key: cord-0893595-oo7rf22w authors: Tuta-Quintero, Eduardo; Vega-Corredor, María Camila; Perdomo-Rodríguez, Laura Sofia; Pimentel, Juan title: Colchicina, perspectivas de un viejo amigo para la reumatología en la COVID-19: una revisión exploratoria date: 2021-03-27 journal: nan DOI: 10.1016/j.rcreu.2021.02.002 sha: e3085fd6291d1efdb425dbce538464c6a066a556 doc_id: 893595 cord_uid: oo7rf22w Introducción: La colchicina es ampliamente utilizada en enfermedades inflamatorias como la gota y la fiebre mediterránea familiar. Debido a su capacidad inmunomoduladora, podría tener un papel importante en el tratamiento de la COVID-19. Objetivo: Explorar la evidencia médica publicada hasta el 28 de diciembre del 2020, acerca de la eficacia y la seguridad de la colchicina en el tratamiento de pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2. Material y métodos: Revisión exploratoria de la literatura que incluyó PubMed y Scopus. Se tuvieron en cuenta registros de ensayos clínicos y publicaciones con datos empíricos (estudios observacionales y experimentales) en inglés y español. Resultados: Se encontraron 33 ensayos clínicos y 6 publicaciones empíricas: estudios de cohorte prospectivos (n = 2) y retrospectiva (n = 2), ensayo clínico aleatorizado (n = 1) y estudio casos y controles (n = 1). La suma de los participantes en los ensayos es de 46.324 individuos, el 73% (24/33) de los estudios recluta a la población de estudio y el 51% (17/33) son fase 3. Conclusiones: Un ensayo clínico respalda la disminución en marcadores inflamatorios pronósticos y el tiempo de estancia hospitalaria en la infección por SARS-CoV-2. Los ensayos clínicos en desarrollo ayudarán a esclarecer la eficacia y la seguridad de la colchicina para el manejo de pacientes con COVID-19. Introduction: Colchicine is widely used to treat inflammatory diseases such as gout and Mediterranean fever. Due to its immunomodulatory capacity, it could play an important role in the treatment of COVID-19. Objective: To explore the current available medical evidence, published until 28 December 2020, regarding the efficacy and safety of colchicine in the treatment of patients with confirmed SARS-CoV-2 infection. Material and methods: Scoping review of the literature that included PubMed and Scopus. Records of clinical trials and publications with empirical data (observational and experimental studies) in English and Spanish were included. Results: A total of 33 clinical trials and 6 publications were found: prospective (n = 2) and retrospective (n = 2) cohort studies, randomised clinical trials (n = 1) and case-control studies (n = 1). The total number of participants in the trials is 46,324 individuals, 73% (24/33) of the studies are recruiting participants and 51% (17/33) are phase 3 studies. Conclusions: One clinical trial reports a decrease in prognostic inflammatory markers and length of hospital stay in SARS-CoV-2 infection. The ongoing clinical trials will clarify the efficacy and safety of colchicine for the management of patients with COVID-19. J o u r n a l P r e -p r o o f 5 (SDRA) 3 . Se ha reportado un incremento en citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). De la misma manera, la activación del inflamasoma NLRP3 mediado por las interleucina-18 y 1β (IL-18/IL-1β) desempeña un papel vital en la patogénesis de la enfermedad grave en pacientes con COVID-19 4,5 . La clasificación actual de severidad de la COVID-19 se divide en: (a) pacientes asintomáticos; (b) infección leve, presentando principalmente tos seca, astenia, adinamia, mialgias, odinofagia, entre otros, sin signos clínicos de neumonía; enfermedad severa (c), que se asocia con signos clínicos de neumonía (fiebre, tos, disnea, taquipnea), frecuencia respiratoria ≥ 30/min, saturación de oxígeno en sangre ≤ 93%, PaO2/FiO2 ≤ 300 o infiltrados pulmonares; y, por último, enfermedad crítica (d), la cual se manifiesta con insuficiencia respiratoria, choque séptico o falla multiorgánica 6 . En la actualidad, los tratamientos antivirales (hidroxicloroquina, lopinavir e interferón) no han logrado demostrar resultados positivos en términos de mortalidad, inicio de la ventilación o duración de la estancia hospitalaria en pacientes con COVID-19 7 . Únicamente el remdesivir ha demostrado acelerar el tiempo de mejoría clínica en adultos hospitalizados con COVID-19 severo 8 . Por otro lado, diversas reacciones adversas graves a los tratamientos antivirales disminuyen la capacidad de determinar su eficacia en Page 6 of 33 J o u r n a l P r e -p r o o f 6 los ensayos clínicos controlados, debido a la suspensión de estos 9 . Resulta necesario entonces explorar medicamentos con mecanismos de acción alternativos como la colchicina, la cual tendría un rol en el control de la respuesta inmune no controlada o tormenta de citocinas 10 . De la misma manera, existe la necesidad de buscar medicamentos de fácil acceso, costoefectivos y con seguridad conocida, entre ellos la colchicina. En esta revisión se explora la evidencia médica disponible acerca de la eficacia y la seguridad de la colchicina en pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2. Se implementó una revisión sistemática exploratoria siguiendo los pasos propuestos por Arksey y O´Malley 11 y revisados por Levac 12 : a) identificación de la pregunta de investigación; b) identificación de estudios relevantes; c) selección de estudios; d) extracción de datos; e) síntesis e informe de resultados. El 28 de diciembre del 2020 se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia médica disponible en las bases de datos PubMed y Scopus. Adicionalmente, se incluyeron registros de ensayos clínicos de 18 bases de datos de la Plataforma de Registros Internacionales de Ensayos Clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 13 , la cual cumple con estándares internacionales de calidad y accesibilidad (archivo suplementario 1). Page 7 of 33 J o u r n a l P r e -p r o o f 7 La revisión buscó responder a la pregunta: ¿cuál es el estado actual de la literatura científica sobre la eficacia y seguridad de la colchicina en la COVID-19? Se emplearon términos de búsqueda y operadores booleanos de acuerdo con los requisitos de cada base de datos (archivo suplementario 1). Los criterios de inclusión fueron: a) idioma de la publicación es español o inglés; b) publicaciones con datos empíricos (estudios observacionales y experimentales) o registros de ensayos clínicos; c) documentos que exploraran la eficacia o seguridad de la colchicina en pacientes con diagnóstico de COVID-19 o SARS-CoV-2. Se excluyeron publicaciones teóricas (revisiones narrativas, comentarios, editoriales y cartas al editor). Los resultados se exponen siguiendo dos categorías: a) un resumen de las características (autores, tipo de estudio, objetivo, fecha de publicación, revista, país de los autores, ocurrencia y hallazgos principales (tabla 1); y (b) una síntesis narrativa de los resultados. Se siguió la extensión PRISMA para reportar revisiones sistemáticas exploratorias (PRISMA-ScR) 14 , disponible en el archivo suplementario 2. Se encontraron estudios de cohorte prospectivos (n = 2) y retrospectivos (n = 2), un ensayo clínico aleatorizado (n = 1) y un estudio de casos y controles (n = 1). Los países de origen de los autores fueron Italia (n = 2), Estados Unidos (n = 2), Turquía (n = 1), Grecia (n = 1) e Israel (n = 1). En el tabla 1 se describen los hallazgos principales de cada uno de los documentos incluidos en la revisión. Deftereos et al 15 publicaron un ensayo clínico abierto y aleatorizado (GRECCO-19), que incluyó 105 pacientes hospitalizados con diagnóstico confirmado de COVID-19. El grupo de intervención recibió una dosis de carga de 1,5 mg de colchicina seguida de 0,5 mg, en caso de no presentarse reacciones adversas gastrointestinales. La dosis de mantenimiento fue de 0,5 mg cada 12 horas hasta el alta hospitalaria, o un máximo de 21 días. Los investigadores reportaron una estancia hospitalaria media de 12 días en el grupo de colchicina y 13 días en el grupo de control p = 0,91. El dímero D en plasma fue significativamente menor en el grupo de colchicina (0,76 μg/ml) comparado con el grupo de control (0,92 μg/ml) p = 0,04. Además, la curva de supervivencia acumulada de 10 días sin J o u r n a l P r e -p r o o f 9 eventos adversos fue del 97% en el grupo de intervención. Los niveles de proteína C reactiva (PCR) y troponina cardíaca de alta sensibilidad fueron estadísticamente similares en ambos grupos. Scarsi et al 16 administraron 1 mg al día de colchicina (reducido a 0,5 mg/día, en caso de diarrea grave) a 122 pacientes con diagnóstico confirmado de COVID-19. En el grupo control, 142 pacientes afectados por neumonía COVID-19 fueron tratados con hidroxicloroquina, lopinavir + ritonavir, dexametasona y antibióticos. Se observaron niveles séricos de proteína C reactiva/ferritina y la relación PaO 2/FiO 2 menor en el grupo control. Por el contrario, se reportó una mejor supervivencia p = 0,001 y un menor riesgo de muerte (HR = 0,151, IC 95%: 0,062-0,368) en el grupo de intervención. Los autores concluyeron que, debido a sus propiedades antiinflamatorias, los resultados respaldan el uso de la colchicina en pacientes hospitalizados con neumonía COVID-19 y SDRA. Gendelman et al 17 realizaron un estudio de cohorte retrospectivo con el fin de determinar si el uso de hidroxicloroquina o colchicina disminuye el riesgo de infección por el nuevo coronavirus. A tal efecto, incluyeron una muestra de identificaron un total de 1317 (9,07%) sujetos positivos para SARS-COV-2. De estos pacientes, el 0,53%, p = 0,817, utilizaba colchicina y el 0,23%, p = 0,877, utilizaba hidroxicloroquina previamente a la infección. Los autores reportaron que la colchicina no brindó protección contra la COVID-19. Clinical Trials Registry (n = 1). La suma de los participantes en los ensayos es de 46.324 individuos. Uno de los ensayos con la mayor población objeto de estudio es el COLCORONA (NCT04322682), el cual explora la eficacia y la seguridad de la colchicina o placebo (proporción de asignación 1:1) en 6000 pacientes adultos con diagnóstico de COVID-19, evaluando la tasa de mortalidad y requerimiento de hospitalización. El grupo intervención recibió colchicina 0,5 mg dos veces al día durante los primeros tres días y luego una vez al día durante los últimos 27 días. El 73% (24/33) de las investigaciones recluta a la población de estudio, el 39% (13/33) son estudios que se encuentran en fase 2, en tanto que el 51% (17/33) se encuentra en fase 3. Las características de estos ensayos clínicos se describen en la tabla 2. Ocho ensayos clínicos utilizan una dosis carga entre 1 y 1,5 mg (CTRI / 2020/08/027102 -NCT0432446 -NCT04350320 -NCT04328480 -NCT04603690 -NCT04527562 -NCT04367168 -2020-001113-21). Dos colchicina (NCT04472611 -NCT04359095). Un ensayo clínico fase 2 (NCT04392141) utiliza la colchicina en conjunto con fracciones de monoterpenos fenólicos a base de hierbas. Con respecto al grupo control, el 82% (27/33) de los estudios usará manejo médico estándar recomendado para la COVID-19, mientras que el 18% (5/33) usará placebo. Las ocurrencias primarias encontradas incluyen tasa de mortalidad, requerimiento de ventilación mecánica, duración de síntomas clínicos (fiebre, tos y disnea) y estancia hospitalaria, resolución de inflamación en tomografía de tórax y disminución de marcadores de inflamación (PCR, ferritina, IL-6, dímero-D). El perfil de riesgo-beneficio fue favorable en las publicaciones incluidas en esta revisión. El efecto adverso más frecuentemente reportado por Deftereos et al fue la diarrea aguda, la cual se reporte en 25 pacientes del grupo de intervención y 9 pacientes del grupo control (p = 0,003). Sin embargo, los investigadores reportaron un curso autolimitado de esta reacción adversa y una tasa del 3,6% de suspensión del fármaco 15 . J o u r n a l P r e -p r o o f 13 Esta revisión exploratoria encontró estudios experimentales y observacionales que reportan una reducción de las tasas de mortalidad, ventilación mecánica y tiempo de estancia hospitalaria en pacientes con COVID-19 que recibieron colchicina. Los estudios sugieren la capacidad del medicamento de modular la respuesta inflamatoria, la tormenta de citocinas y la activación del inflamasoma, factores determinantes en la fisiopatología, el curso clínico y los resultados clínicos de los pacientes infectados con SARS-CoV-2. Aunque los resultados no han sido divulgados oficialmente, una nota de prensa del estudio COLCORONA publicada en enero del 2021 reportó que la administración de colchicina disminuye la tasa de hospitalización y mortalidad por COVID-19 20 . La colchicina ha sido ampliamente utilizada para enfermedades autoinmunes e inflamatorias como la gota, la fiebre mediterránea familiar, la miocarditis y la pericarditis entre otras patologías 21,22 . Por otro lado, se han reportado series de casos en pacientes con miocarditis por virus de Epstein-Barr y citomegalovirus que demuestran propiedades inmunomoduladoras y antivirales de la colchicina en dosis bajas (0,5 mg), con beneficios sobre la supervivencia general 23 . En las infecciones virales, un importante componente del sistema inmunitario innato es el inflamasoma, expresado por monocitos y macrófagos 24-26 . El inflamasoma interrumpe el transporte de mitocondrias mediado por microtúbulos al retículo endoplásmico, donde se ensambla el J o u r n a l P r e -p r o o f 14 complejo NLRP3l, lo que contribuye a la reducción de citocinas proinflamatorias o "tormenta de citocinas" (IL-1β, IL-18 e IL-6), cruciales en la patogenia de las microangiopatías trombóticas y el SDRA asociados con la COVID-19. Además, debido a su capacidad antifibrótica y antiproliferativa, la colchicina disminuiría la ruptura celular no controlada del epitelio pulmonar y posterior SDRA 26 , y esto sugiere mecanismos que apoyan el potencial efecto protector de la colchicina frente a la mortalidad en la enfermedad grave y crítica 27-32 . Un reciente estudio clínico aleatorizado controlado analizó los efectos de la colchicina en población con obesidad (IMC ≥ 30 kg/m 2 ) y síndrome metabólico, y encontró una regulación de moléculas inflamatorias o mediadores del sistema inmunitario innato (por ejemplo, la alfa 1-antiquimotripsina, mieloperoxidasa, C5a y ciclooxigenasa-2) 33 . Debido a que la obesidad y la diabetes mellitus son factores de riesgo para la enfermedad grave por COVID-19 2,17 , se deben seguir investigando las diferentes vías antiinflamatorias, inmunomoduladoras y cardioprotectores de la colchicina con el fin de generar esquemas terapéuticos que disminuyan la mortalidad. La lesión miocárdica asociada con el SARS-CoV-2 también contribuye a la mortalidad por COVID-19, incluso en ausencia de enfermedad cardiovascular preexistente. La tormenta de citocinas, la disfunción endotelial J o u r n a l P r e -p r o o f 15 y el aumento de la actividad simpática promueven la isquemia miocárdica, la pericarditis y la miocarditis 34 . Debido a que es limitada la literatura médica sobre el tratamiento con colchicina de los casos con COVID-19 que desarrollan manifestaciones cardiovasculares 26,28,29 , es necesario conocer los resultados de los diversos estudios clínicos aleatorizados en fases iniciales de la enfermedad en pacientes no hospitalizados, así como el impacto sobre la mortalidad y la reducción en la necesidad de ventilación mecánica en pacientes hospitalizados 35,36 . En general, la colchicina es un medicamento bien tolerado, su eliminación se da mediante el transporte por la glicoproteína P, expresada en hepatocitos y túbulos renales proximales, y una cantidad menor es metabolizada por el citocromo CYP3A4 21,26 . En el perfil de riesgo-beneficio los efectos adversos fueron leves y autolimitados, debido principalmente a alteraciones gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea) 15-19,37 . Algunos estudios cuestionan el uso de colchicina en el tratamiento de pacientes graves o críticos, puesto que aumentaría la entrada del virus, la carga viral y el riesgo de "tormentas de citocinas", factores asociados con peores desenlaces, como SDRA y muerte 38 . Sin embargo, Parra et al determinaron que el riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria luego del tratamiento con colchicina se encuentra asociado con la administración de dosis supraterapéuticas 38, 39 , siendo Commented [RDL3]: Este apellido no aparece en la bibliografía poco probable desarrollar SDRA con dosis terapéuticas óptimas y ajustando estas mismas en pacientes con insuficiencia renal. La toxicidad medicamentosa por colchicina es rara, y generalmente se asocia con sobredosis, lo cual causa detención de la mitosis celular y disfunción multiorgánica 40 . Los estudios reportados en nuestra revisión informaron reacciones adversas leves y autolimitadas como la diarrea aguda. Resulta importante seguir investigando el papel de la colchicina en el tratamiento de pacientes con COVID-19. La mayoría de los registros de ensayos clínicos encontrados en esta revisión son aleatorizados, y evalúan los efectos de la colchicina en combinación con el tratamiento estándar o protocolizado para la COVID-19 en el grupo intervención. El brazo experimental en la mayoría de los estudios incluye un régimen de colchicina oral con dosis de carga y mantenimiento. Las ocurrencias o resultados primarios evaluarán la condición clínica (de acuerdo con la escala ordinal semicuantitativa sugerida por la OMS), la mortalidad por todas las causas, la necesidad de ventilación mecánica invasiva/unidad de cuidados intensivos, la duración de la estancia hospitalaria y el cambio en los marcadores pronósticos. Únicamente se utilizaron dos bases, PubMed/MEDLINE y Scopus, con publicaciones teóricas en inglés y español. Una limitante importante es el número relativamente pequeño de participantes en los estudios clínicos ya publicados y en desarrollo, que impide extrapolar los resultados y detectar diferencias en reacciones adversas no conocidas. Las revisiones exploratorias no incluyen una evaluación de la calidad de la evidencia, consecuente con el amplio material temático de la pregunta de investigación 11,12 . Es necesario esperar los resultados de los estudios clínicos en desarrollo, con el fin de mejorar la calidad de la evidencia existente y establecer, en la medida de lo posible, esquemas terapéuticos que impacten en las complicaciones y mortalidad de la enfermedad. Esta revisión exploró la eficacia y la seguridad de la colchicina en pacientes con COVID-19. Si bien se conocen diversos mecanismos de acción antivirales e inmunomoduladores benéficos ante la hiperinflamación y la liberación de citocinas características de esta infección, únicamente se encontró un ensayo clínico que respaldara la disminución en marcadores inflamatorios pronósticos y el tiempo de estancia hospitalaria. Estudios de cohorte prospectivo y Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés para la elaboración de este artículo. Ninguno. Ninguna. La colchicina se asoció con una disminución en la tasa de mortalidad y un aumento en el alta hospitalaria en pacientes con COVID-19 SDRA: síndrome de dificultad respiratoria aguda. 2 Tabla 2 -Características de los ensayos clínicos que exploran la efectividad y la seguridad de la colchicina en la COVID-19 COVID-19 in kidney transplant recipients Successful treatment of Covid-19 associated cytokine release syndrome with colchicine. a case report and review of literature Treating COVID-19 with colchicine in community healthcare setting Cardiac sequelae of novel coronavirus disease 2019 (COVID-19): a clinical case series Pericardial effusion in patients with COVID-19: case series Colchicine's effects on metabolic and inflammatory molecules in adults with obesity and Francés Colchicine may not be effective in COVID-19 infection; it may even be harmful? Colchicine-binding site inhibitors from chemistry to clinic: a review