key: cord-0901636-tul99hvs
authors: Dörig, P.; Gunder, N.; Witt, M.; Welge-Lüssen, A.; Hummel, T.
title: Zukunftsweisende Therapieansätze bei Riechstörungen: elektrische Stimulation, Stammzelltherapie und Transplantation von Riechepithel – eine Übersicht
date: 2021-05-14
journal: HNO
DOI: 10.1007/s00106-021-01060-x
sha: ee7d835da25b1b0c4f06f3f1b050e7f7602ca290
doc_id: 901636
cord_uid: tul99hvs

Olfactory disorders may be temporary or permanent and can have various causes. Currently, many COVID-19 patients report a reduced or complete loss of olfactory function. A wide range of treatment options have been investigated in the past, such as olfactory training, acupuncture, medical therapy, transcranial magnetic stimulation, or surgical excision of olfactory epithelium, e.g., in severe qualitative smell disorders. The development of a bioelectric nose, e.g., in connection with direct electrical stimulation or transplantation of olfactory epithelium or stem cells, represent treatment options of the future. The basis of these developments and the state of knowledge is discussed in the following work.

In der Vergangenheit wurden vielfältige Therapieoptionen untersucht, diese variieren vom Riechtraining [55, 65] über Akupunktur [18] und medikamentöse Therapien [31, 56, 61] bis hin zur transkraniellen Magnetstimulation [28] oder, z. B. bei ausgeprägten qualitativen Riechstörungen, zur chirurgischen Resektion der Riechschleimhaut [38, 44] . Die Entwicklung einer bioelektrischen Nase, z. B. in Verbindung mit direkter elektrischer Stimulation des Bulbus olfactorius (BO), und die Transplantation von Riechschleimhaut oder von Stammzellen stellen Behandlungsmöglichkeiten der Zukunft dar.

Riecheindrücke entstehen, indem Duftmoleküle an olfaktorischen Rezeptoren (OR) in den Zilien der olfaktorischen Rezeptorneurone (ORN) im Bereich des Riechepithels binden. Anschließend wird eine Kaskade aktiviert, die zur Depolarisation des ORN führt und folglich in einem Aktionspotenzial resultiert. Zur Geruchswahrnehmung wird das Aktionspotenzial über die Mitralzellen des BO in weitere Hirnareale fortgeleitet [9, 77] . Wesentlich beeinflusst wird die Geruchsempfindung zudem durch Erfahrung und physische Zustände wie z. B.

Hunger. Umgekehrt haben Gerüche auch Einfluss auf Erinnerungen und Emotionen [34] .

Der Mensch besitzt ca. 370 Gene, welche OR kodieren [24, 74] . In jedem ORN wird lediglich ein bestimmter Rezeptortyp kodiert [63, 72] . Die jeweiligen ORN, die denselben OR besitzen, projizieren mit ihren Axonen auf nur wenige, topographisch definierte Glomeruli [42, 58, 71] , dies bezeichnet man als Konvergenz, die im Riechsystem im Vergleich zu anderen Sinnessystemen sehr ausgeprägt ist. Somit entsteht ein konkretes Aktivierungsmuster im BO [68] , anhand dessen das Gehirn in der Lage ist, die entsprechenden Duftqualitäten zu identifizieren. Es wird angenommen, dass diese sensorische Landkarte bei verschiedenen Individuen identisch ist [39] .

Neben den ORN befindet sich im Riechepithel aber auch Basalzellen, die ihrerseits Vorläuferzellen für ORN, Stützzellen und mikrovilläre Zellen sind, wobei bei den Basalzellen zwischen horizontalen und globosen Basalzellen unterschieden wird [62] . Durch seine mitotische Aktivität und Differenzierungsfähigkeit erlangt die Riechschleimhaut eine lebenslange Regenerationsfähigkeit, was für ein menschliches Sinnesepithel einzigartig ist. Die Aufgabe der mikrovillären Zellen ist letztlich noch nicht HNO geklärt,sie dienenaberauchsensorischen Funktionen. Die der Stützzellen liegt u. a. in der metabolischen Unterstützung der Funktion der ORN. Im Rahmen von COVID-19-assoziierten Riechstörungen scheinen sie ebenfalls eine zentrale Rolle zu spielen [12] . In der Lamina propria der Riechschleimhaut befinden sich zudem "olfactory ensheathing cells", ein Gliazelltyp, welche die olfaktorischen Rezeptorneuronen umgeben. Sie gewährleisten elektrische Isolierung und reichen von der Peripherie, und nach Durchtritt durch die ca. 1-2 mm großen Öffnungen der Lamina cribrosa, bis ins zentrale Nervensystem (ZNS) zum BO [16, 64, 78] .

Abgesehen vom Alter stellen Infekte, chronische sinunasale Erkrankungen, Schädel-Hirn-Traumen oder neurodegenerative Krankheiten die häufigsten Ursachen von Riechstörungen dar [20] . In der Folge kann das Riechvermögen vollständig erloschen sein, was man als Anosmie bezeichnet. In Abhängigkeit von der Genese der Riechstörung können die Beschwerden vorübergehend oder konstant sein. Hinsichtlich COVID-19assoziierter Riechstörungen ist bemerkenswert, dass häufig eine signifikante Besserung bereits innerhalb von 2 Wochen auftritt [7] . Zudem wurde schon rasch bemerkt, dass die Beeinträchtigung der Riechfunktion ein Frühsymptom darstellt und dieses typischerweise um den vierten Tag der Erkrankung auftritt. Der plötzliche Beginn der Riechstörung ist für eine postinfektiöse Riechstörung eher typisch [50] . Da SARS-CoV-2-Patienten selten über zusätzliche rhinitische Beschwerden klagen, legen pathophysiologische Überlegungen nahe, dass es sich nicht primär um eine konduktive Problematik handelt, sondern eher von einer Schädigung des Riechepithels oder von einer neuronalen Affektion ausgegangen werden muss [32] . Diese Annahme unterstützt die zwischenzeitlich gewonnene Erkenntnis, dass SARS-CoV-2 über den Oberflächenrezeptor ACE2 in die Zelle gelangt, welcher v. a. von den Stützzellen exprimiert wird. Dies wäre auch eine mögliche Erklärung für die rasche Verbesserung der Riechfunktion, da die ORN selbst nur indirekt betroffen sind [12] . Diskutiert wird zu-dem ein möglicher Eintritt des Virus über Neuropilin 1 ins Riechepithel und in das Gehirn, sodass COVID-19-assoziierte Riechstörungen auch durch eine Beeinträchtigung der verarbeitenden Zentren im Gehirn zustande kommen könnten [32] . Am Beispiel von SARS-CoV-2 wird ersichtlich, dass die Ursache der Riechstörung auch Einfluss auf die Verbesserung der olfaktorischen Funktion im Verlauf hat [76] . Trotz vielseitiger Bemühungen, eine suffiziente Therapie für Riechstörungen zu entwickeln, sind die Erfolge auf diesem Gebiet begrenzt.

Verliert ein Mensch eine ganze Sinnesqualität, stellt dies eine erhebliche Beeinträchtigung für das alltägliche Leben des Betroffenen dar. In Bezug auf das Hören lässt sich die angeborene sowie erworbene hochgradige, an Taubheit grenzende Schwerhörigkeit mithilfe eines Cochleaimplantats oft relativ gut behandeln [45, 53] . Eine Analogie für erblindete Personen stellt das Retinaimplantat zur Behandlung degenerativer retinaler Erkrankungen dar. Das erste Produkt dafür wurde 2013 in den USA zugelassen [57] . Diese Arbeiten zeigen, dass eine elektrische Stimulation von Sinnesorganen bzw. Sinnesnerven zu Empfindungen führen kann, die in der Orientierung im Alltag eine außerordentlich große Hilfe sein können.

Neben einer elektrischen Stimulation könnte ein anderer zukunftsweisender Therapieansatz in der funktionellen Wiederherstellung des Riechepithels liegen. Die Idee, defekte Organsysteme durch gesunde zu ersetzen, ist nicht neu. Hauttransplantationen wurden in Asien bereits 600 vor Christus beschrieben [2] . Die erste erfolgreiche Nierentransplantation erfolgte in Paris schon im Jahr 1953 [27] . Am Beispiel von hämatoonkologischen Patienten lässt sich zudem zeigen, wie groß der Stellenwert von Stammzelltransplantationen in unseren heutigen Therapiekonzepten ist [4] . Solche Therapieansätze bieten sich bei der Behandlung von Riechstörungen besonders an, da in der gesunden Riechschleimhaut natürlicherweise Stammzellen vorkommen und sich aus selbigen das Riechepithel regeneriert.

Die [22] . Anhand dieser Arbeit konnte letztlich die Machbarkeit der Unterscheidung von Geruchsqualitäten durch eine bioelektrische Nase demonstriert werden. Allerdings ergaben sich Schwierigkeiten bei der Unterscheidung von Duftgemischen sowie unterschiedlicher Duftkonzentrationen.

Erste Untersuchungen zur Stimulation der Riechschleimhaut beim Menschen wurden bereits im 19. Jahrhundert veröffentlicht. Dabei wurden durch die elektrische Reizung über eine endonasal platzierte Elektrode Geruchsempfindungen erzeugt. Zum Beispiel beschrieben die Probanden den wahrgenommenen Geruch als ein "angezündetes Streichholz" [3] .

Uziel publizierte 1973 die Ergebnisse seiner Versuche, bei denen jeweils Teilnehmenden unter Sicht zwei verschiedene Elektroden, eine Silber-sowie eine beschichtete Silber-Silberchlorid-Natriumchlorid(Ag-AgCl-NaCl)-Elektrode, im Bereich der olfaktorischen Schleimhaut (. Abb. 1a, b) platziert wurden. Bei der anodischen Stimulation beobachtete Uziel die Entstehung olfaktorischer Empfindungen definiert durch Schwelle, Latenzzeit, Dauer und Qualität. Die Duftqualität wurde von vier Probanden als "Mandel" beschrieben, ein weiterer berichtete über eine "verbrannte" Geruchsempfindung. Dem entgegen ließen sich anhand der kathodischen Stimulation und durch die Ag-AgCl-NaCl-Elektrode lediglich trigeminale Empfindungen, wie "Brennen" und "Stechen" hervorrufen. Jedoch wurden die Beobachtungen der anodischen Stimulation auf die Freisetzung von Chlor zurückgeführt, das die Empfindung ausgelöst haben könnte [69] . 

Anosmie · Nase · Geruch · Behandlung · Implantat · Transplantat Future therapeutic strategies for olfactory disorders: electrical stimulation, stem cell therapy, and transplantation of olfactory epithelium-an overview Abstract Olfactory disorders may be temporary or permanent and can have various causes. Currently, many COVID-19 patients report a reduced or complete loss of olfactory function. A wide range of treatment options have been investigated in the past, such as olfactory training, acupuncture, medical therapy, transcranial magnetic stimulation, or surgical excision of olfactory epithelium, e.g., in severe qualitative smell disorders. The development of a bioelectric nose, e.g., in connection with direct electrical stimulation or transplantation of olfactory epithelium or stem cells, represent treatment options of the future. The basis of these developments and the state of knowledge is discussed in the following work.

Anosmia · Nose · Smell · Treatment · Implant · Graft 

Andere therapeutische Bestrebungen setzen an der direkten Funktionswiederherstellung des geschädigten Riechepithels an. Eine wichtige Rolle kommt hierbei den ORN zu, welche sowohl für die Rezeption von Gerüchen als auch für die Signalweiterleitung verantwortlich sind. Folglich sind Kenntnisse über die Regeneration und die Neurogenese dieser Zellen für die Entwicklung und das Verständnis solcher Behandlungsansätze zentral.

Bereits im 19. Jahrhundert gab es Konzepte zur Charakterisierung von Zellen bei Wirbeltieren in Abhängigkeit von deren Regenerationsfähigkeit. In Bezug auf Nervenzellen wurde damals davon ausgegangen, dass sie ein stabiles Zellverhalten zeigen und entsprechend nicht ersetzt werden können, selbst dann nicht, wenn sie zerstört werden. Aufgrund von fehlenden Untersuchungen am Riechepithel hatte sich diese Vorstellung relativ lange gehalten. In den späten 1970er-Jahren hat sich das Verständnis aber grundlegend geändert. Mithilfe des radioaktiv markierten 3 H-Thymidins, einem Thymidinanalogon, konnte gezeigt werden, dass sich teilungsfähige Vorläuferzellen inORN differenzierenund soeine lebenslange neurogenetische Matrix bei Wirbeltieren darstellen. Nach Nervendurchtrennung von ORN konnte zudem eine Nervenzellregeneration beobachtet werden. Im Rahmen der Regeneration kam es sogar zu einer Axonaussprossung in Richtung Vorderhirn auch dann, wenn den untersuchten Mäusen der BO entfernt worden war [25] .

Anhand von Nasenschleimhautbiopsien, welche bei Autopsien sowie Nasenoperationen entnommen wurden, untersuchten Murrell et al. die Neurogenese der olfaktorischen Schleimhaut beim Menschen. Hierfür legten sie serumfreie Zellkulturen an und stimulierten diese mit Fibroblastenwachstumsfaktor 2 (FGF-2). Innerhalb der ersten 15-20 Tage nach Stimulation kam es zu einer deutlichen Zunahme an bipolaren Zellen, die immunhistochemisch positiv für das olfaktorische Markerprotein (OMP) waren, welches typischerweise bei reifen ORN zu finden ist. Mittels radioaktiv markierten Thymidins wurde schließlich in vitro die Differenzierung in ORN nachgewiesen. Das Alter des ältesten Probanden, bei dem eine Biopsie entnommen wurde, betrug 72 Jahre, sodass im Rahmen der Arbeit eine Neurogenese in der menschlichen Riechschleimhaut bis ins höhere Alter nachgewiesen werden konnte [47] . Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit bestätigt, dass beim Menschen bis ins Erwachsenenalter eine Neurogenese in der Riechschleimhaut stattfindet. Die Autoren konnten belegen, dass bei den untersuchten Probanden (Alter 41-52 Jahre) verschiedene neurogene Zellstadien vorhanden sind. Im Unterschied zu Nagern war der Anteil der unreifen Rezeptorneuronen mit 55 % aber eher hoch, wohingegen bei Nagern dieser Teil nur 5-15 % ausmacht [23] . Dass die neuroregenerative Kapazität aber nicht lebenslang uneingeschränkt vorhanden, sondern eine gewisse Ermüdung anzunehmen ist, wurde an einem transgenen Mausmodell dargestellt. In den genetisch veränderten Tieren stellte sich ein vorzeitiger Zelluntergang von ORN ein, was wiederum zu einem erhöhten Zellumsatz führte. Bereits nach zwei Monaten glich die Riechschleimhaut derjenigen von älteren Menschen mit Bereichen ohne Neuronen oder globose Basalzellen, welche eine Grundvoraussetzung für die neuronale Regeneration darstellen. In diesen Arealen waren zudem Gewebeveränderungen im Sinne einer respiratorischen Metaplasie zu beobachten. Als Konsequenz dieser Veränderung, kommt es zu einer verminderten neuronalen Stimulation des BO, was auch in einer Volumenminderung (Verkleinerung) der Glomeruli zu erkennen war [13] . Dass eine olfaktorische Deprivatisierung mit einer Volumenminderung des BO einhergeht, konnte vor vielen Jahren auch schon von Meisami et al. gezeigt werden [41] . Die Neurogenese in der Riechschleimhaut ist nicht nur vom Alter, sondern auch von der olfaktorischen Exposition eines Individuums abhängig. In einer Untersuchung an Mäusen wurde festgestellt, dass olfaktorische Stimulierung eine Hochregulierung von gewissen Subtypen von ORN zur Folge hat, was einen adaptiven und plastischen Charakter der Riechschleimhaut nahelegt [70] . Zusätzlich scheint innerhalb der olfaktorischen Mukosa eine räumliche Determination hinsichtlich der Ausreifung der ORN zu bestehen. Coleman und seine Arbeitsgruppe entnahmen bei Mäusen Vorläuferzellen im dorsalen Bereich der Riechschleimhaut und setzten diese weiter ventral wieder in die olfaktorische Schleimhaut ein. Sie zeigten, dass nach erfolgtem Transfer ein Großteil der Neuronen typischerweise ventral aufzufindende Oberflächenglykoproteine exprimierten, dafür aber die Expression bestimmter Enzyme verloren [15] . Für die Regeneration und Plastizität der Riechschleimhaut sind also verschiedene Faktoren verantwortlich.

Die Riechschleimhaut hat ein enormes regeneratives Potenzial. Selbiges wird nicht nur vom Alter, sondern von verschiedenen anderen Faktoren beeinflusst. Diese Plastizität der Schleimhaut könnte auch in einem therapeutischen [29] .

Riechschleimhaut kann allerdings nicht nur in den Kortex, sondern auch in den BO transplantiert werden. Die Überlebensrate des Implantats war an beiden Lokalisationen gleich und betrug 83 %. Charakteristisch für die transplantierte olfaktorische Mukosa war das Auftreten von aus Epithelzellen bestehenden Vesikeln. In histologischen Untersuchungen wurde zudem ersichtlich, dass der mehrschichtige Aufbau der Riechschleimhaut erhalten blieb, ebenso konnten zilientragende Zellen an der Epitheloberfläche dargestellt werden, funktionelle Synapsen mit dem Bulbus jedoch nicht [79] .

Insgesamt konnte also gezeigt werden, dass olfaktorische Schleimhaut in diverse Stellen des Kortex sowie in den vierten Ventrikel und den BO (zusammenfassend, gemeinsam mit den Ergebnissen der Stammzelltransplantationen, in . Tab. 2 dargestellt) transplantiert werden kann. Wie es um ihre Funktionalität in Bezug auf das Riechvermögen steht, wurde bisher in keiner Studie näher untersucht.

Zusammenfassend zeigen sich einerseits klare Hinweise zur Machbarkeit der Entwicklung einer bioelektrischen Nase. Die direkte elektrische Stimulation des BO stellt möglicherweise eine Therapieoption zur Behandlung der Anosmie dar, wenn z. B. aufgrund irreversibler Schädigungen der ORN olfaktorische Informationen nicht an den BO weitergeleitet werden können, um schließlich in höher gelegenen Zentren verarbeitet zu werden. Unklar ist bislang jedoch, bis zu welchem Zeitpunkt, d. h. bis zu welcher Dauer der Riechstörung, eine elektrische Stimulation erfolgversprechend ist. Wahrscheinlich ist der Mensch in der Lage, Myriaden von Gerüchen zu unterscheiden [11] . Dies zeigt, dass die Ansprüche an ein etwaiges olfaktorisches Implantat groß sind. Es muss in der Lage sein, die verschiedenen olfaktorischen Informationen zu detektieren und duftspezifische, elektrische Signale an den BO weiterleiten. Hier ist allerdings bekannt, dass das Volumen des BO vom Alter und der olfaktorischen Funktion abhängig ist [10, 26, 46, 59] . Es ist unklar, inwiefern dieser Aspekt Einfluss auf die Entwicklung eines olfaktorischen Implantats hat. Für die erfolgreiche Hör-und Sehrehabilitation mithilfe eines Cochlea-oder eines Retinaimplantats ist ein intakter Hör-bzw. Sehnerv eine Grundvoraussetzung. Die meisten Untersuchungen beziehen sich zwar ebenfalls auf die indirekte oder direkte elektrische Stimulation des N. olfactorius bzw. des BO, jedoch konnten Geruchsempfindungen auch durch eine subdurale [35] , kortikale [40] und thalamische [48] Reizung generiert werden. Die bis dato durchgeführten elektrischen Stimulationen beim Menschen bedingten zum Teil operative Eingriffe bis hin zur Kraniotomie, was entsprechend invasiv und mit Risiken verbunden ist. Hinsichtlich der Invasivität wäre der Einsatz von Stammzellen klar zu präferieren, welche relativ einfach mittels nasaler Injektion eingebracht werden können. Der Ein-satzvonStammzellenbeiRiechstörungen geht bis jetzt aber noch nicht über Tier- 

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