key: cord-0914205-9wenhczt
authors: Fard, Damien; Huguet, Raphaëlle; Koutsoukis, Athanasios; Deguillard, Camille; Tuffreau, Anne-Sophie; Deux, Jean-François; Lim, Pascal; Teiger, Emmanuel
title: Myocardite et maladie à Covid-19: où en est-on?
date: 2020-10-08
journal: Ann Cardiol Angeiol (Paris)
DOI: 10.1016/j.ancard.2020.10.001
sha: ddd2bc81f3197765f94a0e38b35b9517e948744e
doc_id: 914205
cord_uid: 9wenhczt

L’émergence du virus SARS-CoV-2 responsable de la maladie à Covid-19 a fait apparaître une nouvelle maladie dont les contours restent encore imparfaitement connus. Alors que les premières données suggéraient une infection purement respiratoire, les publications les plus récentes mettent en évidence un grand pléomorphisme de la maladie, responsable d’atteintes polyviscérales, au premier rang desquelles l’atteinte cardiaque. Cette atteinte cardiaque peut prendre la forme de myocardite aiguë. L’objectif de cette revue est de discuter le rationnel physiopathologique justifiant l’existence de myocardites à SARS-CoV-2 et d’analyser les données de la littérature concernant le diagnostic et le traitement de cette entité particulière. The outbreak of the SARS-CoV-2 virus responsible for the Covid-19 disease has given rise to a new disease whose boundaries are still to be discovered. While the first data suggested a purely respiratory infection, the most recent publications highlight a large pleomorphism of the disease, responsible for multiple organ damage, of which cardiac injury seems to be the most represented. This cardiac injury can present as acute myocarditis. Our aim was to discuss the pathophysiological rationale underlying the existence of SARS-CoV-2 myocarditis and to analyze the literature data regarding the diagnosis and treatment of this particular entity.

La maladie à Covid-19 est liée à un virus émergent à ARN, appelé SARS-CoV-2, et appartenant à la famille des Coronaviridae, virus respiratoires ubiquitaires parmi les humains et les mammifères. Le diagnostic positif est obtenu par une RT-PCR (RetroTranscriptase Polymerase Chain Reaction) sur un prélèvement respiratoire (écouvillonnage naso-pharyngé ou liquide d'aspiration bronchique). Il apparaît que la maladie est caractérisée par une première phrase virale peu symptomatique, marquée par la pénétration du coronavirus dans les cellules de l'hôte via le récepteur ACE-2 (récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II), présent au niveau du poumon, des reins et du coeur. Les principaux symptômes sont pseudo-grippaux, à savoir la fièvre, la toux, les céphalées et les myalgies [1] . Cette première phase est suivie, chez certains patients (majoritairement comorbides ou âgés), d'une phase inflammatoire liée à un orage cytokinique et marquée par une dégradation clinique rapide vers une défaillance essentiellement respiratoire [2] . Au total, 81% des patients présenteront des symptômes modérés, 14% présenteront des symptômes sévères nécessitant une hospitalisation et 5% présentent une forme critique nécessitant une prise en charge en réanimation [3] . La mortalité est difficile à estimer, et se situe aux alentours de 2 à 3% environ. Des études récentes suggèrent une transmissibilité supérieure à celle du virus de la grippe, ce qui en fait un réel problème de santé publique [4] . Des manifestations extra-respiratoires ont également été décrites et dans environ 20% des cas, la maladie à Covid-19 peut être responsable d'atteintes cardiaques [5] [6] [7] qui doivent être bien connues des cliniciens. Ces atteintes cardiaques, définies par l'élévation d'un marqueur de nécrose cardiomyocytaire (troponine et/ou CPK), prennent essentiellement la forme d'évènements thrombotiques veineux ou artériels mais peuvent également se manifester par une myocardite aiguë dont le 1 er cas suspecté a été rapporté en avril 2020 [8] . Ces atteintes cardiaques sont associées à une surmortalité [9, 10] . L'objectif de cette mise au point est d'aider à la compréhension des myocardites aiguës dans le cadre d'une infection à Covid-19. Après un rappel sur le diagnostic de myocardite, nous examinerons les données de la littérature qui suggèrent l'existence de myocardites à Covid-19 et en particulier en termes de caractéristiques cliniques et de modalités diagnostiques et thérapeutiques de cette entité particulière.

Définition et épidémiologie : La myocardite est une maladie inflammatoire du myocarde dont la définition repose sur les critères histologiques de Dallas. Le diagnostic nécessite la mise en évidence d'un infiltrat inflammatoire myocardique à prédominance lymphocytaire défini par la présence de > 14 leucocytes/mm 3 dont plus de 4 monocytes > mm 3 et 7 lymphocytes T CD3+/mm 3 , associé à une nécrose myocytaire d'origine non ischémique [11] .

Dans les pays européens, la principale étiologie des myocardites aiguës est virale. Les hypothèses physiopathologiques sont variables et comprennent à la fois la lyse cellulaire liée à une toxicité virale directe, et des phénomènes inflammatoires liés à l'activation de la réponse immunitaire innée (production de cytokines pro-inflammatoires) puis cellulaire spécifique. Dans certaines situations, cette activation peut être excessive et conduit alors à une destruction importante des cardiomyocytes, responsables de dysfonction ventriculaire gauche pouvant évoluer vers un état de choc cardiogénique dans les formes les plus sévères (myocardite fulminante). Dans tous les cas, cette nécrose cardiomyocytaire est responsable de l'élévation de la troponine qui est un élément clé de la suspicion diagnostique.

Présentation clinique : Le phénotype clinique de la myocardite est très polymorphe, ce qui rend son diagnostic positif difficile. Le tableau clinique aigu peut aller de la douleur thoracique atypique à la défaillance hémodynamique foudroyante de la myocardite fulminante. La myocardite peut également être découverte au stade de cardiopathie dilatée. Dans la grande majorité des cas, la présentation clinique mime un syndrome coronarien aigu (douleur thoracique, modifications électriques) pouvant être associés à des signes d'insuffisance cardiaque. Une fois la coronaropathie éliminée (par une coronarographie ou un coroscanner selon le terrain et les facteurs de risque cardio-vasculaires), le diagnostic est suspecté devant la symptomatologie clinique associée à une élévation de la troponine et éventuellement des marqueurs inflammatoires.

Diagnostic positif : L'échocardiographie est un examen clé de la prise en charge, permettant de rechercher des signes de gravité (dysfonction ventriculaire gauche, bas débit cardiaque) et de rechercher un épanchement péricardique associé. Cependant, il n'existe pas de signe échographique spécifique de myocardite.

Le gold standard reste donc à ce jour la biopsie endomyocardique. Une biopsie du ventricule droit et/ou du ventricule gauche est réalisée permettant ainsi l'analyse de multiples fragments. La biopsie des deux ventricules permet d'augmenter le rendement diagnostique et limite ainsi le risque de faux négatif en cas de lésion discontinues. Cependant, il s'agit d'un examen invasif pouvant se compliquer de tamponnade liée à une perforation des cavités cardiaques. Ainsi, il est proposé de réserver la biopsie endomyocardique aux situations suivantes, conformément aux recommandations :

-Suspicion de myocardite aiguë avec dysfonction ventriculaire gauche (FEVG<50%) -Myocardite fulminante en état de choc cardiogénique, si le patient est stabilisé et transportable -Choc cardiogénique sur une cardiopathie à coronaires saines à priori idiopathique, si le patient est stabilisé et transportable Depuis quelques années, l'IRM cardiaque est ainsi devenue une alternative fiable et robuste avec l'utilisation des critères de Lake Louise [12] . Plus récemment, les séquences paramétriques dites de mapping (T1 et T2) ont été proposées pour augmenter la pertinence diagnostique des critères précédemment décrits [13] . Le diagnostic de myocardite aiguë est donc posé devant la présence d'un critère T1 (allongement du T1 myocardique, du volume extracellulaire ou présence d'un rehaussement tardif pathologique) et d'un critère T2 (allongement global ou segmentaire du T2 myocardique ou hypersignal myocardique en T2).

Traitement : Il n'y a pas de traitement spécifique de la myocardite lymphocytaire. Lorsqu'il existe une dysfonction ventriculaire gauche, le traitement recommandé reste celui de l'insuffisance cardiaque associé à la contre-indication sportive en raison du risque rythmique à l'effort. Les études évaluant les immunosuppresseurs et les corticoïdes ont donné des résultats contrastés et leur intérêt est toujours débattu. En l'état actuel des connaissances, ces traitements sont réservés aux myocardites compliquées de dysfonction ventriculaire gauche résistantes au traitement médical de l'insuffisance cardiaque, aux formes fulminantes ou en cas d'étiologie spécifique [11, 14, 15] . Les myocardites fulminantes peuvent bénéficier d'assistance circulatoire en cas de défaillance hémodynamique aiguë, et ce d'autant qu'elles sont associées à un bon pronostic et à une récupération fonctionnelle fréquente.

La prévalence exacte de la myocardite aiguë associée à une maladie à Covid-19 reste inconnue car il existe une grande variété d'atteintes cardiaques potentielles du SARS-CoV-2 [25] . Les premières données suggérant l'existence de myocardite aiguë reposent sur la mise en évidence d'une atteinte cardiaque appelée « cardiac injury ». Selon les séries et la définition utilisée pour l'atteinte cardiaque (élévation de la troponine et/ou des peptides natriurétiques), celle-ci représente entre 19.7 et 27.8% des 603 patients des 2 principales cohortes chinoises de Wuhan. Ainsi, une élévation de la troponine est objectivée chez 10 à 12 % des patients avec une nette prédominance chez les patients graves de réanimation [2] , avec une association similaire pour le NT-pro-BNP [16] . Cette élévation de la troponine est associée à une mortalité significativement plus élevée (51.2 à 59.6% vs 4.5 à 8.9%) [9, 10] . Cependant, la signification exacte de l'élévation de ces biomarqueurs reste controversée. Elle peut être liée à l'hypoxie, à l'état septique ou au syndrome inflammatoire de réponse systémique [17] . Elle peut également être le témoin d'évènements thrombo-emboliques veineux [18] [19] [20] ou artériels [21, 22] , en rapport avec un état hypercoagulable [23] . Elle peut enfin être en lien avec d'authentiques atteintes cardiaques virales et/ou inflammatoires prenant la forme de myocardites aiguës [24] .

La présentation clinique des patients atteints ou suspects de myocardite aiguë est aspécifique. L'échographie cardiaque, chez ces patients, a montré une dysfonction VG avec une FEVG moyenne mesuré à 38.5%. Un épanchement péricardique a été objectivé chez 37% des patients.

Parmi les 51 patients rapportés par Ho et al [26] , il est intéressant de noter que seuls 12 ont eu un diagnostic confirmé soit par l'IRM (n=10), soit par la biopsie myocardique (n=2) [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] . Les patterns d'imagerie remnographique objectivés comprenaient de l'oedème myocardique (n=8) et un réhaussement tardif sur l'imagerie de rétention (n=10), pouvant varier d'une prise de contraste subépicardique à transmurale. Un exemple est proposé figures 1 et 2. La topographie prédominante des lésions de réhaussement tardif était inféro-latérale. Seuls deux patients ont bénéficié d'un diagnostic histologique. L'un présentait un infiltrat lymphocytaire T diffus [35] . L'autre présentait, sur une analyse histologique post-mortem (mort subite), un infiltrat inflammatoire composé de lymphocytes, macrophages et éosinophiles avec de multiples localisations de nécrose myocytaire [36] . Aucun cas clinique rapporté dans la littérature n'a cependant mis en évidence le génome viral dans les tissus myocardiques, ce qui pose la question de l'imputabilité directe du virus.

De la même façon que les autres coronavirus, le SARS-CoV-2 utilise le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II (ACE-2) pour l'entrée cellulaire. Ce récepteur est surexprimé dans les cellules alvéolaires pulmonaires mais également dans les cardiomyocytes ce qui peut faciliter des lésions cellulaires par toxicité directe du virus, comme cela a été montré avec le MERS [37, 38] . Des modèles animaux du SARS et du MERS ont confirmé l'existence d'un tropisme cardiaque des coronavirus [39, 40] . L'hypothèse d'une toxicité directe par effet cytopathogène est donc plausible, et ce d'autant que cet effet a été mis en évidence chez un patient ayant présenté un choc cardiogénique sévère dans un contexte d'infection à SARS-CoV-2 [41] . Là encore, le génome viral n'a pas été mis en évidence et seules des particules virales de morphologie évocatrices d'un coronavirus ont été objectivées en microscopie électronique dans des cellules interstitielles. Par ailleurs, les cardiomyocytes présentaient des caractéristiques aspécifiques (lyse myofibrillaire, vacuoles lipidiques), sans que des particules virales soient observées dans les cellules ou l'endothélium.

Après la phase de pénétration cellulaire du virus, les mécanismes de l'immunité innée entrent en jeu. Les premières données biologiques issues des patients pris en charge dans l'épicentre de Wuhan ont montré une franche surproduction des protéines de l'inflammation (interleukines, interféron, TNFalpha et VEGF) comparativement à des adultes sains. Ces concentrations étaient encore plus élevées chez les patients graves de réanimation comparé aux autres patients [2] . La production de ces protéines pro-inflammatoires par les lymphocytes T est la conséquence de la présentation des antigènes viraux aux lymphocytes T naïfs de l'hôte par les cellules dendritiques pulmonaires [42] . La suractivation de l'immunité innée est à l'origine de ce qui est appelé « l'orage cytokinique » essentiellement liée à l'interleukine-6 [43] qui exerce une toxicité directe sur les myocytes, comme cela a déjà été montré être en rapport avec la dégradation de la fonction cardiaque en réanimation (cardiomyopathie septique) [44] . Les mécanismes sous-jacents sont nombreux et probablement imbriqués : toxicité du NO et des radicaux libres, dysfonction microcirculatoire et endothéliale [45] , inadéquation besoins/flux coronaires en situation d'élévation des besoins métaboliques. De nombreuses études ont montré que l'élévation importante des protéines de l'inflammation était associé à un plus mauvais pronostic et à un plus grand nombre de défaillances multiviscérales, ce qui conforte l'hypothèse inflammatoire [46] .

Bien que l'existence de la myocardite aiguë à Covid-19 soit supportée par l'existence de lésions histologiques et remnographiques typiques de myocardite, l'imputabilité directe du virus reste difficile à établir [47] . 

Dans le cas général, les recommandations de l'ESC sont de proposer en 1 ère intention un traitement symptomatique de l'insuffisance cardiaque par IEC et bêta-bloquants. De nombreuses controverses ont émergé concernant l'imputabilité potentielle des IEC dans l'aggravation des patients compte-tenu du récepteur ACE-2 utilisé par le SARS-CoV-2. Cependant, il a été récemment montré que ces traitements n'influaient pas sur le pronostic [48] . Il n'y a donc pas de contre-indication spécifique à ces traitements.

L'essai RECOVERY a montré un bénéfice de la dexamethasone chez les patients présentant une atteinte respiratoire sévère [49] . Les données sont insuffisantes pour appliquer ce traitement aux myocardites associées à la maladie à Covid-19, et il n'est donc pas recommandé de les utiliser en routine. Il semble raisonnable de s'en tenir aux indications habituelles des corticoïdes et des immunosuppresseurs dans la myocardite aiguë, à savoir les myocardites lymphocytaires avec persistance d'une dysfonction VG à 3 mois d'un traitement symptomatique.

Le remdesivir permet une diminution de la durée des symptômes sans bénéfice sur la mortalité [50] . Une méta-analyse récente a démontré que l'hydroxycholoroquine n'apportait pas de bénéfice clinique net [51] . Les données sont donc insuffisantes pour recommander l'utilisation d'antiviraux ou d'hydroxychloroquine dans ce cadre.

Enfin, les traitements par plasma de patients convalescents restent actuellement à l'état de recherche et ne peuvent être recommandés de manière spécifique.

Il existe un rationnel physiopathologique indéniable suggérant l'existence d'authentiques myocardites à Covid-19 même s'il existe des myocardites purement inflammatoires liées à l'orage cytokinique. Le diagnostic suit les mêmes principes que les myocardites non liées au Covid-19, à la différence près que l'accès aux outils du diagnostic reste plus difficile en raison d'une part de la gravité des malades et d'autre part du risque de contagion induit par le transport de ces patients. Il paraît important de ne réserver le terme « myocardite » aux seuls cas où il existe une preuve histologique ou des patterns IRM typiques. Le registre français MYOCOVID piloté par le CHU de Toulouse apportera certainement des informations précieuses dans la compréhension et la prise en charge de cette entité particulière. En attendant des études spécifiques, les principes du traitement restent pour l'instant calqués sur ceux d'une myocardite aiguë classique. Figure 1 : A : Séquence de relaxométrie T1 (dites de mapping) acquise en coupe petit axe. B et C : séquence de relaxométrie T2 acquise en petit axe à 2 niveaux de coupe à la partie moyenne du VG. D : séquence de rehaussement tardif acquise 15 minutes après injection en coupe 4 cavités. La séquence de T1 mapping objective une discrète élévation du T1 myocardique moyen (1070 ms) pour une normale à 1,5 T inférieure à 1000 ms. La séquence de T2 mapping détecte une élévation globale et franche du T2 myocardique qui est mesurée à 68 (B) et 72 ms en moyenne (couleur verte, flèches) pour une normale inférieure à 55 ms (couleur bleue). Noter une discrète hétérogénéité du T2 myocardique avec des zones anormales (vertes, flèches) et d'autres normales (bleues, tête de flèche). D : L'imagerie de rehaussement tardif ne retrouve pas d'anomalie particulière au niveau myocardique. 

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