key: cord-0896921-dudf192x
authors: Bouhanick, Béatrice; Cracowski, Jean-Luc; Faillie, Jean-Luc
title: THERAP–COVID-19
date: 2020-04-23
journal: Therapie
DOI: 10.1016/j.therap.2020.04.004
sha: 1a74e4d2a615ae37ee0a3ae9bcf8af1688ca3f77
doc_id: 896921
cord_uid: dudf192x

Summary According to previous reports, diabetes seems to be associated with serious clinical events due to COVID-19. But is diabetes per se a risk factor of being infected by the virus? We discuss these points. Data about the antidiabetic drugs are scarce. Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) is found as both a cell surface protein ubiquitously expressed in many tissues and as a soluble molecule found in serum/plasma, fluids. DPP-4 is involved in infection of cells by some viruses. We relate data about the use of DPP-4 inhibitors in diabetic patients. We conclude relating French and international recommendations in people with diabetes.

L'épidémie mondiale due au COVID-19 a fait émerger une littérature abondante sur les facteurs de risque associés à sa survenue, tout patient n'étant pas forcément symptomatique ou n'exprimant pas la maladie avec la même gravité. Le diabète est rapidement devenu l'un des facteurs de risque potentiel mais qu'en est-il vraiment ? Le diabète est-il un facteur de susceptibilité et/ou un facteur de gravité ? Dans ces circonstances, le traitement antidiabétique et en particulier les inhibiteurs des DPP-4 pourrait-il jouer un rôle dans la survenue des infections ? C'est ce que nous nous proposons de relater ici.

Il a été suggéré au départ de l'épidémie de COVID-19 que le diabète était un des facteurs de susceptibilité de l'infection au même titre que l'âge élevé, l'hypertension artérielle, le tabagisme, le surpoids ou l'obésité. Ainsi sur une des premières courtes séries à Wuhan, ville très touchée par l'épidémie, sur 41 patients, 20 % étaient diabétiques et 15 % hypertendus [1] . Dans une autre série sur 140 patients infectés et hospitalisés, 12 % sont diabétiques [2] . L'absence de groupe contrôle rendait cependant cette possible augmentation de prévalence de patients diabétiques infectés et hospitalisés hasardeuse. Par ailleurs, une prévalence plus faible de 3 % de diabétiques présentant des symptômes depuis plus de 10 jours est également rapportée mais le faible effectif est à chaque fois un frein pour estimer correctement cette prévalence [3] . Ainsi, dans une méta-analyse reprenant 12 études en Chine, sur 2018 patients confirmés infectés, la prévalence du diabète est de 10,3 % ; elle est finalement du même ordre que la prévalence des diabétiques en Chine en 2013 qui est rapportée à 10,9 % tous âges confondus [4, 5] . Maintenant, comme les patients diabétiques infectés ont en moyenne 49,6 ans, il faut comparer cette prévalence à celle de la classe d'âge correspondante dans la population, estimée à 12,3 % : ainsi la prévalence des diabétiques parmi les patients atteints de COVID-19 est même inférieure à celle de la population générale [5] .

La même tendance est décrite en Italie, pays très touché par le COVID-19. Dans l'épicentre de l'épidémie à Padoue, 8,9 % des patients infectés âgés en moyenne de 65 ans sont diabétiques alors que la prévalence des diabétiques dans cette région pour la même classe d'âge est supérieure, décrite de 11 % [6] . Ainsi, il n'y aurait peut-être pas plus de diabétiques représentés chez les patients atteints par le COVID-19 et un patient diabétique ne serait pas plus à risque de contracter la maladie qu'un non diabétique d'après les données chinoises et italiennes.

Aucune étude ne permet à ce jour de distinguer les diabétiques de type 1 et de type 2 mais l'âge élevé des patients atteints plaide pour une forte représentation des diabétiques de type 2. De la même façon, la durée d'évolution du diabète, les complications de celui-ci ainsi que le poids des patients dont le rôle est évoqué dans la gravité de l'évolution ne sont pas encore décrits. Enfin, les résultats sont difficiles à interpréter dépendant des critères d'hospitalisation qui évoluent avec le temps, les formes modérées étant de moins en moins hospitalisées.

Si le fait d'être diabétique n'augmenterait pas la probabilité d'être infecté par le COVID-19, en revanche, une fois infectés, les patients diabétiques sont susceptibles d'être victimes d'une forme grave de la maladie. Dans une méta-analyse effectuée sur 6 études en Chine, le risque relatif d'avoir une forme grave est de 2,26 (95 % IC : 1,47-3,49) ; il varie depuis 0,31 (moins de risque dans une étude) à 4,06 (plus de risque dans 5 études) [4] . Par exemple, en Chine dans une étude observationnelle sur 1000 patients avec une infection confirmée, la prévalence du diabète chez ceux ayant une forme sévère est de 16 % et n'est « que » de 5,5 % chez ceux ayant une forme moins sévère [7] . Dans un autre travail cette fois-ci sur 1043 patients italiens infectés et hospitalisés en Lombardie en unités de soins intensifs (USI), les 2/3 ont une comorbidité, 49 % sont hypertendus et 17 % ont un diabète [8] . Enfin à Seattle, sur 24 patients admis en soins intensifs, 58 % sont diabétiques [9] . Les patients diabétiques sont à risque élevé de pneumonie sévère, ont un état pro-inflammatoire et prothrombotique marqué par rapport aux non diabétiques infectés. Les marqueurs de l'inflammation comme la protéine C réactive (CRP), l'interleukine 6 la ferritine et les D-dimères sont plus élevés que chez les non diabétiques et l'hypothèse d'un orage inflammatoire ou cytokinique marqué est évoquée pour tenter d'expliquer un pronostic plus péjoratif [10] . Dans une revue et méta-analyse sur 15 études, 51 845 patients atteints par le COVID-19 dont 9066 sont des cas graves, un âge élevé est indépendamment associé à une forme sévère [11] . Dans cette revue, le diabète est aussi associé à la survenue d'une forme sévère avec un RR à 2,81 (2,01-3,93), et cette association persiste dans une étude en analyse multivariée prenant en compte l'âge, avec un risque relatif à 2,21 [12] .

S'il est régulièrement proposé que le risque de forme grave soit augmenté par la présence d'un diabète déséquilibré ou compliqué, cela repose sur d'autres études que celles menées avec le COVID- L'étude CORONADO française vise sur l'ensemble du territoire à déterminer les facteurs prédictifs des formes sévères [13] .

J o u r n a l P r e -p r o o f 5 En Chine, les patients en unités de soins intensifs sont plus volontiers diabétiques que ceux qui n'y vont pas (22 % vs 6 %) et sans préjuger de la présence d'un diabète, sont plus âgés (66 ans vs 51 ans), et ont deux fois plus de comorbidités (72 % vs 37 %) que ceux qui n'y vont pas [14] . Le sexe masculin qui semble prédominer chez les patients infectés avec une proportion décrite allant de 56 % jusqu'à 82 % semble aussi sur-représenté chez ceux en unités de soins intensifs [61 % vs 52 %] mais cette différence n'est pas significative [3, 8, 14] .

Parmi 44 672 patients infectés, le taux de mortalité rapporté en Chine est de 2,3 % ; il est de 7,3 % en présence d'un diabète et de 6 % chez les hypertendus [15] . En Italie, parmi les patients décédés, 35 % d'entre eux sont diabétiques contre 20 % dans la population générale pour cette tranche d'âge :

les diabétiques sont donc surreprésentés parmi les patients décédés ; 70 % sont des hommes âgés en moyenne de 80 ans [4] .

Nous n'aborderons pas ici l'intrication entre diabète et hypertension artérielle et la gestion des inhibiteurs du système rénine-angiotensine déjà traitée [16] . Nous rappelons seulement qu'en dehors d'une situation aigue où une attitude au cas par cas est de rigueur, la Société européenne de cardiologie a publié une prise de position pour maintenir les traitements par inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou sartans.

De la même façon, nous nous bornons à souligner que les corticoïdes ont probablement un rôle délétère mais l'analyse rétrospective est difficile car ils sont généralement utilisés dans les cas (très) graves et que les anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l'ibuprofène augmenteraient le risque de forme grave comme cela avait déjà été rappelé par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) dans le passé pour d'autres infections. Ainsi, la fièvre doit être traitée uniquement par du paracétamol [17, 18] .

Concernant les médicaments spécifiques du diabète de type 2, la question d'une augmentation du risque infectieux se pose avec les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4). En effet, outre son rôle dans le métabolisme des incrétines et la régulation du glucose, la DPP-4, aussi appelée CD26, est une glycoprotéine membranaire présente à la surface de nombreuses cellules présentant une activité enzymatique exopeptidase non spécifique. Elle stimule les réponses immunitaires inflammatoires en modifiant la production de plusieurs cytokines et chémokines [19] [20] [21] [22] . Ainsi, plusieurs études ont concerné le rôle des inhibiteurs de la DPP-4 dans la survenue d'infections. Les données des essais cliniques suggéraient une augmentation des infections respiratoires hautes et urinaires basses avec les iDDP-4, en particulier avec la sitaglitpine [23, 24] . L'analyse de la base de données internationale de pharmacovigilance VigiBase indiquait une plus forte déclaration d'infections avec les iDDP-4 avec un signal plus important pour les infections respiratoires hautes [25] mais une étude cas-témoin nichée dans une cohorte de près de 50 000 patients diabétiques enregistrés dans la base de données Clinical Practice Research Database (CPRD) au Royaume-Uni ne retrouvait pas de lien entre l'utilisation d'iDDP-4 et l'hospitalisation pour pneumonie communautaire [26] , et la méta-analyse la plus récente incluant 74 essais cliniques de plus de 12 semaines ne suggérait pas non plus d'augmentation du risque global d'infection avec les iDDP-4 [27] .

Chez des patients diabétiques, la sitaglipitne réduirait les niveaux de marqueurs proinflammatoires tels que l'interleukine-6 (IL-6) et le tumor necrosis factor-α (TNF-α) [28, 29] . Les iDPP-4 pourraient ainsi, via cet effet anti-inflammatoire, jouer un rôle au décours de l'infection ou dans la survenue de ses complications. Il est actuellement montré que, chez les patients atteints de COVID-19, des taux d'IL-6 significativement élevés sont associés à un risque accru de décompensation respiratoire [30, 31] .

Il est par ailleurs intéressant de noter que la DPP-4 humaine a été identifiée comme un récepteur fonctionnel pour la protéine de spicule du coronavirus responsable du Middle East Respiratory Syndrome (MERS) en Arabie Saoudite en 2012 [32] . Les anticorps dirigés contre la DPP-4 exerçaient une action inhibitrice sur l'infection par le MERS-CoV. Les études sur souris transgéniques suggéraient que le taux de complications chez les personnes atteintes de diabète de type 2 infectées par le MERS-CoV pourrait être associé à une perturbation de la réponse immunitaire par la DPP4 [33] . Sans que l'on puisse à ce jour en tirer des conséquences directes pour l'épidémie actuelle de COVID-19 (dont la porte d'entrée est l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 

La Société française de diabétologie s'est très tôt saisie des modalités de gestion du diabète au quotidien en situation de crise COVID sans distinguer la prise en charge du diabète de type 1 ou 2 mais prodiguant des conseils qui s'appliquent dans les deux situations. Ainsi, parmi 10 messages clefs, il est souligné le sur-risque de formes graves chez les patients diabétiques avec comorbidités, l'importance des mesures barrières, l'intérêt de prévoir un stock de médicaments et capteurs pour 2 semaines et le risque d'acidocétose majoré chez le diabétique de type 1 [34] .

Pour aider les réanimateurs, des fiches pratiques de gestion des diabétiques dans ces unités sont élaborées et celles-ci ne sont pas exclusives de l'infection virale COVID-19 et ressemblent aux préconisations de gestion dans la période péri-opératoire [35] . Elles ont aussi pour but de standardiser la prise en charge en évitant les hyperglycémies qui pourraient être délétères dans ce contexte infectieux mais aussi les hypoglycémies dont l'impact négatif lors d'une cardiopathie ischémique notamment est régulièrement rappelé. Il est ainsi signalé qu'une insulinorésistance initiale est observée, qu'une insulinothérapie en intra veineuse à la seringue électrique (IVSE) est conseillée avec fixation d'objectifs glycémiques, que les traitements non insuliniques du diabète de type 2 doivent être arrêtés et la reprise ultérieure conditionnée par l'état clinique du patient (fonction rénale, cardiaque, respiratoire). À l'inverse, l'insuline ne doit jamais être arrêtée chez les patients diabétiques de type 1 chez qui le risque d'acidocétose augmente dans ce contexte. La surveillance de la glycémie sera réalisée avec des glycémies classiques (sang artériel > veineux > capillaire), les capteurs de

Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China

Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan

Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: retrospective case series

Prevalence and impact of diabetes among people infected with SARS-CoV-2

Prevalence and ethnic pattern of diabetes and prediabetes in China in 2013

Diabetes diagnosis from administrative claims and estimation of the true prevalence of diabetes among 4.2 million individuals of the Veneto region

Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China

Baseline characteristics and outcomes of 1591 patients infected with SARS-CoV-2 admitted to ICUs of the Lombardy region

Covid-19 in critically ill patients in the Seattle region -Case series

Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID-19

The relationship of COVID-19 severity with cardiovascular disease and its traditional risk factors: A systematic review and metaanalysis

Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China

CORONAvirus disease 2019 and Diabetes Outcomes

Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China

Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention

Société française de pharmacologie et de thérapeutique. IEC ARA2 et COVID19

ANSM. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et complications infectieuses graves -Point d'information. Avril

Réponses d'experts à vos questions sur les médicaments et le COVID-19

Dipeptidyl-peptidase IV (CD26)-role in the inactivation of regulatory peptides

Implications of DPP4 modification of proteins that regulate stem/progenitor and more mature cell types

Dual inhibition of dipeptidyl peptidase IV and aminopeptidase N suppresses inflammatory immune responses

Targeting dipeptidyl peptidase IV (CD26) suppresses autoimmune encephalomyelitis and up-regulates TGFbeta 1 secretion in vivo

inhibitors for type 2 diabetes mellitus

Dipeptydil peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials

Use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and the reporting of infections: a disproportionality analysis in the World Health Organization VigiBase

DPP-4 inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia in patients with type 2 diabetes

DPP-4 inhibitors and risk of infections: a meta-analysis of randomized controlled trials

A dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, exerts anti-inflammatory effects in type 2 diabetic patients

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, improves endothelial dysfunction in association with its antiinflammatory effects in patients with coronary artery disease and uncontrolled diabetes

Interleukin-6 in COVID-19: a systematic review and metaanalysis

Level of IL-6 predicts respiratory failure in hospitalized symptomatic COVID-19 patients

Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC

COVID-19 and diabetes: can DPP4 inhibition play a role?

Diabète et COVID-19 : 10 messages clés

Prise en charge des patients diabétiques à la phase aiguë d'une infection, en réanimation