key: cord-0907540-ffh1jl40 authors: Guery, B; Alfandari, S; Leroy, O; Georges, H; D’escrivan, T; Kipnis, E; Mouton, Y; Yazdanpanah, Y title: Syndrome respiratoire aigu sévère date: 2003-06-06 journal: Med Mal Infect DOI: 10.1016/s0399-077x(03)00200-2 sha: 362103763005227aecc160b75228391b7c27f115 doc_id: 907540 cord_uid: ffh1jl40 In the Fall of 2002 a report from Guangdong Province in China showed the occurrence of an outbreak of atypical pneumonia. This outbreak rapidly progressed from China to Hong Kong, Singapore, Toronto, and the USA, to more than 25 countries worldwide and almost 3500 cases to date in april 2003. The clinical features associate a fever with mild respiratory symptoms which can progress to a typical acute respiratory distress syndrome requiring intensive care unit admission. Enteric forms with diarrhea were recently described in Hong Kong. The medical community responded very rapidly and united in front of this major health crisis. In a couple weeks, the agent, a new Coronavirus was isolated, therapeutic guidelines were proposed and measures to limit the outbreak diffusion were started worldwide. We summarize here the history of the outbreak, the clinical, laboratory and radiological features of SARS. April 2003 therapeutic guidelines are also reported. De novembre 2002 à février 2003, dans la province de Guangdong (sud de la Chine), 305 cas de pneumonies étaient signalés. Cette pathologie hautement contagieuse, responsable d'une symptomatologie aspécifique qui la rapprochait des pneumonies dites à germes atypiques, était initialement attribuée à Chlamydia pneumoniae. Cet agent pathogène était écarté rapidement mais la responsabilité d'un nouveau Coronavirus n'a été que récemment évoquée. Fin février, une épidémie de pneumonie touchait Hanoi et Hong Kong. La relation avec l'épidémie de Guangdong n'a été officialisée que le 17 mars. L'épidémie s'est étendue rapidement, justifiant, le 12 mars 2003, la publication d'une alerte mondiale par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) [1] . L'OMS a proposé l'acronyme « SARS » (pour severe acute respiratory syndrome) et des critères de définition des cas le 15 mars [2] . L'épidémie s'est propagée rapidement se propager dans le monde à partir de ce foyer initial chinois. À la date du 18 avril 2003, 3744 cas ont été déclarés au sein de 26 pays, les sites les plus touchés étant la Chine, Hong Kong, Singapour, le Canada et les États-Unis. L'agent responsable du SARS se devait de répondre au postulat de Koch : • agent présent chez tous les individus présentant la pathologie ; • agent pouvant être cultivé ; • agent qui lorsque qu'il est introduit chez l'hôte, ou dans un modèle s'en rapprochant, induit le développement de la pathologie ; • possibilité de ré-isoler l'agent à partir d'un animal présentant la pathologie. Les quelques semaines d'enquête aboutissant à l'identification et la caractérisation d'une nouvelle espèce de Coronavirus ont été l'occasion d'une collaboration intense de plusieurs équipes de différents pays. La rapidité de l'obtention de résultats est exceptionnelle si l'on se souvient des années nécessaires avant l'identification du VIH. Plusieurs hypothèses ont été examinées par la communauté scientifique. C. pneumoniae, évoqué à Guangdong a été rapidement éliminé. L'hypothèse suivante était celle d'une nouvelle grippe résultant de la recombinaison d'un virus humain à un virus aviaire. Cette hypothèse était étayée par la survenue de cas, mortels, de grippe aviaire à Hong Kong le 17 février. Cela a conduit à préconiser dans la première partie de l'épidémie un traitement et des recommandations de prévention dirigées contre ce pathogène (essentiellement administration d'Oseltamivir [6] . Deux éléments notables sont évoqués dans cette publication, tout d'abord le fait que seuls les patients atteints de SARS ont des anticorps témoignant du fait que ce virus circule pour la première fois. D'autre part, ce Coronavirus présente une particularité comparé aux autres Coronavirus: c'est le seul Coronavirus humain capable de se répliquer sur des cultures de cellules Vero [7] . À noter que cette faculté existe chez un Coronavirus porcin entraînant des pathologies respiratoires mais, aucun lien de parenté entre ces deux virus n'a été mis en évidence. Cela témoigne de la même manière du caractère émergent de ce virus. De l'ensemble de ces données, seul le Coronavirus remplit les quatre conditions dictées par les postulats de Koch. À ce jour, la responsabilité du Coronavirus est admise par la communauté scientifique. Les Coronavirus sont des virus de taille modérée (100-150 nm), de forme arrondie contenant un ARN monocaténaire ; la présence de projections membranaires à la surface du virus en forme de couronne est à l'origine de sa dénomination. Il existe deux sérotypes connus de Coronarovirus humain ; 229-E et OC 43. Ce groupe de pathogène est responsable chez l'homme de pathologies respiratoires habituellement bénignes comme le rhume, le Coronavirus est retrouvé avec une incidence de 15 à 25 /100 personnesannées [8] . Des pics saisonniers sont classiques en hiver et au printemps. Le Coronavirus a aussi été impliqué dans des symptomatologies respiratoires plus sévères dans un cadre nosocomial chez le nouveau né [9, 10] , et chez l'adulte. Une pneumonie à Coronavirus a été rapportée au décours d'une greffe de moelle [11] . Ce virus est relativement résistant au milieu extérieur pouvant survivre 6 jours en suspension et près de 3 heures sur des surfaces sèches inertes suggérant une fois encore un autre mode potentiel de contamination. Les données obtenues chez l'animal permettent de compléter le spectre clinique potentiel des Coronavirus. Le Coronavirus bovin est associé à une symptomatologie digestive majeure à type de diarrhée [12] . Le Coronavirus félin est associé à une forme parfois fatale de péritonite du chat [13] . Le virus de l'hépatite de la souris induit des formes d'hépatites fulminantes associées à des atteintes du système nerveux central (démyélinisation) [14] . Le Coronavirus associé au SARS donne, pour l'instant, une symptomatologie essentiellement respiratoire. Des formes a prédominance digestives ont été récemment identifiées à Hong Kong. Les données animales nous incitent dans ce contexte épidémique à ne pas négliger la possibilité de voir apparaître par analogie des formes hépatiques, neurologiques ou à type de péritonites. L'analyse des données de l'épidémie peut permettre en plus des renseignements déjà connus sur les Coronavirus d'évaluer le mode de transmission de ce pathogène. Le mode de transmission prédominant dans la phase initiale de l'épidémie semble être la voie respiratoire avec une transmission de type « gouttelettes ». Cela est étayé par les charges virales élevées au niveau des sécrétions respiratoires montrées par Drosten [5] . Même si l'aérosolisation semble prépondérante, on ne peut, à ce jour, éliminer une transmission aérienne (virus de petite taille avec une survie importante). Cette hypothèse semble cependant peu probable si on compare l'épidémie de SARS aux données connues sur la grippe, maladies hautement contagieuse. Le virus Influenza peut entraîner une maladie après inhalation de seulement trois virions. Hors, quand Influenza A est introduit dans une famille, 20 à 60 % des contacts vont présenter une infection (clinique ou séroconversion) [15] . De même, une nouvelle souche d'Influenza introduite sur un bateau induit une maladie chez 42 % des membres d'équipage. Enfin, un passager malade à bord d'un avion dont le système de ventilation reste défectueux pendant 3 heures entraîne le développement d'une symptomatologie chez 72 % des autres passagers dans les 3 jours suivants [16, 17] . Dans le cas du SARS, les premières analyses montrent que la contamination nécessite un contact prolongé et répété avec un malade présentant une symptomatologie pulmonaire. Cela est étayé par les explorations préliminaires de Poutanen et Tsang, ainsi que celles de l'OMS et du CDC [3, 18] . Tous les patients ont eu un contact avec un sujet atteint. Pour certains cas, le lien démontré est cependant ténu : dans le travail de Poutanen et al., le patient 1 est contaminé lors de son passage dans l'hôtel A en même temps que le patient index de Hong Kong qui séjournait au même étage [3] . Mais, le patient 10 était à un étage différent des patients 1 et 6 et du cas index, et n'a pas décrit de contact avec les trois autres cas. Pour ce patient, l'hypothèse d'un contact prolongé et répété semble discutable. On pourrait envisager soit une contamination ailleurs qu'à l'hôtel, soit un patient source « super disséminateur », mais, si tel est le cas, on reste cependant étonné du peu de cas initiaux observés dans cet hôtel. Enfin, l'existence de formes modérées voire asymptomatiques de la maladie permettrait d'expliquer ces dissensions, en effet, ne disposant pas de moyens diagnostiques fins en routine, seules les formes symptomatiques et sévères sont dépistées. Une très grande proportion des cas initiaux de SARS survenait chez du personnel soignant, facteur là encore en faveur d'un contact rapproché et prolongé. Dans l'étude de Lee, sur 138 patients étudiés, 112 étaient des cas secondaires et 26 des cas tertiaires [19] . Les patients se répartissaient en 69 soignants, 16 étudiants et 54 patients hospitalisés dans la même unité. Les études animales ont montré une possibilité d'excrétion de Coronavirus dans les fécès [20] . Peiris et al. ont montré la présente d'ARN du Coronavirus responsable du SARS dans les selles des patients [4] . À Hong Kong, 321 personnes ont été contaminées au sein d'un même immeuble (cluster Amoy garden) dont 41 % résidant dans le même bloc. Sur ces patients 66 % ont présenté une diarrhée (contre 2 à 7 % dans les tableaux décrits habituellement). La contamination a ici été attribuée à un patient souffrant de diarrhée qui a en raison d'un système d'évacuation défectueux de l'immeuble associé à la mise en route de la ventilation mécanique des salles de bain permis la pénétration de gouttelettes contaminées sur les surfaces des appartements. Ce rapport n'est actuellement pas totalement élucidé mais plaide en faveur d'une contamination orofécale, la modification de la symptomatologie (diarrhée à 60 %) conforte cette hypothèse. Tout cas possible présentant des signes de pneumopathie à la radiographie ou au scanner pulmonaire Tout cas possible pour lesquels les quatre critères suivants sont remplis : • bon état clinique ; • absence d'atteinte à la radiographie ou au scanner pulmonaire lors du suivi ; • absence de lymphopénie ; • absence de contact avec un cas probable. La période d'incubation peut varier de 1 à 11 jours avec une moyenne à 6 jours. La description symptomatique la plus relevante est actuellement issue du centre Hong Kong qui a rapporté les signes cliniques de 156 patients hospitalisés pour SARS [19] . Les principales caractéristiques sont résumées dans le Tableau 1. On notera que dans la forme du cluster Amoy Garden précédemment décrite, la diarrhée est présente chez 60 % des patients. On observe habituellement une leucopénie (< 3,5 10 9 l -1 ) et une lymphopénie (69,6 % dans la série de Lee et al) [19] . Une thrombopénie (150 000 mm -3 ) a été documentée chez 44,8 % des patients de cette série. Un allongement du TCA avec TP normal était observé dans 42,8 % des cas. Les données biochimiques montraient une élévation des ASAT (23,4 %), des CPK (32,1 %), et des LDH (71 %). La radiographie de thorax montrait des images aspécifiques [19] : 78,3 % des patients présentaient une anomalie radiologique à type de condensation qui était focale et unilatérale dans 54,6 % des cas. En cas d'aggravation du patient les images s'aggravaient en 7 à 10 jours après l'admission. Des images comparables avec un SDRA ont ainsi été observées. Dans le cas où la radiographie standard de thorax était peu contributive, un examen tomodensitométrique a été pratiqué. Des aspects en verre dépoli essentiellement périphériques ont été retrouvés. L'aspect pouvait être dans certains cas comparable avec une bronchiolite oblitérante. Les examens autopsiques ont permis de retrouver différents types de lésions : • un oedème alvéolaire avec des lésions focales hémorragiques et des formations de membranes hyalines [18, 19] ; • une desquamation des pneumocytes [18] qui pouvaient aussi être vacuolés et multinucléés [19] ; • peu de cellules inflammatoires et une réaction fibroblastique. Les septas interalvéolaires étaient épaissis, aucune nécrose n'a été remarquée [18] ; • des lésions non spécifiques de SDRA avec un infiltrat interstitiel et alvéolaire de cellules mononuclées évoquant une étiologie virale [3, 19] . L'étude de Hong Kong sur 156 SARS a permis d'individualiser trois facteurs associés à un pronostic défavorable : • âge : odds ratio/décade : 1,80 ; IC95 % : 1,16-2,81 ; p = 0,009 ; • taux élevé de LDH : odds ratio/100 U : 2,09 ; IC95 % : 1,28-3,42 ; p = 0,003 ; • taux élevé de neutrophiles à l'admission : odds ratio : 1,60 ; IC95 % : 1,03-2,50 ; p = 0,04. Sur l'ensemble des SARS diagnostiqués selon la définition actuelle, le pourcentage de patients nécessitant la réanimation s'élève à 20 %, la mortalité globale est proche de 5 %. Après élimination d'une pathologie respiratoire communautaire banale justifiant la prescription empirique d'une antibiothérapie, la prise en charge repose actuellement sur l'association ribavirine-corticoides. La ribavirine est un analogue nucléosidique qui induit une mutation létale de l'ARN viral. Il faut toutefois souligner qu'à ce jour, en l'absence d'indicateurs cliniques, il n'a pas été possible de clairement prouver l'efficacité de la ribavirine avec ou sans corticoides d'accompagnement. L'OMS a proposé de mettre au point une approche multicentrique et coordonnée pour étudier l'efficacité du traitement par la ribavirine. Tout cas possible ou probable doit être hospitalisé en isolement dans un service spécialisé en maladies infectieuses pour traitement et observation. L'hospitalisation est faite prioritairement dans les hôpitaux référents et en cas d'impossibilité vers le service d'infectiologie du CHU le plus proche. Les dernières recommandations de prise en charge émanent de Toronto (Greater Toronto Area SARS Working Group) en date du 11 avril : • ribavirine 400 mg iv/8 h pendant 3 jours puis 1200 mg po/12 h pendant 7 jours ; • solumedrol 40 mg iv/12 h pendant 3 jours puis prednisone 50 mg po pendant 7 jours. Les doses de ribavirine sont inférieures aux doses initialement préconisées en raison des bons résultats obtenus à Hong Kong avec ces doses (meilleur rapport efficacité/toxicité). Les doses initiales dérivaient des protocoles utilisés dans les fièvres hémorragiques [21] . Si la ribavirine doit être arrétée pour toxicité, les corticoïdes peuvent être poursuivis seuls. En cas d'aggravation, des bolus de solumedrol (500 mg iv pendant 3 jours) sont recommandés. • amélioration des modifications de la radiographie thoracique. • Apyrexie pendant 4 jours ; • sevrage de l'oxygène ; • amélioration de la radiologie de plus de 25 % ; • un temps d'hospitalisation d'au moins 3 semaines. • Une fois le traitement terminé, le patient doit être surveillé pendant 3 jours ce qui implique donc un temps d'hospitalisation minimum de 13 jours ; • un patient peut être autorisé à sortir s'il est apyrétique depuis au moins 3 jours. Le SARS est une pathologie émergente liée au Coronavirus. La vitesse de réaction de la communauté internationale a permis dans un temps record d'identifier la pathologie, d'individualiser le pathogène responsable, de générer des publications permettant à la communauté médicale d'optimiser la prise en charge de cette pathologie. En 2 mois une avancée majeure a été réalisée dans la connaissance de cette maladie. Il demeure cependant un grand nombre de questions à résoudre : • Y a-t-il des porteurs sains ? • À quel moment de la maladie l'excrétion virale et le Au vu de la vitesse d'évolution des connaissances, elles seront probablement obsolètes à la date de sa parution. Outbreak of severe acute respiratory syndrome-worldwide Preliminary clinical description of severe acute respiratory syndrome Identification of severe acute respiratory syndrome in Canada Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome Identification of a novel Coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome A novel Coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome Propagation of the virus of porcine epidemic diarrhea in cell culture Respiratory viral infections in the elderly Nosocomial infections due to human coronaviruses in the newborn Neonatal nosocomial respiratory infection with Coronavirus: a prospective study in a neonatal intensive care unit Coronavirus pneumonia following autologous bone marrow transplantation for breast cancer Detection of bovine coronaviruses from adult cows with epizootic diarrhea and their antigenic and biological diversities Pathogenesis of Coronavirus-induced infections. Review of pathological and immunological aspects Mouse hepatitis virus How contagious are common respiratory tract infections? An outbreak of influenza aboard a commercial airliner Outbreak of influenza in highly vaccinated crew of U.S. Navy ship A cluster of cases of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong Fecal shedding of feline Coronavirus in adult cats and kittens in an Abyssinian cattery Hemorrhagic fever viruses as biological weapons: medical and public health management