key: cord-0894145-3fvtfeu0 authors: Azaña Gómez, Javier; Pérez-Belmonte, Luis M.; Rubio-Rivas, Manuel; Bascuñana, José; Quirós-López, Raúl; Taboada Martínez, María Luisa; Montero Hernandez, Esther; Roque-Rojas, Fernando; Méndez-Bailón, Manuel; Gómez-Huelgas, Ricardo title: Factores de riesgo de mortalidad en pacientes con infección por SARS-CoV-2 y fibrilación auricular: datos del registro SEMI-COVID-19 date: 2022-03-10 journal: Med Clin (Barc) DOI: 10.1016/j.medcli.2022.01.008 sha: 1072e43dd985680840507f338c3a31c10ed4f8d8 doc_id: 894145 cord_uid: 3fvtfeu0 INTRODUCTION: Atrial fibrillation and associated comorbidities pose a risk factor for mortality, morbidity and development of complications in patients admitted for COVID-19. OBJECTIVES: To describe the clinical, epidemiological, radiological and analytical characteristics of patients with atrial fibrillation admitted for COVID-19 in Spain. Secondarily, we aim to identify those variables associated with mortality and poor prognosis of COVID-19 in patients with atrial fibrillation. METHODS: Retrospective, observational, multicenter, nationwide, retrospective study of patients hospitalized for COVID-19 from March 1 to October 1, 2020. Data were obtained from the SEMI-COVID-19 Registry of the Spanish Society of Internal Medicine (SEMI) in which 150 Spanish hospitals participate. RESULTS: Between March 1 and October 1, 2020, data from a total of 16,461 patients were entered into the SEMI-COVID-19 registry. 1816 (11%) had a history of atrial fibrillation and the number of deaths among AF patients amounted to 738 (41%). Regarding clinical characteristics, deceased patients were admitted with a higher heart rate (88.38 vs. 84.95; P > 0.01), with a higher percentage of respiratory failure (67.2 vs. 20.1%; P < 0.01) and high tachypnea (58 vs. 30%; P < 0.01). The comorbidities that presented statistically significant differences in the deceased group were: age, hypertension and diabetes with target organ involvement. There was also a higher prevalence of a history of cardiovascular disease in the deceased. On multivariate analysis, DOACs treatment had a protective role for mortality (OR: 0.597; CI: 0.402-0.888; P = 0.011). CONCLUSIONS: Previous treatment with DOACs and DOACs treatment during admission seem to have a protective role in patients with atrial fibrillation, although this fact should be verified in prospective studies. La enfermedad por el nuevo coronavirus 2019 (COVID- 19) , causada por el SARS-CoV-2, ha supuesto y supone en la actualidad un reto para los sistemas sanitarios de todo el mundo, dada su alta contagiosidad y morbimortalidad 1 . La pandemia causada por la COVID-19 ha afectado a más de 290 millones de personas en todo el mundo y ha provocado más de 5 millones de fallecidos hasta enero de 2022 2 . España es uno de los países más afectados de todo el mundo 3 , con más de 7.164.906 millones de casos y más de 89.837 fallecidos desde el inicio de la pandemia 2 . Ello ha llevado a la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) a crear un registro con datos de pacientes hospitalizados en todo el territorio en el que han participado más de 150 hospitales. La magnitud de la pandemia ha desembocado en una auténtica revolución científica, con el desarrollo a contrarreloj de estudios para describir sus características clínicas y factores de riesgo, ensayos clínicos con el fin de descubrir tratamientos eficaces y el desarrollo de vacunas en un tiempo récord en la historia. Dentro de los factores de riesgo descritos hasta la fecha, la enfermedad cardiovascular se ha relacionado con un aumento en la morbimortalidad [4] [5] [6] [7] . Por otro lado, son frecuentes las complicaciones cardiovasculares desarrolladas durante el ingreso en relación con la COVID-19, que constituyen una causa importante de mortalidad [8] [9] [10] [11] [12] . Sin embargo, el papel de la fibrilación auricular (FA) y su manejo en relación con la COVID-19 está aún por determinar y no son muchos los estudios publicados hasta la fecha. La FA constituye la arritmia sostenida más frecuente en la población española, con una prevalencia global en torno al 4% y superior al 15% en pacientes mayores de 80 años [13] [14] [15] . Supone un factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca, ictus cardioembólico y demencia 13, 16 , los cuales se han relacionado de forma independiente con mortalidad por COVID-19. Por otro lado, la edad, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la obesidad y la cardiopatía isquémica son factores que aumentan el riesgo de desarrollar FA y todos ellos han sido descritos como factores de mal pronóstico en la COVID-19. Teniendo en cuenta todo lo anterior, dado el impacto que ambas enfermedades suponen de forma independiente para la salud global y la evidente relación entre ellas, se propone este estudio, que tiene como objetivo principal el describir las características clínicas, epidemiológicas, radiológicas y analíticas de los pacientes con FA ingresados por COVID-19 en España. De forma secundaria, se pretende identificar aquellas variables que se asocian con mortalidad y mal pronóstico de la COVID-19 en pacientes que presentan FA. Se llevó a cabo un estudio retrospectivo, observacional y multicéntrico de ámbito nacional de pacientes hospitalizados por COVID-19 desde el 1 de marzo hasta el 1 de octubre de 2020. Los datos fueron obtenidos del Registro SEMI-COVID-19 de la SEMI, en el que participan 150 hospitales españoles. En el registro SEMI-COVID-19 se han incluido de forma consecutiva pacientes mayores de edad con enfermedad por COVID-19 confirmada microbiológicamente mediante una prueba de transcripción inversa de la reacción en cadena de polimerasa obtenida mediante una muestra nasofaríngea, de esputo o de lavado broncoalveolar. Para este estudio, hemos seleccionado los pacientes con antecedentes de FA durante el ingreso hospitalario por COVID-19. Se analizaron variables clínicas, epidemiológicas, radiológicas, de laboratorio y terapéuticas, así como de mortalidad durante el ingreso o reingreso precoz, definido este como un nuevo episodio de ingreso hospitalario dentro de los 30 días tras el alta. Los datos fueron recogidos retrospectivamente usando un sistema de captura de datos en línea. La carga de comorbilidad de los pacientes fue establecida con el índice de comorbilidad de Charlson ajustado a la edad 17 . La enfermedad renal moderada-severa se definió por un filtrado glomerular inferior a 45 ml/min/1,73 m 2 de acuerdo con la ecuación CKD-EPI 10 . La hepatopatía moderada-severa se definió como un grado B o C en la clasificación de Child-Pugh. La obesidad fue definida por un índice de masa corporal ≥ 30 kg/m 2 . Las comorbilidades fueron recogidas de la historia clínica de cada hospital. Los datos de laboratorio (hemograma, bioquímica, gasometría, coagulación) y las pruebas de imagen se recogieron al ingreso. En cuanto a la anticoagulación, el tratamiento anticoagulante basal se clasificó en antagonistas de la vitamina K (AVK) y anticoagulantes orales de acción directa (ACOD), ya que la frecuencia de la heparina de bajo peso molecular (HBPM) fue despreciable. Sin embargo, en el tratamiento anticoagulante durante el ingreso, sí se diferenciaron 3 grupos: AVK, ACOD y HBPM. Las complicaciones intrahospitalarias incluyeron: ingreso en unidad de cuidados intensivos, presencia de síndrome de distrés respiratorio agudo, síndrome coronario agudo, arritmia, shock, sepsis, insuficiencia renal aguda, tromboembolia venosa e isquemia arterial aguda. El soporte ventilatorio incluyó ventilación mecánica invasiva, no invasiva y alto flujo de oxígeno. Los pacientes fueron divididos según la variable categórica de mortalidad en fallecidos o no fallecidos. Las variables categóricas y continuas fueron expresadas como valores absolutos y porcentajes y como medianas (rangos), respectivamente. Las diferencias entre grupos se analizaron mediante la prueba t de Student o la U de Mann-Whitney para variables continuas o con la 2 de Pearson para las variables categóricas. Un valor de p < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. La medida de asociación fue presentada como el odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Posteriormente, se realizó un análisis multivariante expresado como OR ajustada, IC 95%. El análisis de regresión logística fue usado para identificar factores independientes al ingreso para la mortalidad intrahospitalaria, incluyéndose aquellas variables con significación estadística en el análisis bivariante y con un porcentaje 3 de valores perdidos inferior al 20%. El análisis estadístico se hizo con el programa informático SPSS versión 26.0 (IBM SPSS Statistics ©). Todos los pacientes dieron su consentimiento informado. Este estudio fue llevado a cabo según la Declaración de Helsinki y fue aprobado por los Comité de Ética de Málaga (Código: SEMI-COVID-19 27-03-20). Se siguió la iniciativa STROBE para la publicación de estudios observacionales (disponible en www.strobe-statement.org). Entre el 1 de marzo y el 1 de octubre de 2020 se introdujeron los datos de un total de 16.461 pacientes en el registro SEMI-COVID-19. De ellos, 1.816 (11%) tenían antecedente de FA. Finalmente fueron analizados un total de 1.799 pacientes, ya que 17 fueron excluidos al no tener los datos básicos para su correcta filiación. El número de fallecidos entre los pacientes con FA ascendió a 738 (41%). Las características epidemiológicas, clínicas, analíticas y radiológicas se recogen en la tabla 1. Se ha elaborado una tabla específica para el tratamiento anticoagulante tanto previo como durante el ingreso (tabla 2). En la tabla 3 se muestran los tratamientos durante el ingreso y las complicaciones. En la tabla 4 se recoge la regresión logística. Numerosas variables presentaron diferencias estadísticamente significativas en el grupo de los fallecidos. Estos fueron de mayor edad y con mayor proporción de hipertensos y diabéticos con afectación de órgano diana. Sin embargo, no se objetivaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la dislipidemia y la obesidad, aunque existía una mayor tendencia en el grupo de fallecidos. También se objetivó una mayor prevalencia de antecedentes cardiovasculares en los fallecidos: insuficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio, angina de pecho, ictus y enfermedad vascular periférica. En cuanto a la clínica, los pacientes fallecidos ingresaron con una frecuencia cardíaca mayor (88,38 vs. 84,95; p < 0,01), con mayor porcentaje de insuficiencia respiratoria (67,2 vs. 20,1%; p < 0,01), mayor taquipnea (58,0 vs. 30,0%; p < 0,01) y mayor disnea y confusión en el momento del ingreso (73,6 vs. 56,8%; p < 0,01 y 37,1 vs. 13,3%; p < 0,01, respectivamente). Por otro lado, los pacientes fallecidos presentaron de forma estadísticamente significativa cifras más elevadas de creatinina, glucosa, proteína C reactiva (PCR), ferritina y dímero D, así como mayor porcentaje de neumonía bilateral y de derrame pleural. No se encontraron diferencias en los valores de INR (2,51 vs. 2,41; p = 0,56). Los pacientes fallecidos presentaron mayor porcentaje de complicaciones, a excepción de tromboembolia pulmonar (0,5 vs. 0,8; p = 0,578). Tratamiento antocoagulante basal y durante el ingreso de los pacientes con FA y COVID-19. Clasificados en fallecidos y no fallecidos En cuanto al tratamiento anticoagulante, cabe destacar que los pacientes fallecidos presentaron una menor frecuencia de tratamiento con ACOD, tanto de forma basal (29 vs. 38,3%; p < 0,01) como durante el ingreso (6,9 vs. 19% ; p < 0,01). Por último, en el análisis multivariante, fueron factores independientes de mortalidad: edad, hipertensión arterial, índice Charlson y valores elevados de frecuencia cardíaca, creatinina, PCR, ferritina y dímero D. El tratamiento con ACOD tuvo un papel protector para la mortalidad (tabla suplementaria del anexo B). Los resultados de nuestra investigación demuestran que los pacientes con infección por COVID-19 que presentan como antecedente FA pueden tener una elevada tasa de mortalidad durante el ingreso hospitalario. En nuestra serie, la mortalidad observada en esta población de pacientes ha superado el 40% durante las primeras olas de la pandemia por COVID-19. Estos hallazgos también han sido observados en otros registros multicéntricos internacionales como el HOPE, en el que los investigadores también observaron una tasa de mortalidad del 43% para los sujetos con antecedente de FA 19 . La FA asocia una serie de comorbilidades que se han descrito como factores de mal pronóstico en la COVID-19 19 . En nuestra serie se observó entre los fallecidos una mayor proporción de hipertensos, diabéticos y de pacientes con antecedentes cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio, angina, ictus y enfermedad vascular periférica). En cuanto a las características clínicas en el momento del ingreso, se asociaron con peor pronóstico: la frecuencia cardíaca elevada, la saturación basal de oxígeno por debajo del 94%, la taquipnea y la presencia de disnea y confusión. Estos resultados son similares a los descritos en la literatura en pacientes sin FA 3 . Así mismo, aquellos pacientes que presentaron al ingreso una importante respuesta inflamatoria con mayor linfopenia y mayores cifras de PCR, dímero D, ferritina y creatinina tuvieron una mayor mortalidad 3, 7 . Nuestra investigación permite, en el momento del ingreso, identificar un perfil de pacientes con antecedente de FA y con alto riesgo de mortalidad y de complicaciones. Dada la alta mortalidad registrada en pacientes con FA, solo el hecho de presentarla ya supone un riesgo, que se aumenta en el caso de edad avanzada, hipertensión arterial, enfermedades cardiovasculares establecidas previamente y situación de inestabilidad con insuficiencia respiratoria y taquicardia con gran respuesta inflamatoria. El número de complicaciones desarrolladas por los pacientes con FA también ha sido bastante elevado, todas ellas mayores en el grupo de los fallecidos, como era de esperar. La FA constituye la arritmia más frecuente en pacientes con COVID-19 por un doble motivo: por un lado, es la arritmia más frecuente en la población general y, por otro, la COVID-19 favorece su aparición 8, 10 . Los mecanismos por los que la COVID-19 aumenta la frecuencia de FA están empezando a conocerse, si bien no están todavía esclarecidos. Entre las hipótesis propuestas se han postulado las siguientes: menor disponibilidad de receptores ACE-II, tormenta de citocinas, daño endotelial, alteraciones hidroelectrolíticas, hipoxemia y aumento de la actividad del sistema nervioso simpático como mecanismos favorecedores de la aparición de FA por sus efectos en el remodelado cardíaco 11 . En recientes estudios se demuestra que los pacientes con infección por COVID-19 con una mayor reacción inflamatoria tienen mayor riesgo de desarrollar FA, al igual que ocurre con la infección por gripe 20 . El papel de la anticoagulación en el tratamiento de la COVID-19 está aún por determinar. Diversos estudios han demostrado el beneficio de la anticoagulación a dosis profilácticas en relación con el estado protrombótico derivado de la gran respuesta inflamatoria que tiene lugar en la COVID-19 11 . Recientes evidencias publicadas, en pacientes no críticos con COVID-19, demuestran que una estrategia inicial de anticoagulación a dosis terapéutica con heparina aumentó la probabilidad de supervivencia hasta el alta hospitalaria en comparación con la tromboprofilaxis habitual 21 . Uno de los hallazgos más relevantes de nuestro estudio es la observación de una mayor proporción de pacientes tratados con ACOD entre los supervivientes, tanto de forma basal como durante el ingreso. De hecho, se comporta como un factor protector en el análisis multivariante. Este hallazgo, probablemente, se vea influido porque los pacientes en tratamiento basal con ACOD son de menor edad y están en una situación cardiorrespiratoria mejor, lo que les permite una buena tolerancia a la vía oral. Sin embargo, el mantener el ACOD durante el ingreso no se asoció con un aumento de la mortalidad. En este sentido, algunos autores también han observado estos hallazgos de beneficio del empleo de ACOD en pacientes con infección por COVID-19 que requirieron ingreso hospitalario 22 . La indicación de mantener el tratamiento con ACOD en pacientes con FA que ya lo toman de forma basal y el tratamiento con ACOD en la prevención de eventos tromboembólicos en la COVID-19 es una opción atractiva que considerar en el manejo ambulatorio de los pacientes o para sujetos con COVID en buena situación cardiorrespiratoria que se encuentran ingresados. La principal limitación sería su potencial interacción con algunos de los tratamientos utilizados en el principio de la pandemia para la COVID-19 como el lopinavir/ritonavir, aunque estos tratamientos se encuentran actualmente en desuso y no se han descrito interacciones con corticoides, remdesivir ni antiinflamatorios biológicos (tozilizumab, baricitinib, etc.), que son los tratamientos de referencia en el momento actual. Consideramos que nuestro estudio cumple el objetivo de describir un perfil clínico de los pacientes con FA ingresados por COVID-19 en España e identificar factores de mal pronóstico asociados a morbimortalidad: es el primero de estas características en nuestro país y uno de los pocos a nivel global. A pesar de ello, presenta numerosas limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio retrospectivo y observacional por lo que, a pesar del análisis multivariante y la regresión logística, no se puede descartar la presencia de sesgos. Por otro lado, en el registro SEMI-COVID han participado un gran número de investigadores con distinto nivel asistencial, lo que supone una heterogeneidad en la inclusión de los datos, que, además, han sido obtenidos de los informes de alta y de la historia clínica. El hecho de analizar solo pacientes ingresados dibuja un perfil de mayor gravedad y es posible que los datos no sean del todo extrapolables al resto de los pacientes con FA. Pese a estas limitaciones, se ha analizado un gran número de pacientes con FA provenientes de todo el país, al ser un registro multicéntrico, lo que ha permitido elaborar un perfil de riesgo en pacientes ingresados por COVID-19. Son necesarios futuros estudios prospectivos que confirmen estos primeros datos, dado que hasta la fecha solo hay publicados estudios retrospectivos. La FA y las comorbilidades asociadas a ella suponen un factor de riesgo de mortalidad, morbilidad y desarrollo de complicaciones en los pacientes ingresados por COVID-19. Esto ha provocado que, dada la magnitud y la importancia de la pandemia, la COVID-19, se haya convertido en la primera causa de muerte en los pacientes con FA, sustituyendo a las causas cardiovasculares. Por otro lado, los datos clínicos, analíticos y radiológicos asociados a una peor evolución en los pacientes con FA son similares a los descritos previamente en la población global. Tanto el tratamiento previo con ACOD como el tratamiento con ACOD durante el ingreso parecen tener un papel protector en los pacientes con FA, aunque este hecho debería ser comprobado con estudios prospectivos. En cualquier caso, con estos hallazgos, no existe indicación de modificar el tratamiento con ACOD por HBPM en los pacientes ingresados y se abre la puerta a la realización de ensayos clínicos con ACOD como prevención de los eventos tromboembólicos que tienen lugar en la COVID-19. Los autores refieren no presentar conflicto de intereses con relación a esta publicación. Agradecemos a todos los participantes e investigadores del Registro SEMI-COVID-19. 5 MEDCLI-5908; No. of Pages 8 SEMI-COVID-19 Network. Clinical characteristics and risk factors for mortality in very old patients hospitalized with COVID-19 in Spain Atrial fibrillation and the risk of 30-day incident thromboembolic events, and mortality in adults ≥ 50 years with COVID-19 Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) levels in relation to risk factors for COVID-19 in two large cohorts of patients with atrial fibrillation en nombre del Grupo SEMI-COVID-19 Network. Clinical characteristics of patients hospitalized with COVID-19 in Spain: Results from the SEMI-COVID-19 Registry New-onset atrial fibrillation and multiple systemic emboli in a COVID-19 patient. Cureus Fulminant myocarditis and atrial fibrillation in child with acute COVID-19 New-onset atrial fibrillation during COVID-19 infection predicts poor prognosis COVID-19 associated atrial fibrillation: Incidence, putative mechanisms and potential clinical implications COVID-19 presenting as takotsubo cardiomyopathy complicated with atrial fibrillation en representación del estudio DARIOS. Prevalence of atrial fibrillation and its associated factors in Spain: An analysis of 6 population-based studies. DARIOS Study Epidemiology of atrial fibrillation in Spain in the past 20 years OFRECE study collaborators. Prevalence of atrial fibrillation in Spain. OFRECE study results Atrial fibrillation in the elderly A new clinical index of growth rate in the staging of breast cancer Functional evaluation: The Barthel Index HOPE COVID-19 investigators. Atrial fibrillation in patients with COVID-19. Usefulness of the CHA2DS2-VASc score: An analysis of the international HOPE COVID-19 registry Atrial fibrillation in patients hospitalized with COVID-19: Incidence, predictors, outcomes, and comparison to influenza Therapeutic anticoagulation with heparin in noncritically ill patients with COVID-19 Anticoagulation, bleeding, mortality, and pathology in hospitalized patients with COVID-19 Pharmacotherapy of atrial fibrillation in COVID-19 patients