key: cord-0912894-w5azvcx7
authors: Klimek, Ludger; Bergmann, Karl-Christian; Brehler, Randolf; Pfützner, Wolfgang; Worm, Margitta; Hartmann, Karin; Jakob, Thilo; Novak, Natalija; Ring, Johannes; Hamelmann, Eckard; Ankermann, Tobias; Schmidt, Sebastian M.; Untersmayr, Eva; Hötzenecker, Wolfram; Jensen-Jarolim, Erika; Zuberbier, Torsten
title: Praktischer Umgang mit allergischen Reaktionen auf COVID-19-Impfstoffe: Ein Positionspapier des Ärzteverbands Deutscher Allergologen (AeDA), der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), der Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und Umweltmedizin (GPA) und der Österreichischen Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI)
date: 2021-05-07
journal: Allergo J
DOI: 10.1007/s15007-021-4773-1
sha: 23807a6170a3c714b876c4f74c6e7c8eb26eccc7
doc_id: 912894
cord_uid: w5azvcx7

Hintergrund: Zur vorbeugenden Behandlung von COVID-19 (Coronaviruserkrankung 2019) wurden in einer beispiellosen weltweiten Forschungsanstrengung Sicherheit und Wirksamkeit neuer Impfstoffplattformen studiert, die noch nie zuvor am Menschen eingesetzt wurden. Weniger als ein Jahr nach der Entdeckung der SARS-CoV-2-Virussequenz (SARS-CoV-2, "severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2") wurden diese in zahlreichen Ländern für den Einsatz zugelassen und es wurde mit Massenimpfungen begonnen. Die bislang in der Europäischen Union (EU) zugelassenen mRNA-Impfstoffe (mRNA, "messenger"-RNA) gegen SARS-CoV-2 BNT162b2 und mRNA-1273 basieren auf einer ähnlichen lipidbasierten Nanopartikelträgertechnologie; die Lipidkomponenten unterscheiden sich jedoch. Schwere allergische Reaktionen und Anaphylaxien nach COVID-19-Impfungen sind sehr seltene unerwünschte Nebenwirkungen, die aber aufgrund potenziell letaler Ausgänge viel Aufmerksamkeit erhalten und ein hohes Maß an Verunsicherung ausgelöst haben. Methoden: Das aktuelle Wissen zu anaphylaktischen Reaktionen auf Impfstoffe und speziell zu den derzeit neuen mRNA-COVID-19-Impfstoffen wurde zusammengestellt mittels einer Literaturanalyse durch Recherchen in Medline, Pubmed sowie den nationalen und internationalen Studien- und Leitlinienregistern, der Cochrane Library und dem Internet unter besonderer Berücksichtigung offizieller Webseiten der World Health Oranization (WHO), der Centers for Disease Control and Prevention (CDC), der European Medicines Agency (EMA), des Robert-Koch-Instituts (RKI) und des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI). Ergebnisse: Basierend auf der internationalen Literatur und bisheriger Erfahrungen zu schweren allergischen Reaktionen im Kontext der COVID-19-Impfungen werden von einem Expertengremium Empfehlungen für Prophylaxe, Diagnostik und Therapie dieser allergischen Reaktionen gegeben. Schlussfolgerung: Vor einer COVID-19-Impfung mit den derzeit zugelassenen Impfstoffen sind Allergietests für die allermeisten Allergiker nicht notwendig. Bei allergischer/anaphylaktischer Reaktion auf den verabreichten COVID-19-Impfstoff wird eine allergologische Abklärung empfohlen, wie auch für eine kleine potenzielle Risikopopulation vor der ersten Impfung. Die Evaluierung und Zulassung von Testverfahren sollten hierfür erfolgen. Zitierweise: Klimek L, Bergmann K-C, Brehler R, Pfützner W, Zuberbier T, Hartmann K, Jakob T, Novak N, Ring J, Merk H; Hamelmann E, Ankermann T, Schmidt S, Untersmayr E, Hötzenecker W, Jensen-Jarolim E, Brockow K, Mahler V, Worm M. Practical Handling of Allergic Reactions to COVID-19 vaccines. A Position Paper from German and Austrian Allergy Societies AeDA, DGAKI, GPA and ÖGAI. Allergo J Int 2021;30:79-95 https://doi.org/10.1007/s40629-021-00165-7

Impfungen gelten zu Recht als Goldstandard in der Immunprophylaxe von Infektionskrankheiten. Frühere Strategien zur Massenimpfung waren erfolgreich und haben zur vollständigen Elimination schwerer Infektionskrankheiten (u. a. Pocken, Polio) geführt.

In der SARS-CoV-2-Pandemie (SARS-CoV-2, "severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2") wurden und werden Forschungsanstrengungen zur Aufklärung der Immunpathologie und Entwicklung von Impfstoffen in einem nie zuvor gekannten Ausmaß und einer nie erreichten Geschwindigkeit durchgeführt [1, 2] .

Im Dezember 2020 wurde mit BNT162b2 (Fa. BioNTech-Pfizer, Handelsname Comirnaty®) der erste mRNA-Impfstoff in Großbritannien (UK) zur Prävention der Coronaviruserkrankung 2019 (CO-VID-19) zugelassen, kurze Zeit später erfolgten die Zulassungen auch in USA, Kanada, der EU und vielen anderen Ländern weltweit und mit mRNA-1273 (Fa. Moderna) auch für einen weiteren mRNA-Impfstoff. Beide Impfstoffe sind Lipid-Nanopartikel-formulierte, Nukleosid-modifizierte mRNA-Impfstoffe, die das Präfusions-Spike-Glykoprotein von SARS-CoV-2 kodieren [3, 4] . mRNA-Impfstoffe verwenden die "messenger"oder Boten-Ribonukleinsäure (RNA) zur Codie-rung des gewünschten Proteins, die Proteinbiosynthese findet aber in der humanen Wirtszelle statt.

Allergische und auch anaphylaktische Reaktionen auf die Wirkstoffe eines Impfstoffs selbst oder auf andere Bestandteile des Impfpräparates gehören zu den potenziellen Risiken jedes Impfprodukts [5, 6] .

Anaphylaktische Reaktionen traten kurze Zeit nach Beginn der Impfungen mit BNT162b2 und mRNA-1273 in UK, Kanada und den USA auf [7, 8, 9, 10] .

Allergische Reaktionen auf Impfstoffe allgemein, einschließlich schwerer Anaphylaxien, können IgEvermittelt, aber auch IgG-und Komplement-vermittelt sein. In der Regel treten Anaphylaxien innerhalb der ersten 30 Minuten nach der Impfung auf [5, 6] .

Zu den Symptomen gehören Urtikaria mit generalisiertem Juckreiz, Erytheme, Angioödeme, insbesondere auch Schwellungen im Zungen-und Larynxbereich, asthmatische Beschwerden mit Keuchen, Husten und Dyspnoe, im Weiteren auch Tachykardie, Hypotonie, Schwindel und Erbrechen: Im Maximalfall können anaphylaktische Reaktionen letal ausgehen. Im Zusammenhang mit der Verabreichung der in der EU zugelassenen COVID-19-Impfstoffe ist bislang weltweit kein Todesfall infolge anaphylaktischer Reaktionen berichtet worden. Schwere anaphylaktische Reaktionen auf Impf-syndrome coronavirus type 2") wurden diese in zahlreichen Ländern für den Einsatz zugelassen und es wurde mit Massenimpfungen begonnen. Die bislang in der Europäischen Union (EU) zugelassenen mRNA-Impfstoffe (mRNA, "messenger"-RNA) gegen SARS-CoV-2 BNT162b2 und mRNA-1273 basieren auf einer ähnlichen lipidbasierten Nanopartikelträgertechnologie; die Lipidkomponenten unterscheiden sich jedoch. Schwere allergische Reaktionen und Anaphylaxien nach COVID-19-Impfungen sind sehr seltene unerwünschte Nebenwirkungen, die aber aufgrund potenziell letaler Ausgänge viel Aufmerksamkeit erhalten und ein hohes Maß an Verunsicherung ausgelöst haben. Methoden: Das aktuelle Wissen zu anaphylaktischen Reaktionen auf Impfstoffe und speziell zu den derzeit neuen mRNA-COVID-19-Impfstoffen wurde zusammengestellt mittels einer Literaturanalyse durch Recherchen in Medline, Pubmed sowie den nationalen und internationalen Studien-und Leitlinienregistern, der Cochrane Library und dem Internet unter besonderer Berücksichtigung offizieller Webseiten der World Health Oranization (WHO), der Centers for Disease Control and Prevention (CDC), der European Medicines Agency (EMA), des Robert-Koch-Instituts (RKI) und des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI).

Ergebnisse: Basierend auf der internationalen Literatur und bisheriger Erfahrungen zu schweren allergischen Reaktionen im Kontext der COVID-19-Impfungen werden von einem Expertengremium Empfehlungen für Prophylaxe, Diagnostik und Therapie dieser allergischen Reaktionen gegeben. Schlussfolgerung: Vor einer COVID-19-Impfung mit den derzeit zugelassenen Impfstoffen sind Allergietests für die allermeisten Allergiker nicht notwendig. Bei allergischer/anaphylaktischer Reaktion auf den verabreichten COVID-19-Impfstoff wird eine allergologische Abklärung empfohlen, wie auch für eine kleine potenzielle Risikopopulation vor der ersten Impfung. Die Evaluierung und Zulassung von Testverfahren sollten hierfür erfolgen. stoffe sind sehr selten und die Rate wurde auf 1,31 (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,90-1,84) pro Million Impfstoffdosen geschätzt [5] .

Ein "Morbidity and Mortality Weekly Report" der US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) beschreibt allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie nach Erhalt der ersten Dosis des Impfstoffs BNT162b2 in den USA [11] . Vom [3, 4, 7, 9] . Daher ist zunächst zu klären, welche Bestandteile von BNT162b2 und mRNA-1273 (Tab. 1) generell Anaphylaxien auslösen können. Beide Impfstoffe bestehen aus Nukleosid-modifizierter mRNA, die für das virale Spike(S)-Glykoprotein von SARS-CoV-2 kodiert. Diese SARS-CoV-2-Virus-mRNA ist in Lipidnanopartikel (LNP) verpackt, die helfen, die mRNA in die humanen Zellen zu transportieren. Die liposomale Hülle besteht im Wesentlichen aus Phospholipiden (häufig modifiziert durch inkorporierte Cholesterole), welche den im wässrigen Milieu befindlichen RNA-Impfstoff umschließen [15] . Diese als Lipidnanopartikel bezeichneten Hilfsstoffe, die sowohl als Träger als auch als Stabilisator der RNA dienen, sind zum Teil PEGyliert, das heißt kovalent an Polyethylenglykol (PEG) 2.000 gebunden, das unter anderem eine sterische Barriere gegen vorschnellen Abbau der Liposomen durch das retikuloendotheliale System bildet [16] . Die LNP wirken zusätzlich auch als immunverstärkendes Adjuvans. Die LNP sind "PEGyliert"chemisch an PEG-Moleküle gebunden, die die Außenseite der Partikel bedecken und ihre Stabilität und Lebensdauer erhöhen.

Prinzipiell können diese Komponenten einzeln oder in Kombination als Induktoren immunolo-gischer Hypersensitivitätsreaktionen (HR) fungieren. So kann sowohl einzel-als auch doppelsträngige RNA das angeborene Immunsystem stimulieren, beispielsweise über die Toll-Like-Rezeptoren TLR 3 und TLR 7/8 und zur exzessiven Freisetzung unterschiedlicher immunaktivierender Zytokine führen [17] . Des Weiteren können Liposomen in Abhängigkeit von Größe, Zusammensetzung, Aufbau und Oberflächenladung das angeborene, aber auch das erworbene Immunsystem aktivieren und die Bildung von Antikörpern gegen spezifische Bestandteile induzieren [15, 18] . Sodann sind auch Hilfsstoffe in der Lage HR auszulösen [19] . Eine besondere Rolle könnte in diesem Zusammenhang PEG spielen.

PEGylierte Lipidnanopartikel sind in beiden Impfstoffen enthalten und es ist beschrieben, dass anaphylaktische Reaktionen selten durch PEG ausgelöst werden können [7, 9, 20, 21, 22, 23, 24, 25] , obwohl es in vielen Medikamenten und Alltagsprodukten enthalten ist.

Etabliert sind auch verschiedene mit PEG konjugierte (PEGylierte) biopharmazeutische Wirkstoffe, in denen PEG und Wirkstoff chemisch verbunden sind. Bemerkenswerterweise fand PEG auch schon Verwendung in Präparaten zur Allergen-Immuntherapie (AIT) [26] . So zeigte eine frühere Studie, dass 50 % der Patienten, die eine subkutane AIT mit PEGylierten AIlergenextrakten zur Behandlung von Allergien gegen Ambrosiapollen oder Bienengift erhielten, gegen PEG gerichtete Antikörper entwickelten. Diese waren vornehmlich vom IgM-Typ, wobei eine klinische Relevanz nicht festgestellt werden konnte [26] . Patienten, die zuvor mit PEG in Berührung gekommen sind, können Antikörper gegen PEG aufweisen, was sie dem Risiko einer anaphylaktischen Reaktion auf den Impfstoff aussetzen könnte [7, 9, 21] . PEG unterschiedlicher Kettenlänge werden in zahlreichen alltäglichen Produkten wie beispielsweise Zahnpasta, Zahnseide, Zahn-Bleachings, Shampoos, Kosmetikprodukten, kosmetisch-dermatologischen Fillern, Vitaminpräparaten und Lutschbonbons als Verdickungs-oder Lösungsmittel, Weichmacher oder Feuchtigkeitsträger verwendet und sie werden seit Jahrzehnten als Abführmittel zur Vorbereitung bei Coloskopien (Macrogol) eingesetzt. Des Weiteren kommen sie in einer Vielzahl an Arzneimitteln wie Antibiotika, Analgetika, Antiemetika, Antiepileptika, Antidepressiva, Antikoagulantien, ja selbst in antiallergischen Medikamenten wie Glukokortikoidpräparaten und Antihistaminika vor, ebenso in im medizinischen Bereich eingesetzten Produkten wie Desinfektionsmittel oder Ultraschallgelen. Auch eine zunehmende Anzahl von Biopharmazeutika und Biologika enthält PEGylierte Verbindungen [27, 28] .

PEG sind hydrophile Polyetherverbindungen, die zahlreiche Synonyme haben (z. B. Macrogol). Das Molekulargewicht der verschiedenen PEG variiert von 300 g/mol bis 35.000 g/mol und Überempfindlichkeitsreaktionen können auf PEG aller Molekulargewichte auftreten, wobei sowohl Sofort-als auch Spättypreaktionen beschrieben wurden [20, 23, 24, 27, 28] .

HR auf PEG im Sinne von durch Antikörper ausgelösten Anaphylaxien können entweder durch PEG-spezifische IgE-oder aber IgM/IgG-Antikörper ausgelöst werden [8] . IgE-vermittelte Anaphylaxien wurden in mehreren Kasuistiken beschrieben und vornehmlich über positive Pricktestreaktionen und entsprechend positive Provokationstests nachgewiesen [23, 24, 29, 30, 31, 32] .

PEG-spezifische IgE-Antikörper konnten in Seren von Patienten mit PEG-induzierter Anaphylaxie nachgewiesen werden, IgE-vermittelte Allergien scheinen jedoch nicht allein für Reaktionen auf PEG verantwortlich zu sein. [23, 27, 28, 29, 33] . Der Einsatz des Basophilen-Aktivierungs-Tests (BAT) wurde ebenfalls beschrieben, ist jedoch bislang auf spezialisierte Zentren beschränkt und nicht Teil der Routinediagnostik [23, 24, 27, 28, 29, 33, 34] .

Die Auslösung von anaphylaktischen HR durch PEG-spezifische IgM-/IgG-Antikörper [18] kann auch im Rahmen einer Komplementaktivierungsbedingten Pseudoallergie (CARPA) stattfinden, die vor allem durch Medikamente auf Nanopartikelbasis ausgelöst wird (die oft PEGyliert sind) [35] . Bindungen von Anti-PEG-IgG und -IgM an die Lipo somen mit anschließender Komplementaktivierung wurden beschrieben [18, 35] .

Unabhängig von der PEGylierung haben Liposomen das Potenzial, Komplement unspezifisch zu aktivieren, abhängig von ihrer Oberflächenstruktur und an diese gebundenen Bestandteile sowie ihrer Ladung. Wichtige Mediatoren sind hier die Komplementprodukte C3a, C4a und C5a (Anaphylatoxine) [18] .

Möglicherweise kreuzreagierende Substanzen zu PEG umfassen Polysorbat, Poloxamere, PEG-Stearate, Lauromacrogol und PEG-Stearyl/Cetyl-Ether (Tab. 2). Insbesondere für Polysorbat hat die US-amerikanische CDC einen Warnhinweis für potenzielle Reaktionen definiert [36] . Die CDC sieht bei einer allergischen Reaktion vom Soforttyp jeglichen Schweregrades auf Polysorbat eine Kontraindikation für die bislang verfügbaren mRNA-Impfungen. Diese Patienten sollten nicht mit mRNA-Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 geimpft werden [37] .

Zusätzlich und im Gegensatz zum Impfstoff BNT162b2 enthält mRNA-1273 Tromethamin, auch Trometamol genannt (Summenformel: C4H11NO3) [3] . Tromethamin ist ein organisches Amin, das in verschiedenen Medikamenten zur topischen, enteralen oder parenteralen Verabreichung [38, 39] und auch in kosmetischen Produkten als Emulgator verwendet wird. Es wurden sowohl Kontaktallergien als auch Allergien vom Soforttyp gegen Tromethamin beschrieben und auch Anaphylaxien bei Verwendung als Hilfsstoff in iodierten Röntgenkontrastmitteln und Kontrastmitteln auf Gadoliniumbasis [38, 39, 40] .

Welche Substanzen tatsächlich für die Auslösung der beobachteten Anaphylaxien verantwortlich sind, ist zum gegebenen Zeitpunkt nicht geklärt.

Wie bereits dargestellt ist BNT162b2 ein an LNP-formulierter, Nukleosid-modifizierter mRNA Impfstoff. Während die LNP dazu beitragen, die mRNA vor enzymatischem Abbau zu schützen und eine effiziente zelluläre Aufnahme zu gewährleisten, dämpft die N-Methylpseudouridin(m 1Ψ)-Nukleosidmodifikation die Immunsensibilisierung und unterstützt die erhöhte RNA-Translation in vivo. Der Impfstoff kodiert in voller Länge für das SARS-CoV-2-S-Glykoprotein [41] .

In der Phase-I-Studie zeigte sich eine gute Sicherheit für BNT162b2 mit leicht bis mäßig ausgeprägten Lokalreaktionen (Schwellung und Schmerzen an der Injektionsstelle) und milden systemischen Reaktionen (meist Fieber bei bis zu 17 % der Teilnehmer) [42] .

Die BNT162b2-Phase-II/III-Studie begann im Juli 2020 mit ursprünglich geplanten 30.000 Teilnehmern im Alter von 18 bis 85 Jahren, durch eine Protokolländerung wurde dann jedoch die Rekrutierungszahl auf 44.000 Teilnehmer erweitert und die Einschlussgrenze auf zwölf Jahre gesenkt [4, 43, 44, 45] .

Der primäre Endpunkt der Phase-II/III-Studie bewertete das Auftreten von bestätigten COVID-19-Erkrankungen mit Beginn mindestens sieben Tage nach Gabe der zweiten Dosis bei Studienteilnehmern [4] .

In der Kohorte der Teilnehmer ohne Hinweise auf eine bestehende oder frühere SARS-CoV-2-Infektion (n = 36.258) trat ein primärer Endpunkt bei acht Verum-beziehungsweise 162 Placebo-Patienten auf, was einer vordefinierten Wirksamkeit von 95 % (95 %-KI: 90,3-97,6 %) entspricht [4] .

Eine schwere COVID-19-Erkrankung trat bei vier Studienteilnehmern nach der zweiten Dosis auf (1 in der Verumgruppe und 3 in der Placebogruppe) und bei zehn Studienteilnehmern nach der ersten Dosis (1 in der Verumgruppe und 9 in der Placebogruppe). Aufgrund der geringen Anzahl schwerer COVID-19-Erkrankungsfälle konnte keine statistische Signifikanz für die Wirksamkeit zur Vermeidung schwerer COVID-19-Erkrankungen ermittelt werden, es zeigte sich jedoch eindeutig ein numerischer Trend zugunsten von BNT162b2 (66,4 %, 95 %-KI: -124, 3) . In der Sicherheitsanalyse wurden lokale und systemische unerwünschte Ereignisse, die innerhalb von sieben Tagen nach Erhalt des Impfstoffs oder Placebos auftraten, durch Selbstauskunft in einem elektronischen Tagebuch ausgewertet. Die häufigsten un-erwünschten Arzneimittelwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (84,1 %), Müdigkeit (62,9 %), Kopfschmerzen (55,1 %), Muskelschmerzen (38,3 %), Schüttelfrost (31,9 %) , Gelenkschmerzen (23,6 %) und Fieber (14,2 %) [4] . Schmerzen an der Injektionsstelle als die häufigste unerwünschte Lokalreaktion klangen innerhalb von ein bis zwei Tagen ab. An systemischen Nebenwirkungen traten Müdigkeit (3,8 %) und Kopfschmerzen (2,0 %) am häufigsten auf [4] .

In Großbritannien wurden nach der Impfung mit BNT162b2 einige Fälle von Anaphylaxie gemeldet. Die britische Behörde (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA) warnte initial vor einer Impfung von Patienten mit einer vorbekannten anaphylaktischen Reaktion auf einen Impfstoff, ein Medikament oder ein Lebensmittel. Aufgrund fehlender Evidenz zog die MHRA diesen Warnhinweise am 30.12.2020 zurück. FDA, MHRA und EMA haben die Überwachung anaphylaktischer Reaktionen in ihren Pharmakovigilanzplan aufgenommen.

mRNA-1273 ist ein nukleotidbasierter Impfstoffkandidat, der für eine präfusionsstabilisierte Form des SARS-CoV-2-S-Proteins in voller Länge kodiert. Aufgrund der labilen Natur der mRNA wird sie eingekapselt und über einen LNP abgegeben. Nach der Injektion des Impfstoffs in den Muskel nehmen die Myozyten den LNP-Träger auf und geben die mRNA zur Translation in das S-Protein ins Zytoplasma frei.

Das klinische Entwicklungsprogramm für mRNA-1273 besteht aus drei Studien: einer Phase-I-Studie (NCT04283461), einer Phase-II-Studie (NCT04405076) und einer Phase-III-Studie (NCT04470427).

Die klinische Phase-I-Studie mit mRNA-1273 begann am 16. März 2020 und Studienergebnisse hierzu wurden veröffentlicht [46] .

Eine Phase-II-Studie wurde im Mai 2020 als Dosisfindungsstudie mit mRNA-1273 50 µg oder 100 µg gegen Placebo begonnen [47] .

Die Phase-III-Studie begann im Juli 2020 und liegt als Zwischenanalyse vor. Die endgültige Stichprobengröße beträgt 30.000 Teilnehmer.

Die Notfallzulassung in den USA und UK und die Zulassung in der EU von mRNA-1273 basierte auf Studien der frühen Phasen I und II [48, 49] und der Überprüfung der Ergebnisse einer laufenden Phase-III-Studie mit 33.000 erwachsenen Probanden, die im Verhältnis 1 : 1 randomisiert wurden. Verglichen wurde die Wirksamkeit von zwei Injektionen im Abstand von 28 Tagen mit je 100 µg mRNA-1273-Impfstoff gegen Placebo.

Die Bewertung der Phase-III-Studie zeigte, dass der Impfstoff 14 Tage nach Verabreichung der zwei-ten Dosis zu 94,1 % wirksam für die Prävention von SARS-CoV-2-Infektionen war. Für die Wirksamkeitsanalyse wurden 196 Fälle ausgewertet, von denen 185 Fälle von COVID-19 in der Placebogruppe gegenüber elf Fällen in der mRNA-1273-Gruppe beobachtet wurden. Der sekundäre Endpunkt umfasste die Bewertung von schweren Fällen von COVID-19 und schloss 30 Individuen ein. Alle diese schweren Fälle traten in der Placebogruppe auf und keiner davon in der mRNA-1273-geimpften Gruppe [50] .

Die Sicherheitsergebnisse der Phase-I zeigten nach der ersten Dosis unerwünschte systemische Ereignisse wie Arthralgie, Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgie und Übelkeit leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Lokale Nebenwirkungen (Rötung/Erythem, Verhärtung/Schwellung, Schmerzen an der Injektionsstelle) wurden sowohl nach der ersten als auch nach der zweiten Dosis überwiegend als leicht bis mittelschwer eingestuft. Bei mehr als 50 % der Teilnehmer waren Müdigkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgien und Schmerzen an der Injektionsstelle bei beiden Impfstoffdosen häufige unerwünschte Ereignisse [3] .

In der Phase-III-Studie traten unerwünschte Ereignisse häufiger nach der zweiten Dosis auf und die Mehrzahl der gemeldeten Ereignisse klang schnell ab. Häufigste Ereignisse waren nach der ersten Dosis Schmerzen an der Injektionsstelle (2,7 %) und nach der zweiten Dosis Müdigkeit (9,7 %), Myalgie (8,9 %), Arthralgie (5,2 %), Kopfschmerzen (4,5 %), Schmerzen (4,1 %) und Erytheme/Rötungen an der Injektionsstelle (2,0 %) [48, 49, 50] .

Allergische Reaktionen auf eine COVID-19-Impfung können im Sinne einer anaphylaktischen Reaktion mit Symptomen an Haut, Atemwegen, Gastrointestinaltrakt und kardiovaskulärem System auftreten, die in vier Schweregrade unterteilt werden [6] .

Die Reaktion kann mit Prodromalbeschwerden wie Juckreiz, Brennen im Bereich der Handinnenflächen, Fußsohlen und im Genitalbereich, metallischem Geschmack, Angst, Kopfschmerzen und Desorientierung beginnen. Häufig kommt es dann zu Urtikaria, Mundschleimhautbeschwerden, Schluckbeschwerden wie auch zu Schwellungen im Rachenbereich und Bronchialkonstriktion mit Dyspnoe. Bei schwerem Verlauf können insbesondere die Atemwegsobstruktion und eine kardiovaskuläre Mitbeteiligung zu einem letalen Verlauf führen.

Charakteristischerweise beginnt die Symptomatik plötzlich und kurz nach der Applikation eines Allergens, das frühe Auftreten macht eine schwere Reaktion wahrscheinlicher als ein verzögertes Auftreten der Reaktion [6] . Beim Impfstoff BNT162B2 traten drei Viertel aller allergischen Reaktionen innerhalb von 15 Minuten nach der Impfung auf [11] .

Die differenzialdiagnostische Abgrenzung zu Angst/Panikreaktionen mit Hyperventilation kann schwierig sein. Wichtig ist die Einordnung von Symptomen und bei Verdacht auf Anaphylaxie die unmittelbare Einleitung einer adäquaten Behandlung. Die Blutabnahme zur Bestimmung der Serumtryptase (im Vergleich zur basalen Tryptase) 1-2 h nach einer Reaktion ist hilfreich zur Sicherung der Diagnose einer Anaphylaxie [6, 51] .

Verzögerte Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades können sich auch mit der oben dargestellten Symptomatik nach Stunden manifestieren und werden daher nicht während der Überwachungsphase in der Impfstelle dokumentiert. Darüber hinaus können Spättypreaktionen (T-Zell-vermittelte Exantheme) nach Tagen auftreten.

Anaphylaktische Reaktionen erfordern die unmittelbare Behandlung, essenziell ist bei raschem Verlauf und Beteiligung mehrerer Organe die Gabe von Volumen und Adrenalin intramuskulär (Tab. 3) [6, 51] . Wichtig ist auch die richtige Lagerung des Patienten (Schocklage). Blutdruck, Puls und Sauerstoffsättigung müssen adäquat überwacht werden, die Gabe von Sauerstoff wird empfohlen [6, 51] . Anti histaminika sind insbesondere bei Urtikaria wirksam, Glukokortikoide wirken unter anderem einem biphasischen Verlauf entgegen [6] . Wegen der Möglichkeit eines biphasischen Verlaufes wird zumindest bei schweren Reaktionen die Überwachung des Patienten über 24 Stunden empfohlen [6] .

Exanthematische Reaktionen werden in Abhängigkeit vom Schweregrad bei mildem Verlauf und geringer Ausdehnung mit topischen Glukokortikoiden sonst mit systemischen Glukokortikoiden behandelt. Gegen Juckreiz sind Antihistaminika begrenzt wirksam.

Um diese Therapie zu gewährleisten, wird eine Mindestausstattung an Pharmaka (Tab. 3) und medizinischem Material benötigt (Tab. 4), die in jeder impfenden Stelle verfügbar sein müssen. Zudem muss das Impfpersonal in der Erkennung und Behandlung schwerer allergischer Reaktionen geschult sein.

Für BNT162b2 traten 11,1 Fälle von Anaphylaxie pro einer Million Dosen auf [11] , im weiteren Verlauf reduzierte sich die Anzahl auf 4,7 Fälle von Anaphylaxie auf eine Millon Dosen [37] .

Andere neuartige Impfstoffformulierungen, wie der kürzlich zugelassene vektorbasierte Ebola-Impf-stoff, weisen eine deutlich höhere Inzidenz von Anaphylaxien auf [52, 53] .

Es gibt Risikofaktoren, die allergische Reaktionen verstärken können, die bei der Anamneseerhebung berücksichtigt werden müssen, wie zum Beispiel frühere Anaphylaxien, ein unkontrolliertes Asthma, eine Mastozytose oder andere Mastzellerkrankungen [54, 55, 56] .

Darüber hinaus können Medikamente wie Betablocker, die häufig bei kardiovaskulären Erkrankungen verschrieben werden, den Schweregrad einer anaphylaktischen Reaktion verstärken und die Behandlung der Anaphylaxie beeinträchtigen. Weitere bekannte Co-Faktoren für die Auslösung oder Verschlimmerung einer anaphylaktischen Reaktion sind nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID), körperliche Anstrengung/Sport, Adipositas oder Alkoholkonsum [57, 58] .

Es ist derzeit nicht bekannt, ob diese Co-Faktoren auch eine schwere allergische Reaktion nach Impfstoffverabreichung begünstigen. Des Weiteren ist nicht bekannt, ob eine erhöhte Krankheitsaktivität Es gibt keine Assoziation der Inzidenz einer Anaphylaxie auf Impfstoffe zu Alter, Geschlecht, Asthma, Atopiestatus oder der Tatsache, dass frühere geringe Reaktionen auf die identische Substanz aufgetreten waren [59, 60] .

Zusammenfassend ist es wichtig, dass jede Impfstelle und jeder Impfende darauf vorbereitet ist, schwere allergische Reaktionen zu erkennen und behandeln zu können (Tab. 3 und Tab. 4).

Zur Minimierung anaphylaktischer HR auf eine COVID-19-Impfung sollten Personen mit einem potenziellen Risiko einer solchen Reaktion nach Möglichkeit identifiziert werden. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ergeben sich jedoch weder aus Zulassungsstudien noch aus Daten der Spontanmelderegister Signale für Risikopopulationen, die ein erhöhtes Risiko für anaphylaktische Nebenwirkungen bei Verabreichung der COVID-19-Impfstoffe haben, außer bei bekannter Allergie auf einen Inhaltsstoff und anaphylaktische Reaktion auf die erste Impfdosis. Dennoch kann es aus allgemeinem allergologischem Erfahrungswissen ratsam erscheinen, bei bestimmten Personengruppen (siehe unten) besondere Maßnahmen zu ergreifen (z. B. nach Impfung länger als den in der Fachinformation geforderten 15-minütigen Nachbeobachtungszeitraum zu wählen oder eine Vorstellung in einem Allergiezentrum zu initiieren). Prädiktive In-vivo-oder In-vitro-Tests zur Vorhersage oder Ausschluss des Risikos anaphylaktischer Reaktionen bei COVID-19-Impfung existieren gegenwärtig nicht. Je nach Risikoprofil ist zu entscheiden, unter welchen Voraussetzungen eine Impfung möglich ist.

Bezüglich Kontraindikationen gegen COVID-19-Impfstoffe und potenzielle Risikopopulationen lassen sich vier Patientengruppen unterscheiden (Tab. 5).

1. Patienten mit Soforttyp-Allergie/Anaphylaxie auf einen oder mehrere Inhaltsstoffe des Impfstoffs beziehungsweise zu diesen kreuzreaktive Stoffe oder anaphylaktische Reaktion auf die erste Impfdosis Inhaltsstoffe von BNT162b2 und mRNA-1273 werden in Tab. 1 aufgelistet. Beispiele PEG-haltiger Arzneimittel oder -kreuzreaktiver Substanzen finden sich in Tab. 2.

Für Personen mit nachgewiesener Spättypallergie auf einen oder mehrere Inhaltsstoffe des Impfstoffs beziehungsweise zu diesen kreuzreaktive Stoffe besteht nach Literatur nur ein geringes Risiko für eine systemische Reaktion. In der Litera tur finden sich Einzelfallberichte über generalisierte Hautreaktionen bei Kontaktsensibilisierung gegen Formaldehyd in Impfstoffen [61] . Thio mersal war früher häufiger in Impfstoffen als Konservierungsmittel enthalten, dennoch waren systemische Reaktionen nach Impfung mit solchen Vakzinen selten und es wurde empfohlen, den Hautkontakt mit den Vakzinen strikt zu vermeiden [62] . PEG können Kontaktekzeme im Sinne einer T-Zell-vermittelten Ekzemreaktion hervorrufen [30, 63] 

Bei Personen mit vorausgehender Anaphylaxie unklarer Ursache könnten PEG als Zusatzstoffe der Auslöser gewesen sein. Es sollte vor der Impfung d aher eine weitergehende Ursachenabklärung, insbesondere auf die Inhaltsstoffe des Impfstoffes beziehungsweise zu diesen kreuzreaktive Substanzen erfolgen. 

Personen der Risikogruppe 1 sollten keine Impfung mit dem jeweiligen Impfstoff erhalten. In Kürze werden weitere COVID-19-Impfstoffe mit vermutlich anderen Inhaltsstoffen zur Verfügung stehen, sodass bei nachgewiesener Allergie insbesondere gegen PEG empfohlen werden kann, zukünftig auf einen solchen Impfstoff auszuweichen. In der Literatur findet sich eine erfolgreiche Toleranzinduktion bei Patienten mit HR auf PEGyliertes Interferon(IFN)-α beschrieben, wobei diese Spättypallergien aufwiesen und nicht differenziert wurde, ob die Allergie auf einer Sensibilisierung gegenüber PEG oder IFN-α beruhte [72] . Eine derartige Toleranzinduktion mit dem Impfstoff selbst erscheint aus verschiedener Sicht, insbesondere in Anbetracht der derzeitigen Impfstoffknappheit jedoch bis auf Weiteres nicht praktikabel. Personen der Risikogruppen 2 und 3 bedürfen einer weitergehenden allergologischen Abklärung und Beratung.

Personen der Risikogruppe 4 (Mastozytose) ist zu empfehlen, ihr Notfallset mit Adrenalin-Autoinjektor, das jedem Patienten mit Mastozytose empfohlen wird, bei/nach der Impfung regelmäßig mit sich zu führen [68] und die Nachbeobachtungszeit sollte auf mindestens 30 min ausgedehnt werden.

Dies Empfehlungen schließen Personen der Risikogruppen 2, 3 und 4 keinesfalls von einer COVID-19-Impfung aus. Jedoch werden allergologisch-diagnostische Maßnahmen bei Risikogruppen 1, 2 und 3 empfohlen, darüber hinaus sind erhöhte Sicherheitsstandards bei allen vier Gruppen anzusetzen oder andere der dargestellten Maßnahmen zu ergreifen.

Personen hingegen, mit einer Allergie jeden Schweregrades auf andere Allergene wie Pollen, Hausstaubmilben, Pilzsporen, Tierepithelien, Nahrungsmittel, Insektengifte oder auf Arzneimittel und Hilfsstoffe, die nicht zu den Inhaltsstoffen der Impfstoffe gehören oder kreuzreaktiv sind, stellen keine Risikopopulation für eine Anaphylaxie auf die COVID-19-Impfstoffe dar. Bezogen auf allergische Krankheitsbilder weisen Personen, die an einer atopischen Erkrankung leiden wie Rhinokonjunktivitis allergica, Asthma bronchiale, atopisches Ekzem, allergisches Kontaktekzem oder Arzneimittelexanthem, Urtikaria, Angioödemen oder Polyposis nasi, kein erhöhtes Risiko auf.

Ein praktikables Ampelschema zur Patientenidentifikation wird in Abb. 1 dargestellt, welches von Paul-Ehrlich-Institut (www.pei.de) und Robert-Koch-Institut (www.rki.de) in Abstimmung mit den Fachgesellschaften AeDA, DGAKI, AG Arzneimittelallergie der DGAKI, NORA und DDG erstellt wurde.

Das diagnostische Vorgehen beinhaltet Anamnese und allergologische Haut-, Provokations-bzw. Labortests.

Die Anamnese sollte klären, a) welcher Art die Exposition gegenüber Impfstoffinhaltsstoffen war und b) Hinweise auf die Form des Reaktionsmechanismus der erlebten HR ermitteln (Tab. 6). Als möglicher Hinweis auf eine Soforttypsensibilisierung gegen PEG ist die Reaktion auf unterschiedliche Medikamente (Antibiotika, Analgetika, Antazida und Laxantien, Lutschpastillen, Kosmetikprodukte wie auch gegen Depot-Glukokortikoide) zu sehen [73] , insbesondere bei Reaktionen auf verschiedene Medikamente mit nicht verwandten/kreuzreagierenden Wirkstoffen [73] . [74] und Reinsubstanzen in pharmazeutischer Qualität verwendet werden. Nach Literatur wird auch empfohlen, eine Sensibilisierung gegen Polysorbat auszuschließen.

Da im Rahmen von Hauttests (Prick-und Intrakutantest) extrem selten anaphylaktische Reaktionen beobachtet wurden, sollte bei hochempfindlichen Patienten zunächst mit verdünnter Substanz in titrierter Vorgehensweise (0,0001-100 %) getestet werden [24, 31] .

Da Reaktionen auch auf Substanzen auftreten können, die im Rahmen der Impfung verwendet werden, aber nicht im Impfstoff enthalten sind, sollte auch an mögliche Sensibilisierungen gegen Latex, Desinfektionsmittel und Ethylenoxid gedacht werden (Ethylenoxid ist Ausgangssubstanz für die Herstellung von PEG).

Eine adäquate Ausstattung und Medikation zur Intervention bei einer möglichen systemischen HR ist bereitzuhalten (siehe Tab. 3 und 4) .

Eine kommerziell erhältliche IgE-Analytik für die Inhaltsstoffe der Impfstoffe steht derzeit nicht zur Verfügung. In der Literatur sind verschiedene experimentelle Assays zum Nachweis von IgE-Antikörpern auf PEG beschrieben (auch IgG und IgM), deren Sensitivität und Spezifität jedoch nicht in größeren Kollektiven validiert ist [29, 23] . Entsprechende Validierungsstudien laufen derzeit aber. Auch diese Assays sollten idealerweise mit den PEGylierten Formen durchgeführt werden.

Positive BAT auf PEG sind beschrieben [33] , stellen jedoch ebenfalls ein experimentelles, bisher nicht umfassend validiertes Verfahren dar, dessen Anwendung erfahrenen allergologischen Zentren vorbehalten ist [76] .

Die Labordiagnostik sollte die Bestimmung der Mastzelltryptase beinhalten, da erhöhte Werte > 11,4 µg/ml ein Hinweis auf ein Mastzellaktivierungssyndrom oder eine systemische Mastozytose sein kann, welche ein erhöhtes Risiko auf schwerere Reaktionen bei einer Arzneimittelallergie bergen [77, 78] . Bei der Abklärung von HR im Rahmen medizinischer Maßnahmen/Eingriffe muss auch daran gedacht werden, dass Latex (enthalten in Spritzen, Handschuhen, etc.), Desinfektionsmittel und Ethylenoxid (Sterilisation medizinischer Produkte; Ausgangsstoff der Polymerisierung zu PEG) ebenfalls Soforttypreaktionen auslösen können, auch diese Substanzen können im Rahmen einer Impfung allergische Reaktionen auslösen.

Bei negativen oder unklaren Testbefunden in der Hauttest-und Labordiagnostik kann gegebenen-falls eine Provokationstestung erfolgen, sofern die verdächtigen Produkte hierfür vorliegen, wobei bevorzugt zunächst eine Testung der Einzelsubstanzen erfolgen sollte. Da auch schwere HR möglich sind, bleibt diese Testung hierin erfahrenen allergologischen Zentren unter Beachtung der Erfordernisse hierfür vorbehalten [77] . Beschrieben sind beispielsweise orale Provokationstests mit PEG mit einer initialen Menge von 1 mg, welche alle 30 Minuten bis zur kumulativen Gabe von 7,1 g gesteigert wurde, was der minimalen Einzeldosis mancher Laxativa entsprach, wobei dezidierte Provokationsprotokolle nicht vorliegen [32] . Zudem muss der Unterschied in den immunologischen Kompartimenten einer oralen Provokationstestung und einer intramuskulären Impfung bedacht werden.

Bei schweren allergischen Reaktionen auf die erste COVID-19-Impfung empfehlen wir eine Abklärung vor der zweiten Impfung. Über die Indikation zur zweiten Impfung muss unter Würdigung der Gesamtkonstellation und Einbeziehung der Test ergebnisse eine Einzelfallentscheidung getroffen werden. Alternativ kann (sobald verfügbar) ein anderer Impfstoff eingesetzt werden, der die putative allergene Komponente des bei der ersten Impfung eingesetzten Impfstoffs nicht enthält.

Grundsätzlich sind im zeitlichen Zusammenhang von Allergen-Immuntherapie (AIT) und Impfungen Hersteller-spezifische Vorgaben zu berücksichtigen. Zwischen SCIT (subkutane Immuntherapie) und COVID-19-Impfung sollte demnach in der Regel ein Abstand von etwa einer Woche liegen. Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Impfungen hat sich folgende Vorgehensweise bewährt [79, 80] : -Einleitungsphase: Falls es möglich ist, die Aufdosierungsphase der AIT noch vollständig vor dem geplanten Impftermin durchzuführen, kann dies wie üblich erfolgen und es gelten dann die unter "Erhaltungstherapie" gegebenen Empfehlungen. Bei unmittelbar bevorstehender Impfung sollte die Einleitung einer SCIT oder SLIT (sublinguale Immuntherapie) verschoben werden bis eine Woche nach dem zweiten Impftermin. -Erhaltungstherapie: Für die Fortsetzung einer laufenden AIT empfehlen wir analog zum oben genannten Vorgehen einen Zeitraum von etwa einer Woche zwischen der SCIT und der Vakzinierung, ebenso mindestens sieben Tage Abstand nach einer Vakzinierung unter Beachtung des vom Hersteller empfohlenen Mindestabstands zwischen zwei SCIT-Applikationen. Für eine SLIT gibt es unterschiedliche Empfehlungen von verschiedenen Herstellern zum Abstand zwischen Impfung und vorangegangener und folgender SLIT-Gabe. Es kann daher keine allgemeine Empfehlung gegeben werden, sondern die Angaben in der Fachinformation sollten beachtet und danach eine individuelle Entscheidung getroffen werden. Um mögliche Nebenwirkungen der SLIT beziehungsweise der Impfung erkennen zu können, empfehlen wir jedoch, eine SLIT am Tag der Impfung auszusetzen und anschließend einen Abstand von mindestens drei bis sieben Tagen einzuhalten. Die SLIT kann hierbei bis zum Vortag der Impfung eingenommen werden. -Plasma-Kallikrein-Inhibitor (Lanadelumab) wird zur Behandlung des hereditären, komplementbedingten Angioödems angewendet. In der jetzigen Situation kann daher festgestellt werden, dass Jugendliche und Erwachsene, die mit Omalizumab (Xolair®), Mepolizumab (Nucala®), Reslizumab (Cinqaero®), Benralizumab (Fasenra®), Dupilumab (Dupixent®) oder Lanadelumab (Takh-zyro®) behandelt werden, die COVID-19-Impfung mit den jetzt zugelassenen Impfstoffen grundsätzlich ohne Einschränkung erhalten können.

Hinsichtlich des zeitlichen Abstandes zu einer Impfung unter der Therapie mit oben genannten Biologika muss zwischen Lebendimpfstoffen und inaktivierten Impfstoffen (Totimpfstoffen) unterschieden werden. Die bislang zugelassenen COVID-Impfstoffe gehören keiner der beiden bisherigen Impfstoffklassen an, sondern bilden eigene Impfstoffklassen: die mRNA-Impfstoffe (BionTech und Moderna) und Vektorimpfstoffe (AstraZeneca). Da für diese Impfstoffklassen bisher jedoch keine Empfehlungen existieren, ordnen wir sie den Totimpfstoffen zu.

Es ist darauf hinzuweisen, dass Personen mit Asthma bronchiale kein erhöhtes Risiko für eine Infektion mit SARS-CoV-2 haben [81] . Auch haben Personen mit Asthma bronchiale mit leichten bis schweren Krankheitsstadien kein erhöhtes Risiko, im Fall einer COVID-19-Erkrankung einen schwereren Krankheitsverlauf zu erleiden [81] . Entscheidend für den Verlauf ist vielmehr, ob sie zusätzlich an einer Komorbidität leiden: Übergewicht, Bluthochdruck und Diabetes haben den größten negativen Einfluss [82] . Ähnliches ist auch für die Impfung anzunehmen, insbesondere da die Nebenwirkungsmeldungen von fast zwei Millionen mit BNT162B2 in USA geimpften Patienten kein anderes Signal hierfür geben [11] .

Festgestellt werden kann auch, dass Patienten unter Biologika andere Schutzimpfungen wie beispielsweise gegen Influenza wie "Normalpersonen" vertragen, das heißt keine erhöhten Häufigkeiten von Nebenwirkungen bekannt sind.

Ebenso bestehen keine Hinweise für Wechselwirkungen von Biologika und COVID-19-Impfungen bei Personen mit atopischer Dermatitis, chronisch idiopathischer Urtikaria oder chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen [83] .

Die Befürchtung, dass durch die Therapie mit einem der fünf genannten Biologika ein zusätzliches Risiko bei einer Impfung besteht oder die Wirkung des Biologikums durch den Impfstoff aufgehoben werden könnte, beziehungsweise vice versa, erscheint daher unbegründet.

In den randomisierten kontrollierten Studien mit Omalizumab, dem am längsten auf dem Markt befindlichen Biologikum für Personen mit schwerem allergischem Asthma [84] oder chronisch idiopathischer Urtikaria [85] gab es keine vom Prüfplan vorgegebenen Ausschlusskriterien für Patienten, die sich kürzlich einer Impfung unterzogen hatten oder die während der Behandlung mit Biologika eine Impfung benötigten. Auch von den anderen Biologika zur Anwendung bei schwerem Asthma ist kein Prüfplan bekannt, der den Einfluss von Impfungen untersuchte. Bisher gibt es auch aus der Routineanwendung keine bekannten Hinweise oder publizierten Daten, die darauf hinweisen würden, dass die Wirkung von allergologisch relevanten Biologika durch Impfungen verändert wird.

Studien zu Wechselwirkungen von Biologika mit Impfstoffen sollten jedoch durchgeführt werden sowohl im Hinblick auf allergologisches Potenzial als auch auf immunologische Effizienz der Impfungen.

Es gibt keine offiziellen Empfehlungen bezüglich eines zeitlichen Abstandes zwischen der Anwendung der hier besprochenen Biologika und der Durchführung von Schutzimpfungen mit inaktivierten Impfstoffen generell. Da sowohl alle Impfungen als auch die Gabe von Biologika potenziell Nebenwirkungen hervorrufen können, ist es aus praktischen Gründen sinnvoll, einen zeitlichen Abstand einzuhalten. Dies erlaubt eine bessere Abschätzung eines eventuell bestehenden Kausalzusammenhanges zwischen unerwünschter Impfreaktion und theoretisch möglicher Nebenwirkung eines Biologikums [86] . Wir empfehlen daher einen Abstand von circa sieben Tagen zwischen der Injektion eines Biologikums und der Impfung mit einem mRNA-oder Vektorimpfstoff beziehungsweise vice versa.

Zu den ersten zugelassenen Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 in der Europäischen Union (EU) gehören BNT162B2, mRNA-1273 und AstraZeneca AZD1222 (rekombinantes Adenovirus ChAdOx1-S).

Kurz nach der Zulassung wurde über schwere allergische Reaktionen auf die mRNA-basierten Impfstoffe berichtet. Die Zulassungsbehörden der EU, der USA und Großbritanniens sind sich einig, dass nur dann eine absolute Kontraindikation für Impfungen besteht, wenn eine Allergie gegen einen der Impfstoffbestandteile vorliegt oder wenn es eine schwere allergische Reaktion auf die erste Dosis der Impfung gab. Wichtig ist zu erwähnen, dass (wie bei jeder anderen Impfung auch) eine Anaphylaxie nach der Impfung auftreten kann, auch wenn keine allergische Erkran-kung in der Vorgeschichte vorliegt. Daher sollten Impfzentren und andere Impfende die Vorbeugung, Diagnose und Behandlung schwerer allergischer Reaktionen berücksichtigen und notwendige Medikamente und Ausrüstung in Impfzentren, aber auch in Alters-und Pflegeheimen und für mobile Impfteams zur unmittelbaren Anwendung zur Verfügung stehen. Die dargestellten potenziell allergenen/immunogenen Bestandteile sollten bei den oben genannten Risikogruppen 1, 2 und 3 vor einer Impfung, aber auch bei Patienten nach entsprechenden Impfreaktionen getestet werden, um das verantwortliche Allergen zu identifizieren und um gegebenenfalls die notwendigen Maßnahmen für die zweite Impfdosis treffen zu können. Alternativ kann gegebenenfalls auf einen anderen Impfstoff mit anderer Zusammensetzung gewechselt werden, der die potenziell allergenen/immunogenen Bestandteile nicht enthält.

Testungen mit den Impfstoffen selbst oder seinen Ausgangsmaterialien sind empfehlenswert, aufgrund der aktuellen Materialknappheit aber nicht immer realisierbar. Auch ist wichtig zu betonen, dass derzeit keine validierten und zugelassenen Testallergene und auch keine validierten Labortests für diese Indikation verfügbar sind. Diese sollten, sofern möglich, verfügbar gemacht werden. Besonders ist auch darauf hinzuweisen, dass insbesondere pseudoallergische Reaktionen durch die hier beschriebenen Testverfahren nicht erkannt werden können und somit derzeit keine umfassende Abklärung eventueller Reaktionen auf die Impfstoffe möglich ist, somit auch keine umfassende Sicherheit für diese Patienten hinsichtlich möglicher allergischer/pseudoallergischer Reaktionen trotz Testung gegeben ist.

Bei Patienten mit Mastozytose, aber auch bei unklaren leichteren allergischen Reaktionen unbekannter Ursache in der Anamnese oder nach der ersten Impfung kann eine Prämedikation mit Antihistaminika und gegebenenfalls Glukokortikoiden vor der (zweiten) Impfung sinnvoll sein. Nur Patienten mit hochgradigem Verdacht auf eine schwere allergische Reaktion auf einen Inhaltsstoff der COVID-19-Vakzine oder zu diesen kreuzreagierende Substanzen dürfen derzeit nicht geimpft werden, können aber gegebenenfalls auf ein anderes Impfpräparat ausweichen.

Die Autoren betonen, dass alle hier gemachten Angaben dem derzeitigen Stand des Wissens entsprechen und fortlaufend aktualisiert werden sollten. Der rasch fortschreitende Erkenntnisgewinn kann eine Überarbeitung dieser Empfehlungen in kurzer Zeit notwendig machen. 

Developing Covid-19 Vaccines at Pandemic Speed

Developing Safe and Effective Covid Vaccines -Operation Warp Speed's Strategy and Approach

An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 -Preliminary Report

Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine

Risk of anaphylaxis after vaccination in children and adults

Guideline (S2k) on acute therapy and management of anaphylaxis: 2021 update S2k-Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI), the Medical Association of German Allergologists (AeDA), the Society of Pediatric Allergology

the German Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine (DGAI), the German Society of Pharmacology (DGP), the German Respiratory Society (DGP), the patient organization German Allergy and Asthma Association (DAAB), the German Working Group of Anaphylaxis Training and Education (AGATE)

Allergic reactions to the first COVID-19 vaccine: a potential role of Polyethylene glycol?

Pfizer's vaccine raises allergy concerns

Severe allergic reactions after COVID-19-Vaccination with the Pfizer/BioNTech Vaccine in Great Britain and USA. Position Statement of the German Allergy Societies: Medical Association of German Allergologists (AeDA), German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI) and Society for Pediatric Allergology and Environmental Medicine (GPA)

Boston doctor reports serious allergic reaction after getting Moderna's covid vaccine. The New York Times

FDA -Allergic Reactions Including Anaphylaxis After Receipt of the First Dose of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine -United States

Emergency use authorization for Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine

Emergency use authorization for Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine

Immunological and Toxicological Considerations for the Design of Liposomes

Liposomes containing synthetic lipid derivatives of poly(ethylene glycol) show prolonged circulation half-lives in vivo

Hypersensitivity and loss of disease site targeting caused by antibody responses to PEGylated liposomes

PEGylated liposomes: immunological responses

Biologic excipients: Importance of clinical awareness of inactive ingredients

Polyethylene glycols and polysorbates: Two still neglected ingredients causing true IgE-mediated reactions

ARIA-EAACI statement on severe allergic reactions to COVID-19 vaccines -an EAACI-ARIA Position Paper

Polyethylene Glycol-Induced Systemic Allergic Reactions (Anaphylaxis)

Immediate Hypersensitivity to Polyethylene Glycols and Polysorbates: More Common Than We Have Recognized

Immediate-type hypersensitivity to polyethylene glycols: a review

Polyethylene glycol as a cause of anaphylaxis

Polyethylene Glycol Reactive Antibodies in Man: Titer Distribution in Allergic Patients Treated with Monomethoxy Polyethylene Glycol Modified Allergens or Placebo, and in Healthy Blood Donors

COVID-19 vaccine anaphylaxis: PEG or not?

Anaphylaxis to PEGylated liposomal echocardiogram contrast in a patient with IgE-mediated macrogol allergy

IgE-Mediated Anaphylaxis Induced by Macrogol 6000

Raison-Peyron N. Anaphylactic shock after oral intake and contact urticaria due to polyethylene glycols

Anaphylaxis to macrogol 4000 after a parenteral corticoid injection

Usefulness of oral macrogol challenge in anaphylaxis after intra-articular injection of corticosteroid preparation

Macrogol hypersensitivity in multiple drug allergy

Non-IgE-dependent hypersensitivity to macrogol 6000

Complement activation-related pseudoallergy: A stress reaction in blood triggered by nanomedicines and biologicals

CDC Updates Contraindications to COVID-19 Vaccination -Appendix B: Ingredients included in Pfizer-BioNTech and Moderna mRNA COVID-19 vaccines: Medpage Today

Interim Clinical Considerations for Use of mRNA COVID-19 Vaccines Currently Authorized in the United States

Anaphylaxis to trometamol excipient in gadolinium-based contrast agents for clinical imaging

Contact sensitivity to octyldodecanol and trometamol in an anti-itch cream

Potential allergenic components of the mRNA-1273 vaccine for COVID-19: possible roles for polyethlene glycol and IgG-mediated complement activation

A prefusion SARS-CoV-2 spike RNA vaccine is highly immunogenic and prevents lung infection in non-human primates

Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates

Pfizer and Biontech propose expansion of pivotal COVID-19 vaccine trial

Our progress in developing a potential COVID-19 vaccine

A phase 1/2/3, placebo-controlled, randomized, observer-blind, dose-finding study to evaluate the safety, tolerability, immunogenicity, and efficacy of SARS-COV-2 RNA vaccine candidates against COVID-19 in healthy individuals

The Covid-19 Vaccine-Development Multiverse

Dose-Confirmation Study to Evaluate the Safety, Reactogenicity, and Immunogenicity of mRNA-1273 COVID-19

Vaccine in Adults Aged 18 Years and Older

Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults

Durability of Responses after SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccination

Moderna Announces Primary Efficacy Analysis in Phase 3 COVE Study for Its COVID-19 Vaccine Candidate and Filing Today with U.S. FDA for Emergency Use Authorization

Management von Anaphylaxiegefährdeten Patienten während der Covid-19-Pandemie

Division of High-Consequence Pathogens and Pathology (DHCPP), Viral Special Pathogens Branch (VSPB)

Efficacy and effectiveness of an rVSV-vectored vaccine in preventing Ebola virus disease: final results from the Guinea ring vaccination, open-label, cluster-randomised trial (Ebola Ça Suffit!)

Fatal anaphylaxis in the United States, 1999-2010: temporal patterns and demographic associations

Anaphylaxis: guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology

Anaphylaxis: can we tell who is at risk of a fatal reaction?

About the role and underlying mechanisms of cofactors in anaphylaxis

Factors increasing the risk for a severe reaction in anaphylaxis: An analysis of data from The European Anaphylaxis Registry

Myths, facts and controversies in the diagnosis and management of anaphylaxis

Most Children and Adolescents Will Survive an Episode of Severe Anaphylaxis, But We Need to Be Better at Prevention, Risk Reduction, and Early Treatment

Systemic Allergic Contact Dermatitis After Formaldehyde-Containing Influenza Vaccination

Sensitization to thimerosal (Merthiolate) is still present today

Two cases of anaphylaxis to macrogol 6000 after ingestion of drug tablets

Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study on history, clinical features and risk factors in 120 patients

Generalized bullous eruption after routine vaccination in a child with diffuse cutaneous mastocytosis

Blisters, Vaccines, and Mast Cells: A Difficult Case of Diffuse Cutaneous Mastocytosis

Diffuse Cutaneous Bullous Mastocytosis and Disseminated Intravascular Coagulation Postvaccination: A Case Report

Assessing vaccination reactions in pediatric patients with maculopapular cutaneous mastocytosis

Evaluation of vaccination safety in children with mastocytosis

Vaccination management in children and adults with mastocytosis

mRNA COVID-19 vaccine is well tolerated in patients with cutaneous and systemic mastocytosis with mast cell activation symptoms and anaphylaxis

Clinical allergy. Managing generalized interferon-induced eruptions and the effectiveness of desensitization

Clinical manifestations and impact on daily life of allergy to polyethylene glycol (PEG) in ten patients

Inhibition of polyethylene glycol-induced histamine release by monomeric ethylene and diethylene glycol: a case of probable polyethylene glycol allergy

Acute contact urticaria

Cellular in vitro diagnosis of adverse drug reactions

Guideline for the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: S2K-Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology ( DGAKI) and the German Dermatological Society (DDG) in collaboration with the Association of German Allergologists (AeDA), the German Society for Pediatric Allergology and Environmental Medicine (GPA), the German Contact Dermatitis Research Group (DKG), the Swiss Society for Allergy and Immunology (SGAI), the Austrian Society for Allergology and Immunology (ÖGAI)

Perioperative drug reactionspractical recommendations for allergy testing and patient management

Allergologie in Zeiten von Covid-19

Allergen-Immuntherapie in der aktuellen Covid-19-Pandemie

Anwendung von Biologika bei allergischen und Typ-2-entzündlichen Erkrankungen in der aktuellen COVID-19-Pandemie -ein Positionspapier von AeDA

Characteristics and outcomes of asthmatic patients with COVID-19 pneumonia who require hospitalisation

Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE

Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria

Xolair® -Impfungen unter der

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