur, Liquor oder Pleurapunktat, aber nur unzureichend vor einer nichtinvasiven Pneumokokkenpneumonie mit dem Nachweis von Pneumokokken durch Antigentest oder aus respiratorischem Material. Bei der Konjugatvakzine wurden 13 Kapselpolysaccharide an ein hochimmunogenes Trägerprotein gekoppelt (nichttoxisches Diphtherietoxoid), das von T-Zellen erkannt wird. Diese T-Zellen stimulieren wiederum die B-Zellen, die auf das jeweilige Kapselpolysaccharid reagieren, und bewirken eine Antikörperreifung und Gedächtnisbildung [14] .

Die Konjugatvakzine ist immunogener, hinterlässt ein Gedächtnis, wirkt besser unter Immunsuppression und verhindert -obwohl sie weniger Serotypen erfasstnach Abrechnungsdaten aus Sachsen auch mehr Pneumonien [15, 16] . Die gegenüber der Polysaccharidvakzine geringere Breite (Coverage) war bislang allerdings ein Nachteil. Allerdings hat sich die Hoffnung, dass die Impfung der Kleinkinder mit der Konjugatvakzine über Herdenprotektionseffekte zur Eradikation der 13 Serotypen auch bei Erwachsenen führt und damit die Impfung der Erwachsenen mit der Konjugatvakzine überflüssig wird, nicht erfüllt. Im Sommer 2020 wurde in den USA für Erwachsene ein Konjugatimpfstoff gegen 20 Serotypen zugelassen und bereits von der amerikanischen Impfkommission für die Impfung von Erwachsenen über 65 Jahre empfohlen. Nach Daten aus CAPNETZ unterscheidet sich die Breite dieses neuen Impfstoffes nur noch unwesentlich von der der 23-valenten Konjugatvakzine [17] . Insofern ist abzuwarten, ob dieser neue Impfstoff nach Zulassung in Deutschland die 23-valente Polysaccharidvakzine als Standardimpfung für Ältere ersetzen wird.

Neben diesen bereits oder bald verfüg-barenImpfstoffengibtesauchinteressante Entwicklungen, die mittelfristig zur Verfügung stehen könnten. Dazu zählen in erster Linie Impfstoffe gegen das Respiratory-Syncitial-Virus (RSV). Durch die Pandemiemaßnahmen wurde auch die globale Zirkulation anderer Atemwegsviren, u. a. RSV, stark eingeschränkt. Dies konnte u. a. durch die CAPNETZ-Studie auch in Deutschland nachgewiesen werden [18] . Infolgedessen haben insbesondere kurz vor und während der Pandemie geborene Kinder bislang kaum eine RSV-Immunität aufgebaut. Auch andere Altersgruppen sind mittlerweile wieder vulnerabler gegen RSV, da die durch eine RSV-Infektion hervorgerufene Immunität nicht dauerhaft anzuhalten scheint. Insbesondere bei Kindern verbreitet sich das Virus derzeit rapide und führt zu postpandemischen Epidemien. Daher ist damit zu rechnen, dass die klinische Prüfung für einige der über 60 RSV-Vakzin-Kandidaten, von denen sich einige schon in Phase III befinden, eher abgeschlossen sein wird.

Ein weiterer interessanter Impfstoff ist eine "universale" Influenzavakzine, die eine jährliche Anpassung der Impfstoffe und Wiederimpfung überflüssig machen soll, indem sie sich gegen Bereiche des Virus richtet, sog. konservierte Epitope, in denen kaum Mutationen auftreten. Einige dieser Kandidaten sind in frühen klinischen Studien wegen Wirkungslosigkeit bereits gescheitert. Derzeit befinden sich 3 universale Influenzaimpfstoffe mit einem jeweils unterschiedlichen Ansatz (rekombinanter Proteinimpfstoff, Virus-like-Partikel-Impfstoff und Nanopartikel-basierter Impfstoff) in Phase 3 der klinischen Entwicklung (https://ivr.cidrap.umn.edu/ universal-influenza-vaccine-technologylandscape). 

Die Entwicklung neuer diagnostischer, therapeutischer und präventiver Konzepte gegen COVID-19 ist von einer hohen Dynamik gekennzeichnet und so umfangreich, dass eine adäquate Darstellung den Umfang des Beitrags sprengen würde. Zu COVID-19 sind mittlerweile über 200.000 Peer-reviewed-Artikel in PubMed erschienen. Es ist außerdem zu erwarten, dass bei Druck dieses Beitrags bereits weitere Substanzen und Vakzinen zugelassen sind. Daher sollen im Folgenden nur die Grundzüge und wesentlichen Erkenntnisse der entsprechenden Entwicklungen nachgezeichnet werden. Bezüglich einer fortlaufenden, ständig aktualisierten Übersicht zu Therapeutika, Impfstoffen und Diagnostika wird auf die Institutionen und Links in . Tab. 2 verwiesen.

Zu Beginn der Pandemie wurden verschiedene bereits zugelassene Substanzen in klinischen Studien auf eine Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 getestet ("repurposing"). Während kleine Pilotstudien initial oft eine gewisse Wirksamkeit vermuten ließen, konnte diese in großen multizentrischen Studien für die meisten getesteten Substanzen nicht belegt werden. Azithromycin, Lopinavir/Ritonavir, Ivermectin und Interferon zeigten in den großen Plattform-Studien (REMAP-CAP, SOLIDARITY, ATTAC) keine Wirkung [20] . Auch bei Remdesivir, ein gegen Ebola und Hepatitis C entwickeltes Breitspektrumvirostatikum, gab es zwar in der Phase-III-Studie des Herstellers eine Wirksamkeit, die in der WHO-Solidarity-Studie aber nicht bestätigt werden konnte [21] . » In der späten Phase zum Zeitpunkt der Hospitalisierung kommen Virostatika oftmals zu spät Die enttäuschende Effektivität dieser antiviralen Medikamente bei hospitalisierten Patienten erklärt sich teilweise aus der Pathophysiologie und dem Verlauf der Infektion. In Analogie zu Influenza spielt die Virusreplikation zwar eine entscheidende Rolle in der Frühphase der Infektion, in der späten Phase zum Zeitpunkt der Hospitalisierung dominiert das Problem der überschießenden Inflammation durch die fehlregulierte Wirtsantwort [22] . In dieser Phase kommen Virostatika oftmals zu spät. Der enge Korridor der Empfehlung für den Einsatz von Remdesivir illustriert dieses Problem -Patienten, die mit hoher Wahrscheinlichkeit einen schweren Verlauf nehmen und bereits Low-flow-Sauerstoffgabe benötigen, aber noch nicht in die Phase der überschießenden Wirtsantwort eingetreten sind.

Remdesivir war aufgrund seiner fehlenden oralen Verfügbarkeit keine Option für den ambulanten Bereich. Hier stehen mit Paxlovid (Pfizer), einem speziell gegen SARS-CoV-2 entwickelten Proteaseinhibitor und Molnupirvir (Merck) 2 oral applizierbare Medikamente zur Verfügung, die bei ambulanten Patienten mit Risikoprofil das Risiko der Krankenhauseinweisung signifikant reduzieren können [23, 24] . Bei Molnupiravir handelt es sich um ein Nukleosidanalogon, das dieMutationsratebei der Virusreplikation so stark erhöht, dass keine replikationsfähigen Viren mehr entstehen [25] .

Eine weitere Option für frühe Krankheitsphasen sind monoklonale Antikörper, die auch zur passiven Vakzinierung, zur Postexpositionsprophylaxe und zur präemptiven Therapie (positiver Virusnachweis bei -noch -fehlender Symptomatik) eingesetzt werden können. Die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper kann jedoch durch das Auftreten neuer Varianten deutlich abgeschwächt werden.

Der bislang größte Effekt bezüglich Reduktion der COVID-19-Letalität bei intensivpflichtigen Patienten konnte für Dexamethason gezeigt werden [26] . Dies war in gewisser Weise überraschend, da bei Influenza wiederholt gezeigt wurde, dass Steroide die Sterblichkeit eher erhöhen [27] . Aber auch bei COVID-19 zeigte sich der positive Effekt der Steroide bei Patienten in der späten Phase der Erkrankung, während es bei Patienten in der Frühphase einen nachteiligen Trend gab.

Weitere immunmodulierende Substanzen, deren Effektivität in randomisierten Studien belegt werden konnte und die in der neuen S2K-Leitlinie zu hospitalisierten Patienten mit COVID-19 genannt werden, sind Interleukin-6-Blocker und Januskinaseinhibitoren [28] . Kürzlich hat auch Anakinra (Interleukin-1-Blockade) eine Indikationserweiterung für hospitalisierte Patienten mit COVID-19 erhalten [29] .

Neben der Immunmodulation kommt der Antikoagulation, die der Bildung von Mikro-und Makrothromben auf dem Boden der SARS-COV-2-typischen Endothe-liitis [30] entgegenwirkt, eine wesentliche Bedeutung zu. Überraschenderweise zeigte die große REMAP-CAP-Studie, dass bei Patienten auf der Intensivstation eine prophylaktische Antikoagulation der therapeutischen wegen des geringeren Risikos von Blutungskomplikationen überlegen ist [31] .

Im Rahmen der Pandemie wurden mit den mRNA-und Vektor-Impfstoffen 2 neue Vakzineplattformen in die breite klinische Anwendung gebracht. Für die leicht adaptierbaren mRNA-Impfstoffe wird aktuell auch eine Anwendung zur therapeutischen Vakzinierung bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen untersucht (u. a. Melanom und Kolonkarzinom). Insgesamt hat die Pandemie die Impfstoffforschung stark vorangebracht und das Verständnis der interindividuell stark verschiedenen Immunantwort erweitert. Dadurch wurde aber auch Bewährtes, z. B. die Definition eines protektiven Titers, infrage gestellt.

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