key: cord-0890284-s7mqk12m authors: Lefrère, B.; Barbaud, A.; Bagot, M.; Bourgogne, E. title: Eau tonique et quinine – un cocktail de bicentenaire servi en pleine effervescence date: 2021-05-12 journal: Rev Fr Allergol (2009) DOI: 10.1016/j.reval.2021.04.002 sha: 95f34cda4309c53d3890a402da436b9da8c387a9 doc_id: 890284 cord_uid: s7mqk12m OBJECTIVES OF THE STUDY: During the SARS-CoV-2 pandemic, the media has often mentioned the presence of quinine in tonic water. Media accounts of quinine's antiviral effect in vitro, as well as press reports about quinine-based compounds, such as hydroxychloroquine, have sparked renewed public interest in drinking tonic water, which could perhaps result in an increase in allergic phenomena. On the 200th anniversary of the discovery of quinine, our main objective was to analyze hypersensitivity reactions, related to the consumption of beverages containing quinine, described in the literature. PATIENTS AND METHODS: We analyzed case reports indexed on Pubmed, Scopus, and Google Scholar. A quinine causality score was calculated for each of the observations. A quinine assay was performed on several beverages for which the quinine content had not been published. RESULTS: In parallel with related pharmacokinetic studies, these case reports consist of 26 observations. The case reports mainly related to young men, with symptoms of varying severity, mainly dermatological, with fixed drug eruption, generalized rashes, hives; hematological, with thrombocytopenia, hemorrhagic syndrome, thrombotic microangiopathy; more rarely ocular, cardiac or auditory. The level of causality of quinine is certain for three cases, probable for twenty-two, possible for two. The levels of quinine, all conforming to the standards, were lower in the spirits and the cooked wine than those of tonic water. DISCUSSION: Possibly under-diagnosed, the main mechanism of these reactions is immuno-allergic, without any cross-reaction with other quinolines having been shown. In these patients and breastfeeding women of G6PD deficient newborns, any medicines, phytotherapy, homeopathy, or even cosmetics containing quinine, on the basis of a proposed list, should be avoided. Quand deux pharmaciens franç ais, Pelletier et Caventou, examinaient en 1820 cette masse amère extraite du quinquina [1] , ils ne pouvaient se douter que l'alcaloïde extrait, constituerait, exactement deux siècles après, sous une forme dérivée synthétiquement, le levain d'une controverse scientifique et méthodologique pour lutter contre un virus. Cette découverte, dont l'efficacité clinique est mesurée par Magendie [1] , constitue, avec la morphine, une marche pionnière de la pharmacologie. Ce jalon majeur dans l'histoire de la médecine puise ses racines dans le quinquina andin, dont l'écorce, aux vertus fébrifuges, fut ramenée en Europe au XVII e siècle [2] . L'extraction et la purification de la quinine ont été le prélude de la première industrie pharmaceutique [3] , permettant la production à grande échelle d'un principe actif clé dans la lutte contre le paludisme et l'exploration des territoires. Ainsi, l'Indian tonic serait né de l'inspiration d'officiers du British Raj, qui, alliant pragmatisme anglais tourné vers la lutte prophylactique contre le paludisme à ce goût ancré pour les boissons herbacées, auraient coupé leur tonique avec du gin, alcool extrait du genévrier rendant ce cocktail, bientôt emblématique, moins amer et plus sucré. L'indication antipaludéenne des toniques, promue par l'armée impériale anglaise, s'expliquerait par une différence de teneur importante comparée à celle des breuvages actuels. En effet, les concentrations plasmatiques de quinine, chez dix volontaires sains ayant ingéré 500 mL à 1L d'eau tonique dosée en quinine à 58,3 mg/L [4] , atteignent un temps la concentration minimale efficace de la zone antimalarique, estimée entre 0,2-2 mg/L [4, 5] . D'où une suppression brève et transitoire de la parasitémie [6] , mais celle-ci n'est pas prolongée au regard de paramètres pharmacocinétiques, ce même en dépit une consommation chronique [7] . Conclusions corroborées par une autre étude pharmacocinétique chez deux jeunes volontaires sains, dont la quininémie, après ingestion de 25 cL d'eau tonique par, n'atteint pas, sur 80 h, la concentration minimale antimalarique [8] . Aujourd'hui, la quinine est utilisée par l'industrie pharmaceutique [1] et par l'industrie alimentaire, cette dernière amenant, pour les boissons, une note d'amertume réputée agréable au palais : Regular Tonic Water (le plus populaire), Diet Tonic Water et Slimline Tonic Water [9] . Les teneurs en quinine (quel que soit le sel) sont limitées à 100 mg/L pour la Commission de régulation européenne [10] , 85 mg/L par l'Institut fédéral allemand d'évaluation des risques [11] , 83 ppp (mg/L) par la FDA [12] dans les eaux toniques ; et entre 250 et 300 mg/kg pour les liqueurs selon les instances [10] [11] [12] . En accord avec le conditionnement, de volume assez faible, la consommation quotidienne moyenne de quinine serait estimée à 0,26 mg, voire plus, sans probablement dépasser les 5 mg [11] . D'autres estimations, basées sur une approche de type MSDI (maximized survey-derived daily intake) déterminent une dose ingérée de 746 g (valeur moyennée des différents sels commercialisés). Sur 142 cas d'effets indésirables liés à la prise de quinine recensés, de niveau de preuve certain ou probable [13] , un peu moins d'un quart avait pour origine une boisson. Les premières suspicions d'une toxicité liée à cette consommation surviennent quand des laboratoires de l'US Army retrouvent, dans des biopsies hépatiques et musculaires prélevées sur des pilotes victimes de crashs aériens, de faibles concentrations de quinine (0,002-0,2 mg/mL) [7] . Afin d'expliquer cet accident, une étude, considérant les effets vestibuloet oculotoxiques de la quinine, s'est penchée sur les conséquences électronystagmographiques d'une consommation chronique (évaluée sur deux semaines), à faible dose, chez 17 militaires de manière contrôlée en double aveugle [7] . Trois des quatre patients du groupe « haute dose »-105 mg/jour, avec des concentrations quotidiennes allant de 0,17 à 0,29 g/L-présentèrent des anomalies transitoires [7] , rejoignant les conclusions d'une étude postérieure, qui prônait de ne pas dépasser les 80 mg/jour de sel de quinine per os [14] . Une étude contrôlée randomisée, sur 5 adultes ingérant 1L d'eau tonique, pour un apport quotidien de 120 mg, n'a, quant à elle, retenu aucun effet indésirable sur le plan cardiaque et ophtalmologique [15] . Aujourd'hui, la pandémie à SARS-CoV-2 voit nombre de médias relayer la présence connue, mais souvent discrète, de quinine dans les eaux toniques. Si l'effet antiviral de la quinine a été récemment soulevé in vitro [16] , c'est peut-être davantage en l'amalgamant avec ses dérivés de synthèse, comme l'hydroxychloroquine, que la population, à l'échelle mondiale, semble montrer aujourd'hui un réel attrait pour de tels produits dans ce contexte viral (Fig. 1 ). L'objectif principal de cette étude vise à analyser les réactions d'hypersensibilité liées à la consommation de boissons contenant de la quinine décrites dans la littérature. Nous avons réalisé une revue systématique de la littérature, interrogeant Pubmed, Google scholar et Scopus, au moyen de mots clés tels que « quinine », associé à « tonic water » ou « gin tonic ». Nous avons calculé, selon un algorithme simplifié de Naranjo [17] , un score d'imputabilité de la quinine pour chacune des observations. Parallèlement, un dosage de quinine, par HPLC/UV [18] , a été réalisé sur des boissons dont le contrôle de teneur n'avait, à notre connaissance, pas encore fait l'objet d'une publication. Un vin cuit franç ais (Byrrh ® ), trois apéritifs italiens (Apérol ® , Spritz ® , Palermo ® ), ainsi que diverses eaux toniques (Schweppes Indian Tonic ® , Fever Tree Tonic Water ® ) ont été retenus. 2 Fig. 1 . Analyse comparative de la fréquence de saisie mondiale sur Google des termes « Coronavirus et Schweppes » (rouge), ou « quinine et tonic » (bleu). Les résultats reflètent la proportion de recherches usitant ces termes sur les six derniers mois, par rapport à la zone où le taux d'utilisation des mots clés est le plus élevé (valeur de 100). Ainsi, une valeur de 50 signifie que l'occurrence a été utilisée moitié moins souvent dans la région concernée. Observations de réactions de composante hématologique liées à l'ingestion de boissons à base de quinine. Terrain Documentation clinico-biologique Score À notre connaissance, la littérature recense 27 cas publiés entre 1953 et aujourd'hui , synthétisés par les Tableaux 1-3 au regard de la nature des manifestations : dermatologiques, hématologiques, ou autres. Une publication, écrite en langue japonaise, a malheureusement été écartée [45] . Les intoxications rapportées concernent principalement des hommes (sex-ratio F/H de 11/16) jeunes (âge moyen de 44 ans). Exceptions faites d'un nouveau-né et de deux nourrissons, sujets à des crises hémolytiques liées à un déficit en G6PD [47] , survenues après allaitement par des mères ayant consommé des toniques avec quinine (dont la présence dans leur lait a été confirmée), la littérature ne recense pas de cas pédiatrique autrement que dans les antécédents rapportés [25, 35, 36] . Observations de réactions de composante dermatologique liées à l'ingestion de boissons à base de quinine. Ces observations sont postérieures à la Seconde Guerre Mondiale, période durant laquelle les stocks alliés de quinine, enjeu stratégique et militaire, étaient en priorité redirigés vers les soldats. Les premiers cas publiés indexés [35, 42] , parus dans les années 60, précèdent de quelques années les premiers rapports de thrombopénies iatrogènes par la quinine, alors que le syndrome du cinchonisme était, quant à lui, connu [46] . L'épidémiologie de ces réactions allergiques reflète l'échelle mondialisée de ce commerce industriel, avec des cas principalement répartis dans l'hémisphère nord, où l'Europe est le principal fournisseur, suivie par les États-Unis [9] . La majorité des auteurs, et, a priori, des patients, sont nord-américains, en accord avec les parts de marché dans ce pays, là où la consommation d'eau tonique est la plus forte, devant l'Europe [9] , comptant quelques cas au Portugal, au Royaume-Uni et en France. Nos contrôles de teneurs effectués sur les eaux toniques ou apéritifs traduisent la conformité aux réglementations en vigueur précédemment citées. La moindre teneur des apéritifs et du vin cuit pourrait expliquer l'absence de réaction allergique à la quinine rapportée dans la littérature. La tranche d'âge pédiatrique semble d'ailleurs être moins exposée à ces manifestations. Parfois masquée par la consommation d'alcool associée à l'anamnèse, qui peut davantage retenir l'attention, une prise « occulte » de quinine peut être aussi retrouvée fortuitement par un screening toxicologique, tel que pratiquée sur un patient relevant de la réanimation [8] . Dans ce cas, elle doit être aussi mise en perspective, en cas de concentration assez élevée, d'une éventuelle intoxication à l'héroïne, dans laquelle la quinine, injectée elle-aussi, sert à « couper » l'héroïne [8, 48] . L'éventuelle détermination d'un effet-seuil/dose précis est rendu difficile : • par la variabilité inter-individuelle de la consommation en eaux toniques et l'absence de teneur et de pureté exacte en quinine indiquée dans les cas publiés (Tableaux 1-4) ; • ainsi que par les méthodologies variables des études cliniques précédemment évoquées. Le mécanisme majoritaire resterait de type immuno-allergique, avec quelques cas évoquant un mécanisme toxique par des acouphènes et surdité [42] , ou une atteinte rétinienne [43] . Deux La parenté structurale de dérivés de synthèse ou d'hémisynthèse -chloroquine, primaquine, hydroxychloroquine -, partageant un noyau quinoléine avec la quinine, questionne sur un risque de réaction allergique croisée. Plusieurs auteurs se sont livrés, à distance de la manifestation aiguë, à une investigation immuno-allergique, au moyen de prick test ou de patch test contenant de l'eau tonique, un sel de quinine, comparé à de l'hexaquine ou de la chloroquine, sans conclure à une réaction croisée [25, 39] . De même, chez une patiente présentant des réactions à l'eau tonique et à la quinine, l'épreuve de provocation orale à la chloroquine et à l'hydroquinidine était négative [38] . La fréquence de réactions allergiques liée aux quinoléines comme l'hydroxychloroquine ou la chloroquine semble difficile à estimer mais demeurerait faible, comme l'ont souligné deux études cliniques rétrospectives [49, 50] . Le diagnostic étiologique peut être compliqué, malgré certains efforts appelant à une législation aux États-Unis [51] ou en Europe [11] , par la mention de quinine discrète, périphrasique : « extrait du quinquina ». Légalement, les fabricants mentionnent la présence de quinine [11] . Depuis que la FDA s'est prononcée en 1994, après parution d'une méta-analyse Cochrane, contre l'usage de la quinine dans le traitement des crampes nocturnes et en a banni l'usage, dans cette indication extrapaludéenne, pour les produits en vente sans ordonnance, tous les médicaments à base de quinine ont été listés ou retirés du marché franç ais. D'autres préparations contenant de la quinine, à usage paramédical, restent toutefois en libre accès. Le Tableau 4 collige les produits à base de quinine-médicaments hors contexte infectieux, homéopathie, phytothérapie -disponibles en France. Cette liste d'éviction pourrait être utile à remettre à tout patient ayant présenté des manifestations allergiques à l'eau tonique. Faut-il inclure les préparations homéopathiques, même avec la dilution infinitésimale en quinine de ces granules ? Par ailleurs, l'écorce brute de quinquina, destinée à des infusions ou des tisanes, se trouve librement en herboristerie. Par ailleurs, la littérature ayant rapporté un cas de dermatite aiguë du scalp, de la face, du cou et de la main gauche, survenue un jour après l'usage d'eau de quinine [52] , ayant engendré une hospitalisation d'une semaine, documentée par un patch test positif à 2 % de sulfate de quinine, nous avons cru bon mentionner un shampoing contenant un extrait de quinine (Tableau 4). Parallèlement aux risques d'hypersensibilité, la consommation de ces boissons à base de quinine peut entraîner d'autres effets, notamment sur le plan d'interactions médicamenteuses, comme avec la warfarine, au regard d'une observation ayant rapporté deux cas de traitement déséquilibré, concomitant avec la consommation estimée de 80-180 mg de quinine apporté par une eau [53] , possible résultante d'une potentialisation de l'AVK par induction des cytochromes P450. D'autres auteurs avaient suggéré de déconseiller la consommation d'eau tonique aux femmes enceintes allaitantes des nourrissons possiblement porteurs d'un déficit en G6PD [39] . Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. Revue française d'allergologie xxx (xxxx) xxx-xxx Revue française d'allergologie xxx (xxxx) xxx-xxx The quest for quinine: those who won the battle and those who won the war Historical review: problematic malaria prophylaxis with quinine Histoire de l'industrie pharmaceutique en France: de la liberté à la liberté surveillée (1800 à nos jours) Gin tonic revisited Quinine concentrations in blood following the consumption of gin and tonic preparations in a social setting Quinine containing drinks may hamper diagnosis of malaria Electronystagmographic findings in long-term low-dose quinine ingestion. A preliminary report Eau tonique ou traitement par quinine, what did you expect? Global tonic water market insights, forecast to 2025 adopting the list of flavouring substances provided for by Regulation (EC) No 2232/96 of the European Parliament and of the Council, introducing it in Annex I to Regulation (EC) No 1334/2008 of the European Parliament and of the Council and repealing Commission Regulation (EC) No 1565/2000 and Commission Decision 1999/217/EC Quinine-containing beverages ma cause health problems Diversity and severity of adverse reactions to quinine: a systematic review Toxicity threshold of quinine hydrochloride following low-level repeated dosing in healthy volunteers Consumption of quinine hydrochloride in tonic water Quinine inhibits infection of human cell lines with SARS-CoV-2 Bethesda (MD): national institute of diabetes and digestive and kidney diseases Dosage des antiarythmiques et de leurs métabolites actifs par chromatographie liquide haute performance (extraction solide-liquide automatisée Quinine-induced thrombocytopenia in a 64-year-old man who consumed tonic water to relieve nocturnal leg cramps A bitter effect: thrombocytopenia induced by a quinidine-containing beverage Immune thrombocytopenia associated with consumption of tonic water Quinine-induced thrombotic microangiopathy: a report of 19 patients Recurrent acute hypersensitivity to quinine Allergic urticaria from tonic water Allergy to quinine and tonic water Fixed eruption due to quinine: report of two cases A case of fixed drug eruption due to quinine REVAL-3069 Revue française d'allergologie xxx (xxxx) xxx-xxx Fixed eruption due to quinine in tonic water: a case report with high-performance liquid chromatography and ultraviolet A analyses Fixed drug eruption to quinine: a case report and review of the literature A case of fixed drug eruption secondary to quinine in tonic water presenting to a sexual health clinic Tonic water-induced generalized bullous fixed eruption Fixed food eruption caused by quinine in a 54-year-old female patient When a gin tonic can mean trouble: fixed drug eruption due to quinine Might your gin tonic make you sick? Fixed drug eruption likely due to quinine in gin tonic Gin and tonic-a cause of dermatitis Idiosyncrasy to Quinine in Bitter Lemon Toxic epidermal necrolysis caused by "gin and tonic Fixed drug eruption due to quinine in tonic water: study of cross-reactions I'll have mine with a twist of lemon". Quinine photosensitivity from excessive intake of tonic water Fixed eruption due to quinine contained in tonic water: positive patch-testing Tonic water: a rare cause of exanthema Quinine in tonic water Chronic retinal toxicity due to quinine in Indian tonic water Quinine and the ABCs of Long QT: a patient's misfortune with arthritis, (alcoholic) beverages, and cramps A case of fixed eruption due to tonic water Short notes on cinchonism Maternal consumption of quinine-containing sodas may induce G6PD crises in breastfed children Quinine-induced thrombocytopenia following intravenous use of heroin Prévalence des effets indésirables de l'hydroxychloroquine (Plaquenil ® ) dans une population dermatologique : étude rétrospective sur 102 patients FISARD (French Investigators for Skin Adverse Reaction to Drugs). Cutaneous adverse drug reactions with antimalarials and allergological skin tests Risks of the consumption of beverages containing quinine Quinine sensitivity Clinical curio: warfarin and tonic water Remerciements au Dr Delhotal Landes, service de Toxicologie biologique, hôpital Lariboisière, pour la réalisation des dosages ; au Dr Recoing, hôpital Bichat Claude-Bernard, pour sa participation à l'aspect préanalytique.