key: cord-0921718-vytcxh8a
authors: Lehmann, Helmar C.; Schoser, Benedikt; Wunderlich, Gilbert; Berlit, Peter; Fink, Gereon R.
title: Neuromuskuläre Komplikationen einer SARS-CoV-2-Infektion – Teil 1: periphere Nerven
date: 2021-03-26
journal: Nervenarzt
DOI: 10.1007/s00115-021-01094-0
sha: 17e7d6681a047abfb2c5467131032ab6eb3803cb
doc_id: 921718
cord_uid: vytcxh8a

In recent months various disorders and diseases of the peripheral nerves (including cranial nerves) and the musculature have been described in association with the pulmonary disease coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). In the first part of our review the current knowledge about a potential association of a SARS-CoV‑2 infection with dysfunction and diseases of cranial and peripheral nerves is discussed. Anosmia, ageusia, motor cranial nerve involvement and Guillain-Barré syndrome (GBS) were described in a temporal association with a SARS-CoV‑2 infection. Several studies could show that anosmia and ageusia were frequent symptoms of a SARS-CoV‑2 infection. In contrast the failure of other cranial nerves has so far only been sporadically described. A number of case reports and case series indicate a causal association between a SARS-CoV‑2 infection and GBS but epidemiological evidence is still lacking.

Hintergrund Die seit nunmehr etwa einem Jahr bekannte, durch das neue "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" (SARS-CoV-2) ausgelöste Lungenerkrankung COVID-19 ("coronavirus disease 2019") ist seit dem 20.01.2020 ein "Gesundheitsnotstand von internationaler Bedeutung". Weltweit haben sich im Rahmen der Pandemie über 100 Mio. Menschen infiziert, und etwa 2 Mio. Menschen sind mit oder an COVID-19 verstorben (Stand Januar 2021, Quelle: Johns Hopkins Universität). COVID-19 als weltweites Ereignis von höchster medizinscher Relevanz dominiert auch die wissenschaftliche Literatur der letzten Monate. Eine Abfrage der Literaturdatenbank "PubMed" ergibt, dass in den Monaten Februar bis Oktober 2020 etwa 7 % aller aufgeführten wissenschaftlichen Artikel das Schlagwort COVID-19 enthalten. Bei Artikeln, die unter dem MeSH-Schlagwörtern "diseases of peripheral nervous system" und "neuromuscular diseases" summiert sind, wächst der Anteil von COVID-19-Artikeln sogar auf über 20 % an, während die absolute Anzahl neurologischer Artikel deutlich abnimmt. Dieser Publikationstrend suggeriert, dass eine relevante Assoziation zwischen COVID-19 und neurologischen bzw. speziell neuromuskulären Erkrankungen existiert. Ziel dieses Artikels und des Artikels "Neuro-muskuläre Komplikationen einer SARS-CoV-2-Infektion -Teil 2: Erkrankungen der Muskulatur" ist es daher, die bisherige Literatur hinsichtlich möglicher neuromuskulärer Manifestationen von COVID-19 einzuordnen.

Erste und häufigste Symptome von CO-VID- 19 

In den vergangenen Monaten wurden folgende Symptome und Erkrankungen der peripheren Nerven und Muskulatur während oder nach einer COVID-19-Erkrankung beschrieben: 4 Anosmie, Ageusie und andere Hirnnervenausfälle (N. facialis, Augenmuskelnerven), 4 Guillain-Barré-Syndrom/Miller Fisher-Syndrom, 4 Armplexopathie (neuralgische Schulteramyotrophie).

Auch muskuläre Erkrankungen und Störungen der neuromuskulären Transmission wie Myasthenia gravis, Myalgien, Myositiden, Rhabdomyolyse und "intensive care unit acquired weakness" (ICUAW) wurden beschrieben, die im zweiten Teil des Reviews (Neuromuskuläre Komplikationen einer SARS-CoV-2-Infektion -Teil 2: Erkrankungen der Muskulatur) diskutiert werden.

Die Beeinträchtigung des Geruchs-oder des Geschmacksinns stellt ein typisches Frühsymptom einer COVID-19-Infektion dar, was in mehr als 20 Studien bestätigt wurde (Übersicht in [34] ).

Allerdings kommen Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen hinsichtlich der Häufigkeit. Diese lag für Hyposmie/ Anosmie zwischen 11,9 und 

In recent months various disorders and diseases of the peripheral nerves (including cranial nerves) and the musculature have been described in association with the pulmonary disease coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). In the first part of our review the current knowledge about a potential association of a SARS-CoV-2 infection with dysfunction and diseases of cranial and peripheral nerves is discussed. Anosmia, ageusia, motor cranial nerve involvement and Guillain-Barré syndrome (GBS) were described in a temporal association with a SARS-CoV-2 infection. Several studies could show that anosmia and ageusia were frequent symptoms of a SARS-CoV-2 infection. In contrast the failure of other cranial nerves has so far only been sporadically described. A number of case reports and case series indicate a causal association between a SARS-CoV-2 infection and GBS but epidemiological evidence is still lacking. Zytokine einhergeht. SARS-CoV-2-Virus-Antigene konnten dabei auch in ACE2("angiotensin converting enzym 2")-positiven olfaktorischen Nervenzellen immunhistochemisch nachgewiesen werden, sodass ein Neurotropismus postuliert wird [53] . Eine rezente Autopsiestudie berichtet über eine Akkumulation von Mikroglia und reaktiven Astrozyten als mögliches neuropathologisches Korrelat einer Anosmie [33] .

Bezüglich der Behandlung einer Anosmie bzw. Ageusie gibt es aktuell keine evidenzbasierten Empfehlungen. Es gibt Hinweise darauf, dass eine orale oder topische Anwendung von Kortikosteroiden bei einer Anosmie durch Virusinfektion wirksam sein kann, indem sie Schleimhautentzündung und Ödeme reduziert [47] . Einer europäischen Studie zufolge wurden bei olfaktorischer Dysfunktion im Rahmen von COVID-19 empirisch nasale Kochsalzlösungsspülungen (16,7 %) sowie topische (8,1 %) oder orale Kortikosteroide (2,5 %) eingesetzt [25] . Mittlerweile wird Dexamethason in Deutschland zumindest bei schweren Verläufen einer COVID-19 empfohlen [22] , -wie der Effekt auf die Anosmie ist, bleibt abzuwarten.

Patienten bilden sich die Symptome vollständig zurück Grundsätzlich ist die Prognose der Geruchs-oder Geschmackssinnstörungen als günstig anzusehen, denn bei der Mehrzahl der Patienten bilden sich die Symptome vollständig zurück [7] . Bei etwa einem Drittel der Patienten kommt es zu einer kompletten Erholung innerhalb von vier Wochen. Die meisten Patienten berichteten über ein Abklingen der Symptome nach durchschnittlich 11 Tagen [1] .

Cave Anosmie und Ageusie bei COVID-19: 4 treten häufig und früh im Krankheitsverlauf auf; 4 sind in der Regel innerhalb weniger Tage bis Wochen rückläufig; 4 in der MRT können Schwellungen, bei Persistenz auch eine Atrophie der Bulbi olfactorii sichtbar sein; 4 spezifische Therapieempfehlungen existieren bisher nicht.

Mononeuropathien und Polyneuritiden der Hirnnerven nach SARS-COV2-Infektion wurden bisher vereinzelt berichtet. Beeinträchtigungen wurden für den N. opticus [50] , N. oculomotorius [3 11 15] , den N. abducens [11 13] , N. facialis [17 21] und auch für die kaudalen Hirnnerven beschrieben [2, 30] . Während erstere schon nach wenigen Tagen rückläufig waren, persistierten bulbäre Symptome länger. In der MRT kann eine Schwellung einzelner Nerven beobachtet werden [36] . Therapeutisch wurde u. a. Chloroquin, Hydroxychloroquin oder intravenösen Immunglobulinen (IVIg; bei Verdacht auf ein atypisches bzw. inkomplettes Miller Fisher-Syndrom) verabreicht. Diese Ansätze spiegeln teilweise Empfehlungen wider, die nicht mehr gültig sind. Ähnlich wie beim Guillain-Barré-Syndrom wird auch bei Hirnnervenparesen neben einer direkten Infektion (Neurotropismus) eine autoimmune Genese diskutiert. Für die erste Hypothese sprechen Autopsiebefunde COVID-19 verstorbener Patienten, bei denen SARS-CoV-2-Proteine in Perikarya der Hirnnerven IX und X nachgewiesen wurden [33] .

Das Konzept zur Pathogenese des Guillain-Barré-Syndroms (GBS) als Prototyp einer postinfektiösen autoimmunen Neuropathie [43] sowie Fallberichte und Fallserien aus besonders von der Pandemie betroffenen Ländern wie Spanien [10] , Italien [14] , Indien [35] und den USA [8] lassen zum aktuellen Zeitpunkt eine Kausalität eines GBS nach einer SARS-COV-Infektion plausibel erscheinen.

» Nach einer Influenza scheint das Risiko für GBS deutlich größer zu sein als nach COVID-19

Aussagekräftige, prospektiv erhobene Daten aus Fallkontroll-bzw. Kohortenstudien, die den Zusammenhang eines GBS mit einer COVID-19-Erkrankung bestätigen und deren Häufigkeit bestimmen könnten, liegen allerdings nicht vor. Lediglich aus Norditalien werden (retrospektiv) erhobene, epidemiologische Daten mitgeteilt, die für die Pandemie von Februar bis April 2020 eine 2,6-fach höhere Inzidenz für ein GBS angeben [14] . In einer gerade publizierten Studie aus Großbritannien, die teilweise retrospektiv, teilweise prospektiv Daten erhob, zeigte sich hingegen keine vermehrte Häufigkeit eines GBS während der ersten Infektionswelle in Großbritannien [20] . Aus Bergamo wurde hingegen berichtet, dass von 1760 COVID-19-Patienten, die zwischen dem 23.02. und 30.04.2020 im dortigen Papa Giovanni XXIII-Hospital aufgenommen wurden, 17 Patienten (ca. 1 %) ein GBS hatten [40] . Vergleiche mit anderen populationsbasierten Datensätzen beim GBS lassen den Schluss zu, dass ein GBS nach COVID-19 offenbar deutlich seltener ist als beispielsweise nach einer Zika-Virus-Infektion (bis zu 63 % aller hospitalisierten Patienten; [4] ), aber möglicherweise häufiger auftritt als nach einer Infektion mit Varizella-Zoster-Virus (0,01 %; [19 27] ). Auch nach einer Influenza scheint das Risiko an einem GBS zu erkranken deutlich größer zu sein als nach COVID-19. Tam und Kollegen berechnet ein 18fach erhöhtes Risiko für GBS nach grippeähnlichen Erkrankungen [49] . Bei bis zu 14 % von GBS-Patienten finden sich serologisch Hinweise für eine kürzlich aufgetretene Influenza-A-Infektion [28] .

Aus den bisher publizierten klinischen Daten lässt sich ableiten, dass die meisten Patienten, die an einem GBS nach COVID-19 erkrankten, ein "klassisches GBS" mit Zeichen der Demyelinisierung in der Elektroneurographie und eine zytoalbuminäre Dissoziation im Liquor aufwiesen. Anti-Gangliosid-Antikörper wurden nur ganz vereinzelt nachgewiesen. GBS-Varianten wie AMAN (akute motorische axonale Neuropathie) oder die "Ropper-Variante" [21] wurden zwar auch, aber deutlich seltener beobachtet. Bei ungefähr jedem 3. Patienten trat eine Ateminsuffizienz auf und bei 40 % der Patienten wurde eine Aufnahme auf die Intensivstation aufgrund des GBS erforderlich. Post-COVID-19-GBS-Patienten scheinen auf die übliche Behandlung eines GBS mit IVIg bzw. Plasmapherese anzusprechen.

Auffällig ist bei vielen Patienten ein relativ kurzes Intervall zwischen Symptomen einer SARS-CoV-2-Infektion und Beginn eines GBS [48] . Bei anderen viralen Triggern eines GBS tritt dieses häufig mit einer Latenz von 2 bis 4 Wochen nach der durchgemachten Infektion auf [29] . In der aktuell größten Fallserie von 30 COVID-19-Patienten, die an einem GBS erkrankten, waren bei > 80 % der Patienten bei Beginn des GBS noch CO-VID-19-Symptome vorhanden [14] . Diese Beobachtung findet sich auch in anderen Fallserien und wirft die Frage auf, ob es sich eher um ein para-und nicht um ein postinfektiöses Geschehen handelt. Dagegen sprechen allerdings gleich mehrere Gründe: 1. Die (asymptomatische) Inkubationszeit der SARS-CoV-2-Infektion kann bis zu 14 Tage betragen, was die Berechnung des Zeitintervalls zwischen Infektion und Entwicklung des GBS erschwert. 2. In der klinischen Praxis, zumal bei strikt isolierten oder beatmungspflichtigen Patienten, ist es häufig schwierig, eine subakute Lähmung frühzeitig zu erkennen. Dies könnte auch ein Grund sein, warum GBS bei COVID-19-Patienten unterdiagnostiziert wird und somit eine klare Assoziation "maskiert". 3. Neuropathologisch gibt es zudem zum aktuellen Zeitpunkt keine gesicherten Erkenntnisse, ob SARS-CoV-2 direkt periphere Nerven(wurzeln) infizieren kann.

In Liquoruntersuchungen, die auch bei Post-COVID-19-GBS die klassische "GBS-Konstellation" einer zytoalbuminären Dissoziation (ohne Liquorpleozytose) zeigte, wurde das Virus bisher nicht nachgewiesen.

Merke Bei schweren COVID-19-Verläufenund Beatmungspflichtigkeitoderprolongiertem "Weaning" sollte ein GBS als Differenzialdiagnose berücksichtigt werden. Neben GBS wurden auch mehrere Fälle eines Miller Fisher-Syndroms (MFS) bei SARS-CoV-2-positiven Patienten be-richtet [4] . Auffallend ist, dass oft keine Anti-Gangliosid-Antikörper im Serum nachweisbar waren. Diese haben normalerweise eine Sensitivität von > 90 %.

Die bisherigen Daten einer SARS-CoV-2-Infektion mit einem konsekutiven GBS implizieren, dass bei Verdacht auf ein GBS eine Diagnostik hinsichtlich einer vorangegangen und möglicherweise noch aktiven SARS-CoV-2-Infektion erfolgen sollte.

In Einzelfällen wurde auch über eine Armplexopathie in Zusammenhang mit COVID-19 berichtet [37] .

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