key: cord-0890737-c7hijsam authors: González González, F.; Cortés Correa, C.; Peñaranda Contreras, E. title: Manifestaciones cutáneas en pacientes con COVID-19: características clínicas y mecanismos fisiopatológicos postulados date: 2020-11-28 journal: Actas Dermosifiliogr DOI: 10.1016/j.ad.2020.11.013 sha: 894f2cfa7db39ed170c9226837ded9303e334737 doc_id: 890737 cord_uid: c7hijsam The rapid spread of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infections soon led to a pandemic with serious health, economic, political, and cultural repercussions across the globe. The disease caused by SARS-CoV-2, coronavirus disease 2019 (COVID-19), is a multisystemic disease that requires a multidisciplinary approach involving specialists from all fields and levels of care. In this article, we review the literature on the diverse cutaneous manifestations associated with COVID-19. We also describe the pathophysiologic mechanisms proposed to date and their possible association with these manifestations. Finally, we propose a system for classifying the cutaneous manifestations of COVID-19 according to their underlying pathophysiologic mechanisms and prognosis. La infección por SARS-CoV-2 se ha convertido rápidamente en una pandemia con importantes implicaciones en ámbitos sanitarios, económicos, políticos y culturales en todo el planeta. La enfermedad que produce, llamada COVID-19, es considerada actualmente una patología florida y de obligatorio manejo multidisciplinario por todas las especialidades médicas y de servicios de salud. Este artículo presenta una revisión bibliográfica de las variadas manifestaciones cutáneas a causa de la COVID-19. Posteriormente, se mencionan los diversos engranajes fisiopatológicos que se han postulado hasta el momento y su posible relación con los hallazgos de la enfermedad en la piel. Por último, se propone una clasificación de las manifestaciones cutáneas según mecanismos fisiopatológicos de base y pronóstico de la enfermedad. En diciembre del 2019, las autoridades sanitarias chinas reportaron múltiples cuadros respiratorios en habitantes de la provincia de Wuhan, la gran mayoría de ellos trabajadores de un pequeño local de comida marítima (1) . En un lapso corto se logró tipificar el agente causal: un virus de la familia Coronaviridae, cuyo origen es probablemente zoonótico y cuyo hospedero inicial es el murciélago (2) . Pronto se le concede el nombre de SARS-CoV-2, para diferenciarlo de los otros dos virus de la familia Coronaviridae, también causantes de pandemias en este siglo, el SARS-CoV-1 y el MERS (3, 4) . A pesar de tener una tasa de letalidad del 2,3% (5) , comparativamente menor que la del SARS-CoV-1 (9,5%) y que la del MERS (34,4%) (6) , el SARS-CoV-2 logró expandirse de manera rápida por fuera de China, debido a su alta tasa de contagio, la cual se explica por una mayor carga viral en el tracto respiratorio, superior en comparación con la del SARS-CoV-1 (7) . También influyen su capacidad de mantenerse como aerosol en el aire por más de tres horas, sobrevivir por 72 horas en muchas superficies y tener un período de incubación relativamente corto, menor a dos semanas (8) . Los reportes iniciales señalaron que la mayoría de los pacientes manifestaban síntomas como fiebre, rinorrea, tos sin expectoración, astenia y adinamia (9) . Una pequeña proporción de pacientes necesitó hospitalización por cuadro de neumonía severa. El grupo del doctor Wu reportó una cohorte de 70.000 pacientes (3) con infección por SARS-CoV-2. Estos investigadores demostraron que el 14% de los pacientes presentan un cuadro de neumonía severa (disnea, taquipnea, desaturación y disminución en la fracción PAFI); el 5% de estos casos son considerados críticos y requieren manejo en unidad de cuidados intensivos (UCI), con una tasa de mortalidad del 2,3% en población general y hasta del 14% en mayores de 80 años. Estos resultados fueron comprobados con estudios posteriores de grupos europeos (10) . Entre los factores de riesgo más importantes para presentar un curso tórpido de la infección se encuentran ser hombre, padecer diabetes, hipertensión arterial y sufrir enfermedades pulmonares y cardiovasculares crónicas (11, 12) . Cabe destacar que la población pediátrica Page 4 of 25 J o u r n a l P r e -p r o o f menor de 10 años presenta síntomas leves de la enfermedad, con una tasa de complicaciones o letalidad mucho menor a la de la población adulta (13) . Información procedente de Asia, Europa y Estados Unidos evidencia que la infección por SARS-CoV-2 presenta una gran gama de manifestaciones dermatológicas, al comienzo consideradas inespecíficas; sin embargo, con el aumento en los reportes, se ha podido encontrar un aparente patrón de presentación, que incluso puede estar relacionado con el pronóstico de esta infección. El presente artículo presenta una revisión de la literatura de las variadas manifestaciones cutáneas hasta ahora reportadas en pacientes con infección por SARS-CoV-2. Posteriormente, se mencionan los diversos mecanismos fisiopatológicos e hipótesis actuales que pueden explicar las manifestaciones en piel. Existen 39 especies de coronavirus, de las cuales siete afectan al ser humano (14) . Salvo el SARS-CoV-1, el SARS-CoV-2 y el MERS, estos virus (HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 y HCoV-HKU1) causan cuadros respiratorios leves, como resfriado común. Probablemente muchos de estos virus, al igual que otros virus respiratorios, se asocien a exantemas virales, que no se identifican al no realizarse pruebas diagnósticas específicas. El primer reporte en la literatura en el cual se manifiesta algún hallazgo cutáneo en pacientes con COVID-19, fue la cohorte analizada por el doctor Wei-jie Guan et al., publicado en febrero del 2020 (15) . En esta cohorte de 1099 pacientes con infección por SARS-CoV-2, dos pacientes presentaron lesiones en la piel; los autores no especificaron qué tipo de exantema ni las características clínicas ni temporales de estas lesiones, por lo que este hallazgo pasó parcialmente desapercibido. Luego, desde Tailandia, se reportó un paciente (16) con curso clínico inicial de "rash morbiliforme y múltiples petequias", sumado a trombocitopenia, con diagnóstico inicial de infección por virus del dengue y manejo ambulatorio; no obstante, el paciente consultó nuevamente por síntomas respiratorios, con el diagnóstico confirmado de SARS-CoV-2 por RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa). Esta publicación incitó a médicos con pacientes con infección por SARS-CoV-2 bajo su cuidado a indagar sobre las manifestaciones dermatológicas en ellos (17, 18) . La primera gran descripción de pacientes con manifestaciones cutáneas se reportó en Italia (19) ; 88 casos de pacientes con COVID-19, de los cuales 18 tuvieron cualquier tipo de clínica en la piel (20,4%), 8 de ellos durante su hospitalización y 10 luego del egreso; 14 pacientes manifestaron un "exantema eritematoso"; 3 pacientes, lesiones clínicas de urticaria generalizada y un paciente, hallazgos de erupción variceliforme. La gran mayoría de pacientes presentó las lesiones en el tronco, una importante proporción de ellas asintomáticas, y curso benigno autorresolutivo, sin relación con la severidad del cuadro. Por desgracia no se tomaron fotografías de ninguna de las lesiones, por políticas sanitarias del hospital al momento del estudio. Con el pasar de los días, se describieron nuevos casos de pacientes con infección confirmada y con una amplia gama de manifestaciones: placas eritema-amarillentas pruriginosas en talones (Figura 1 A) (20) ; eritema morbiliforme que respeta zonas acrales (21) ; exantema morbiliforme maculopapular generalizado de progresión céfalo-caudal (22) ; lesiones urticariformes (23, 24) ; exantemas que por su distribución recuerdan reacciones medicamentosas flexurales e intertriginosas (25) ; e incluso pacientes con lesiones de livedo reticularis en extremidades inferiores (Figura 1 B) (26) . Al igual que en los casos anteriores, no se realizaron biopsias, debido al seguimiento de protocolos sanitarios y por la evolución benigna y autorresolutiva. Durante el mes de abril, la revista Journal of the American Academy of Dermatology comunicó una serie de 22 pacientes (27) con diagnóstico de infección por SARS-CoV-2, quienes desarrollaron, aproximadamente tres días después del inicio de los síntomas sistémicos, un exantema variceliforme, de curso benigno con un lapso de ocho días desde el inicio hasta la resolución de los hallazgos cutáneos, sin cicatrices residuales. Con respecto a las características asociadas a los sujetos, la mayoría de los pacientes era de sexo masculino (72,7%); edad media de 60 años; las lesiones variceliformes tenían predominio de vesículas, diseminadas en el 72,7% de los casos y difusas en el 27,3%; con compromiso J o u r n a l P r e -p r o o f constante en el tronco. En los resultados no se reportó compromiso facial o mucoso (Figura 2 A y B). El síntoma más común fue prurito leve en casi la mitad de los pacientes. Se realizó biopsia de piel en siete pacientes, con hallazgos histopatológicos compatibles con una infección aguda viral (Figura 2 C y D). Los autores de este reporte de casos proponen este tipo de exantema como una manifestación específica de infección por SARS-CoV-2, lo cual puede servir al personal médico como un indicio para sospecha ante un paciente con síntomas leves de la infección. Ulteriormente, se divulgó el caso de un hombre en la cuarta década de la vida, con prueba molecular positiva para SARS-CoV-2, con cuadro clínico consistente en picos febriles y aparición concomitante de placas fijas eritematoedematosas no pruriginosas anulares, circinadas y policíclicas en cuello, tórax, abdomen y miembros superiores, de manera simétrica (Figura 3 A, B y C); estas lesiones resolvieron después de siete días. Se realizó biopsia de piel con hallazgos compatibles con exantema viral (Figura 3 D) (28) . El grupo de origen chino liderado por el doctor Zhang (29) publicó una evaluación retrospectiva de siete pacientes ingresados a la UCI de un hospital en Wuhan por neumonía crítica por SARS-CoV-2. Estos pacientes presentaron múltiples fenómenos isquémicos acrales, como acrocianosis, púrpura retiforme y gangrena (Figura 4). Se realizó la evaluación de paraclínicos al momento del ingreso hospitalario, cuando presentaron estos fenómenos cutáneos y luego del uso de terapia anticoagulante; se evidenciaron alteraciones en el dímero D, en el fibrinógeno y en los productos de este último, en relación con los eventos secuenciales descritos y con tasa de mortalidad del 71,42%. Desde ese momento se plantea la hipótesis de un estado hipercoagulable per se en los pacientes con infección por SARS-CoV-2. Paralelamente en Europa, Oriente Medio y Estados Unidos, se estudiaron múltiples casos de pacientes con lesiones similares a perniosis, en personas jóvenes en contacto estrecho con pacientes con COVID-19 o con síntomas altamente sugestivos, sin la necesaria confirmación de infección por SARS-CoV-2. Los cuadros mencionados presentaban multitud de síntomas, entre los más importantes dolor y ardor cutáneo, con un curso autorresolutivo benigno y sin complicaciones por neumonía asociada a SARS-CoV-2 (30) (31) (32) . El grupo del doctor Kolivras et al. (33) , reportó el caso de un adulto joven con placas violáceas de comienzo abrupto, dolorosas en dedos y regiones laterales de los pies (Figura 5 A y B), con síntomas prodrómicos respiratorios altos, tres días antes de las lesiones. Se realizó una biopsia de la lesión con hallazgos compatibles con lupus pernio (Figura 5 C y D). El resultado de hisopado nasofaríngeo al ingreso fue positivo para SARS-CoV-2. Debido al gran impacto de la pandemia en el continente europeo, múltiples grupos reportan estudios con el objetivo de caracterizar las lesiones acrales similares a perniosis en contexto de COVID-19 (34) . En Italia, Recalcati (31) y Tosti (35) encontraron que estas lesiones son más comunes en población joven (78,5% ocurren en niños), con compromiso de los pies en un 71% de los casos, sin síntomas sistémicos, autorresolutivas con laboratorios normales. En Francia (36) , se estudiaron 277 pacientes en un lapso de tres semanas; 142 pacientes (80%) presentaron lesiones acrales, de estos, 106 (75%) con máculas y pápulas eritematovioláceas, edematosas dolorosas compatibles con lesiones de lupus pernio. El grupo liderado por el doctor Fernández-Nieto (37) caracterizó una cohorte de 132 pacientes no hospitalizados con lesiones acro-isquémicas durante cinco semanas. Señalaron una edad media de 19,9 años; 40,9% de los casos ocurrieron en contacto cercano con pacientes infectados por SARS-CoV-2, 14,4% con COVID positivo. Más del 90% de las lesiones ocurría en los dedos; el 81,8%, en los pies. Como en los casos previamente mencionados, la aparición de estas lesiones se acompañó de un curso benigno de la enfermedad. El grupo de la doctora Cynthia Magro et al. (38) , evaluó a pacientes con COVID-19 y manifestaciones cutáneas relacionadas con un estado procoagulante o microangiopático. A tres pacientes que desarrollaron púrpura retiforme o livedo racemoso en el transcurso de su enfermedad respiratoria (Figura 6 A) se les relacionó con niveles elevados de dímero D, por lo tanto, se les realizó biopsias de piel encontrando vasculopatía trombogénica pauciinflamatoria con depósitos de complemento C5b-9 y C4d (Figura 6 B y C). Así parte la hipótesis una relación entre los mecanismos dependientes de vías de complemento alterna y dependiente de lectina y fenómenos trombóticos en pacientes con infección por SARS-CoV-2, con la subsecuente explicación del porqué existen fenómenos procoagulantes en otros órganos (39) . El British Journal of Dermatology entregó a la comunidad científica los resultados del estudio (40) de 375 pacientes españoles con infección confirmada por SARS-CoV-2, o con sospecha de contagio con síntomas compatibles, y con manifestaciones cutáneas adicionales sin explicación clara sobre su causalidad. Los pacientes fueron evaluados en un lapso de dos semanas y se consideraron las características clínicas encontradas, la temporalidad con respecto a los síntomas, las particularidades demográficas de los pacientes y su relación con el curso y pronóstico de la infección. A partir de estas evaluaciones, el grupo liderado por el doctor Galván Casas propone una clasificación de las manifestaciones cutáneas de COVID-19 organizada en cinco patrones clínicos: 1) "pseudochilblain" en un 19% de los pacientes; 2) "vesicular" en un 9%; 3) "urticariforme" en un 19%; 4) "maculopapular" en un 47% y 5) "vasculo-necrótico" en un 6% del total de los pacientes. Se encontró que este último patrón, que engloba las lesiones livedoides y necróticas, aparece en pacientes ancianos (edad media de 63 años) con un curso severo de la infección (mortalidad del 10%), mientras que las lesiones eritematoedematosas con vesículas o pústulas en zonas acrales, "pseudo-chilblain", aparecen en su gran mayoría luego del inicio de los síntomas respiratorios, en un 59% de los casos, en pacientes jóvenes (edad media de 21,8 años), con un curso benigno de la infección por SARS-CoV-2, con una tasa de mortalidad del 0%, tasa igual a las reportadas en las variantes "vesicular" y "urticariforme", mientras que la tasa de sobrevida de los pacientes con lesiones "maculopapulares" fue del 98%. Los datos del estudio son concordantes con los publicados por otros autores, en especial con respecto al curso benigno de las lesiones "pseudochilblain" (30) (31) (32) (33) . Los pacientes con infección por SARS-CoV-2 complicada con pronóstico desfavorable presentan leucocitosis, neutrofilia, linfopenia, trombocitopenia, aumento en niveles de lactato deshidrogenasa, de procalcitonina, así como alteración en los valores de dímero D y de productos de degradación del fibrinógeno (41) , que, en algunos casos, configuran hallazgos compatibles con un síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID) (42) . Por otro lado, los doctores Lippi y Favaloro (43) hallaron una asociación directamente proporcional de los niveles de dímero D con respecto a la gravedad de la neumonía y de los síndromes de distress respiratorio agudo secundarios a infección por SARS-CoV-2; datos congruentes con otros reportes (9) , en los que se evidencia una relación del dímero D elevado y la mortalidad con respecto a COVID-19. En los seres humanos, la ferritina tiene una función protectora durante la infección, puesto que disminuye la cantidad de hierro disponible para diversos patógenos (44) , lo cual explica su incremento en estados de inflamación (45) . Los niveles de ferritina se encuentran elevados de gran manera en los pacientes con neumonía severa por SARS-CoV-2, y se correlacionan con desenlaces negativos con respecto a morbilidad y mortalidad (46) . Como se ha mencionado, los cambios en las variables bioquímicas son diversos; sin embargo, todos llevan a un mismo punto: características similares al de un síndrome de activación macrofágica (SAM) (47) . Aquí radica la importancia de las células de la línea blanca, en especial de los linfocitos T y los macrófagos en la respuesta inmune hipercitoquinética y trombótica asociada a COVID-19. Los estudios iniciales para la tipificación del nuevo coronavirus identificaron al receptor de superficie celular de la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ACE2, por sus siglas en inglés) como el receptor clave en la patogénesis de la infección (2) . El virus lo utiliza para entrar a las células de los seres humanos, sin afinidad alguna hacia otros receptores que utilizan distintas familias de coronavirus, como el receptor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) (48) . El receptor ACE2 se encuentra en la superficie de células epiteliales pulmonares, en los enterocitos del intestino delgado, en las células endoteliales de venas y arterias y en las células del músculo liso arterial de múltiples órganos, entre ellos la piel (49) . La replicación del virus dentro de las células causa daño celular directo con liberación de alarminas proinflamatorias (efecto viral directo); sumado a esto, las partículas virales pueden crear respuestas inmunes innatas, que incluyen la activación de macrófagos alveolares y de la cascada del complemento a través de la vía de la lectina (38, 50) . La activación del complemento y las diversas respuestas inmunes permiten el reclutamiento de leucocitos, con una proliferación exagerada de linfocitos y con liberación masiva de citoquinas proinflamatorias (IL-1B, IL-6, IL-8), de interferón gamma y de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, entre otros. El interferón gamma en grandes cantidades activa los macrófagos y libera ferritina (45) ; la IL-6 produce fiebre en los individuos (51) y hemofagocitosis que conduce a pancitopenia (47, 52) . Al mismo tiempo, los macrófagos liberan el factor activador del plasminógeno, por lo que puede ser uno de los múltiples mecanismos que explicarían los episodios trombóticos y la elevación del dímero D (53) , junto con otros hallazgos como el papel de la presencia de anticuerpos antifosfolípidos en pacientes con COVID-19 severo sin comorbilidades (54) . Los grupos dirigidos por la doctora Bowles (55) en Reino Unido y por el doctor Connel en Estados Unidos (56) ratifican los hallazgos de anticuerpos antifosfolípidos, en especial del anticoagulante lúpico, en pacientes con infección por SARS-CoV-2. Esto puede explicar los fenómenos acrales isquémicos -a excepción de las lesiones tipo perniosis-, necrosis e incluso los hallazgos de livedo reticularis y racemoso en algunos pacientes con infección por SARS-CoV-2, con respuestas trombóticas multisistémicas concomitantes. Otra hipótesis que explica los cambios sistémicos y cutáneos es la llamada sepsis viral en COVID-19 (57) , la cual se plantea a partir de los múltiples hallazgos de daño multiorgánico en las autopsias de pacientes que mueren por síndrome de dificultad respiratoria aguda por SARS-CoV-2 (58) . Al parecer, la gran cantidad de citoquinas liberadas, en especial el TNF alfa, inducen la muerte de las células infectadas por vías dependientes de apoptosis, sumado a la aparente capacidad del SARS-CoV-2 de infectar a los linfocitos T, lo que genera la linfopenia en estos pacientes. Hay evidencia suficiente que soporta el daño directo por SARS-CoV-2 sobre la célula endotelial, con posterior inflamación endotelial difusa, la cual ocasiona apoptosis del J o u r n a l P r e -p r o o f endotelio vascular (59) , creando el interrogante sobre si la infección por SARS-CoV-2 es realmente una enfermedad netamente endotelial (60) . A favor de esta teoría se encuentran la mortalidad descrita en pacientes con antecedentes de diabetes mellitus o enfermedad cardiovascular crónica infectados por este nuevo coronavirus y los hallazgos isquémicos, en especial, acrales en la piel. Se ha observado que los pacientes con infección por SARS-CoV-2 que presentan lesiones compatibles con perniosis (30) (31) (32) presentan un curso benigno de la infección, a diferencia de los pacientes con fenómenos isquémicos acrales severos, como gangrena (29) o púrpura retiforme (38) ; también se reporta que los pacientes con este curso más benigno pertenecen a la población más joven. La explicación puede estar en el interferón tipo I. En su publicación, el doctor Kolivras et al. (33) hacen énfasis en la gran respuesta de interferón tipo I en los pacientes con COVID-19, como en muchas infecciones virales agudas (61) . El interferón tipo I se encuentra elevado en el lupus eritematoso, así como en las interferonopatías, como el síndrome de Aicardi-Goutières, en el cual se presentan fenómenos microangiopáticos distales (62) . Se propone que es la respuesta temprana del interferón tipo I la causante de estas lesiones acrales, respuesta que al mismo tiempo presenta un curso clínico benigno, por la función antiviral de esta citoquina. Por otro lado, puesto que una respuesta prematura del interferón tipo I es capaz de suprimir la liberación no controlada de citoquinas proinflamatorias diversas, disminuyendo la posibilidad de una "tormenta de citoquinas", los pacientes ancianos, o con comorbilidades que alteren la función de su sistema inmunológico, son capaces de generar solo una respuesta de interferón tardía, con la subsecuente liberación de citoquinas y la expresión de un síndrome de activación macrofágica, liberación de ferritina y de dímero D, con lesiones isquémicas acrales verdaderas y un pronóstico mucho peor. La pandemia actual por COVID-19 ha significado un reto de enormes proporciones para los profesionales de la salud, con la tarea de reconocer toda la gama de manifestaciones J o u r n a l P r e -p r o o f clínicas que presentan los pacientes infectados. Esta enfermedad es multisistémica y la piel no es ajena a sus manifestaciones, con la gran ventaja de que reconocerlas permitiría una sospecha temprana del diagnóstico en unos casos y, en otros, una aproximación evolutiva a la enfermedad que incluso podría orientarnos sobre qué tipo de respuesta inmune o complicaciones está presentando cada paciente. Se propone, con base en las hipótesis fisiopatológicas que explican las diversas expresiones clínicas de la COVID-19, clasificar estas expresiones en dos grupos: 1) las que se basan principalmente en un efecto citopático viral directo sobre las células del organismo -como los queratinocitos, que son comunes a muchas infecciones virales conocidas (exantema morbiliforme, urticariforme, semejante a ciertas reacciones medicamentosas, variceliforme)-y 2) las secundarias a la hiperexpresión no controlada de citoquinas en el organismo por alteración de células específicas de la línea blanca, como los linfocitos T y los macrófagos. Así, este último grupo se subdividiría en dos: a) las que se caracterizan por un fenómeno similar al síndrome de activación macrofágica (isquemia acral, gangrena, púrpura retiforme, livedo racemoso), con un pronóstico ominoso con relación a morbilidad y mortalidad de los pacientes, y b) las manifestaciones cutáneas relacionadas con un pronóstico benigno autorresolutivo en pacientes jóvenes, por activación de una respuesta temprana al interferón tipo I (lesiones similares a perniosis) (Figura 7). Esta hipótesis es una de las primeras en la literatura científica que logra explicar la relación entre las más importantes manifestaciones cutáneas y su fisiopatología, con su subsecuente clasificación y valor pronóstico. Se estima de vital importancia que todos los médicos, enfermeros, terapeutas respiratorios, personal de salud en preparación, e incluso la población en general, conozcan la relación entre la infección por SARS-CoV-2 y la piel, con sus variadas manifestaciones, para propender hacia una búsqueda activa, un estudio minucioso y la generación de nuevos conocimientos científicos que ayuden a caracterizar la fisiopatogenia de esta enfermedad y lograr así un acercamiento al desarrollo de terapias eficaces y protocolos en salud que permitan mitigar las complicaciones de esta infección. Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses AGRADECIMIENTOS A todos los profesionales de la salud que han sido parte de la primera línea de atención de pacientes con COVID-19; su aporte a la historia de la medicina es invaluable. Pacientes con COVID-19 con exantema papulovesicular en tronco. En la imagen de la izquierda (A) se aprecian vesículas con costra varioliforme central. C y D) (Inferior) Cambios histopatológicos de pacientes con infección por COVID-19 y exantema variceliforme. C) (Inferior izquierda) Leve atrofia epidérmica, hiperqueratosis en canasta, degeneración vacuolar de la membrana basal con queratinocitos hipercromáticos multinucleados y disqueratinocitos. HE 10X. D) (Inferior derecha) En mayor aumento se aprecia la alteración vacuolar con queratinocitos desorganizados con maduración alterada, queratinocitos multinucleados con células disqueratóticas. HE 40X. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: Summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention Another decade, another coronavirus Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. the epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (covid-19) in China COVID-19, SARS and MERS: Are they closely related? Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1 The incubation period of coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported confirmed cases: Estimation and application Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: A case series Covid-19: Risk factors for severe disease and death Prevalence of comorbidities and its effects in coronavirus disease 2019 patients: A systematic review and meta-analysis Host susceptibility to severe COVID-19 and establishment of a host risk score: Findings of 487 cases outside Wuhan A new emerging zoonotic vírus of concern: The 2019 novel Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China COVID-19 can present with a rash and be mistaken for Dengue Various forms of skin rash in COVID-19: A reply What are we doing in the dermatology outpatient department amidst the raging of the 2019 novel coronavirus? Cutaneous manifestations in COVID-19: A first perspective Cutaneous manifestations in COVID-19: a new contribution A case of COVID-19 presenting symptom Cutaneous manifestation of COVID-19 in images: A case report Urticarial eruption in COVID-19 infection Acute urticaria with pyrexia as the first manifestations of a COVID-19 infection A distinctive skin rash associated with Coronavirus Disease A Dermatologic Manifestation of COVID-19: Transient Livedo Reticularis Varicella-like exanthem as a specific COVID-19-associated skin manifestation: multicenter case series of 22 patients SARS-CoV-2 infection presenting as a febrile rash Clinical and coagulation characteristics of 7 patients with critical COVID-2019 pneumonia and acro-ischemia A case of COVID-19 presenting in clinical Picture resembling chilblains disease. First report from the Middle East Acral Cutaneous Lesions in the Time of COVID-19 Chilblain-like lesions during COVID-19 epidemic: A preliminary study on 63 patients COVID-19) infection-induced chilblains: a case report with histopathological Findings Manifestaciones cutáneas en el contexto de la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19) Skin Signs Resembling Vascular Acrosyndromes During the COVID-19 Outbreak in 18 of 25 cutaneous finding during the COVID-19 pandemic: a retrospective nationwide study from France Characterization of acute acro-ischemic lesions in non-hospitalized patients: a case series of 132 patients during the COVID 19 outbreak Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases Laboratory abnormalities in patients with COVID-2019 infection COVID-19 complicated with DIC: 2 cases report and literatures review D-dimer is Associated with Severity of Coronavirus Disease 2019: A Pooled Analysis Iron and the risk of infection Hyperferritinemia and inflammation Utility of Ferritin, Procalcitonin, and C-reactive Protein in Severe Patients with 2019 Novel Coronavirus Disease Macrophage Activation Syndrome: different mechanisms leading to a one clinical syndrome Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): An atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis A Immune-induced fever is mediated by IL-6 receptors on brain endothelial cells coupled to STAT3-dependent induction of brain endothelial prostaglandin synthesis Recomendaciones diagnósticas y terapéuticas ante la Respuesta Inmune Trombótica Asociada a Covid-19 (RITAC) Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19 Lupus anticoagulant and abnormal coagulation tests in patients with Covid-19 Coagulopathy of COVID-19 and Antiphospholipid Antibodies SARS-CoV-2 and viral sepsis: Observations and hypotheses. The Lancet A pathological report of three COVID-19 cases by minimally invasive autopsies Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 Clinical and Basic Evidence. Preprints 2020 Regulation of type I interferon responses Cutaneous histopathological findings of Aicardi-Goutières syndrome, overlap with chilblain lupus Varicella-like exanthem as a specific COVID-19-associated skin manifestation: multicenter case series of 22 patients Superior izquierdo y superior derecho) Placas anulares y circinadas eritematoedematosas em cuello anterior y posterior. C) (Inferior izquierda) Se observa patrón simétrico de distribución en miembros superiores. D) (Inferior derecha) Infiltrado linfocítico perivascular superficial Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases Placas violáceas infiltradas con fondo eritematoso en las regiones dorsal de los dedos y lateral de los pies. C y D) (Inferior izquierdo y derecho) Biopsia de lesión en tercer dedo de pie derecho, H&E. C) (Inferior izquierdo) Se observa infiltrado linfocítico con ocasionales células plasmáticas en estrecho contacto con los vasos, sin evidencia de fibrina o trombos. HE 40X. D) (Inferior derecho) Se observa un infiltrado peri-ecrino. HE 40X. Paciente masculino de 32 años con púrpura retiforme en glúteos 4 días posterior a inicio de soporte ventilatorio mecánico por falla respiratoria aguda asociada a SARS-CoV-2. B) (Inferior izquierda) Biopsia de piel con una gran trombosis vascular pauciinflamatoria con daño de células endoteliales. HE 40X. C) (Inferior derecha) Depósitos de C5b-9 dentro de la microvasculatura. Diaminobencidina 40X.