key: cord-0876877-7djri4d6
authors: Lipp, H. P.
title: Impfstoffe gegen „coronavirus disease 2019“ (COVID-19): Wirksamkeitsvergleich, Sicherheitsaspekte und aktuelle Herausforderungen
date: 2022-05-11
journal: Internist (Berl)
DOI: 10.1007/s00108-022-01325-9
sha: eb89357b94707dd3e0b351e36e2225bfb6404841
doc_id: 876877
cord_uid: 7djri4d6

Several RNA-, vector-, and protein-based coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccines are currently available in order to achieve high titers of neutralizing antibodies against the spike protein as well as strongly activated CD4+- and CD+ T‑cells. However, there are formulation-specific advantages and disadvantages with regard to physicochemical stability, spectrum of adverse effects, need for adjuvants or adaptability to potentially novel viral variants. Whereas children and pregnant women now have access to COVID-19 vaccines, it often remains difficult to achieve sufficient cellular and humoral immunity in heavily immunocompromised patients. As a consequence, innovative vaccines need to be developed for these patients. Undoubtedly, reports addressing, e.g. vaccine-associated myocarditis or thrombotic thrombocytopenia have led to uncertainties; however, vaccination remains the most important cornerstone in containing the pandemic.

Mittlerweile stehen verschiedene RNA-, vektor-und proteinbasierte Coronavirusdisease-2019(COVID-19)-Impfstoffe zur Verfügung, mit denen sowohl möglichst hohe Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen das Spike-Protein als auch eine starke Aktivierung von CD4-und CD8-positiven T-Zellen erreicht werden sollen. Allerdings sind die Impfstoffe mit präparatespezifischen Vor-und Nachteilen verbunden, beispielsweise in Bezug auf die physikochemische Stabilität, das Spektrum an Nebenwirkungen, die Notwendigkeit von Adjuvanzien oder die Adaptierbarkeit an neue Virusvarianten. Während inzwischen auch Kinder und Schwangere auf die Impfstoffe zugreifen können, bleibt das Erreichen einer guten humoralen und zellulären Immunantwort bei stark immunsupprimierten Patienten eine Herausforderung, sodass die Entwicklung innovativer Formulierungen voranzubringen ist. Auch wenn zwischenzeitlich durch Berichte über beispielsweise impfstoffassoziierte Myokarditiden oder thrombotische Thrombozytopenien große Unsicherheiten entstanden sind, so besteht doch kein Zweifel, dass nur über die Vakzinierung die Pandemie langfristig eingedämmt werden kann.

Schlüsselwörter COVID-19-Impfstoffe/Nebenwirkungsspektrum · Humorale Immunantwort · Zelluläre Immunantwort · Immunsuppression · mRNA-Vakzinen Seit Ende des Zweiten Weltkriegs hat kein Virus die Welt so lange in Atem gehalten wie das "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2" (SARS-CoV-2) als Auslöser der "coronavirus disease 2019" . Selbst zwei Jahre nach den ersten Ausbrüchen in China beherrschten weiterhin hohe Infektionszahlen, neue Virusvarianten und Überlastungen der Krankenhäuser die Medien. Ausgangsbeschränkungen, Einlasskontrollen, kapazitätsbedingte Beschränkungen von Krankenhausaufnahmen -bis hin zur Triagesowie zunehmende Einschränkungen für Ungeimpfte führten zu enormen sozialpolitischen Spannungen.

Auch wenn die Schnell-und Selbsttestungen, die Abstandsregeln und Maskenpflicht unbestritten wichtig sind, um die unkontrollierte Ausbreitung des Vi-rus einzudämmen, bleibt die aktive Immunisierung gegen SARS-CoV-2 weiterhin die einzige Option, sich insbesondere vor schweren Infektionsverläufen längerfristig zu schützen. Denn wenn gleichzeitig bestimmte Risikofaktoren vorliegen (. Abb. 1), kann die stationäre Aufnahme in wenigen Tagen zur Weiterbehandlung auf der Intensivstation führen. Selbst nach überstandener Infektion kann wiederum ein Long-COVID-Syndrom längerfristig eine erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität zur Folge haben [1, 2] .

Monoklonale Antikörper sind primär zur prä-oder postexpositionellen Intervention in einem frühen Stadium der Erkrankung indiziert, wenn eine aktive Immunisierung mittels Impfung wenig erfolgversprechend ist, etwa bei bestehender, ausgeprägter Immunsuppression. Auch Vi-rostatika wie Paxlovid ® (Nirmatrelvir und Ritonavir), Molnupiravir oder Remdesivir sind nur dann von Vorteil, wenn sich die Patienten noch in einem frühen Stadium ihrer Infektion befinden.

Aus den genannten Gründen sind die breit angelegten Impfprogramme auf der Basis mRNA-basierter (z. B. Comirnaty ® , Spikevax ® ), vektorbasierter (z. B. COVID-19 Vaccine Janssen ® ) und proteinbasierter adjuvantierter Vakzinen (z. B. Nuvaxovid ® ) von enormer Bedeutung (. Tab. 1). Vaxzevria ® (vektorbasierter Impfstoff der Fa. AstraZeneca) und Sputnik V ® (Russland) spielen hingegen in der Europäischen Union (EU) praktisch keine Rolle mehr, wobei neben Akzeptanzproblemen übergeordnete Vertragsgestaltungen entscheidend dazu beigetragen haben [3] [4] [5] .

» Die aktive Immunisierung bleibt die einzige Option, sich vor schweren Verläufen längerfristig zu schützen Nie zuvor wurde in so kurzen Zeitabständen über Änderungen von Impfempfehlungen diskutiert, Fragen nach der optimalen Sequenz verschiedener Impfstoffe im Rahmen der Grundimmunisierung bzw. Auffrischimpfung (Boosterung) gestellt, aber auch die Wirksamkeitsdauer dieser Impfungen über die Zeit so kritisch hinterfragt wie bei den COVID-19-Impfstoffen [6] . Darüber hinaus werden weiterhin sehr viele Fragen zur langfristigen Sicherheit dieser Produkte gestellt, sodass es mehr als ein Jahr, nachdem die ersten Impfungen zum Einsatz gekommen sind, durchaus berechtigt ist, die wichtigsten Erkenntnisse zusammenzutragen und in den folgenden Abschnitten genauer zu erörtern. herige Formulierung ab, in der sich 0,45 ml Konzentrat befanden und die vor der Anwendung bei Impflingen (Alter ≥ 12 Jahre) mit 1,8 ml NaCl 0,9 % versetzt werden musste, um anschließend 6(-7) × 0,3 ml Injektionslösung zu entnehmen. Der Wechsel der Formulierung wurde durch den Einsatz von Trometamol (TRIS) statt Phosphatpuffer möglich, sodass mittlerweile keine Verdünnung nach dem Auftauen mehr notwendig ist und die Stabilität bei 2-8°C von etwa 1 Monat auf 10 Wochen und bei Raumtemperatur von 6 h auf 12-24 h verlängert werden konnte COVID-19 "coronavirus disease 2019", DSPC 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (Colfoscerilstearat), SARS-CoV-2 "severe acute respiratory syndrome coronavirus 2", TRIS Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Trometamol aufgenommen werden können. Intrazellulär erfolgt bei den mRNA-Impfstoffen im Zytosol, das heißt außerhalb des Kerns, eine Translation in das korrespondierende Virusprotein. Im Gegensatz zu den vektorbasierten Impfstoffen erfolgt also kein transienter Eintritt in den Zellkern. Anschließend werden Bruchstücke des gebildeten SARS-CoV-2-Spike-Proteins an der Zelloberfläche der antigenpräsentierenden Zellen (APC) exprimiert und von körpereigenen Zellen des Immunsystems als fremdes Antigen erkannt, sodass es zu einer T-Zell-und B-Zell-Antwort (. Abb. 3) mit Bildung von für das Spike-Protein spezifischen B-und T-Zellen (T-Helferzellen und zytotoxische T-Zellen) sowie T-und B-Gedächtniszellen und Antikörpern kommt [7] . he der erreichten Immunglobulin-G(IgG)-Titer gegen das SARS-CoV-2-Spike-Protein nach einer Impfung hat, das heißt, ob die Höhe der erreichten Titer mit dem Schutz vor einer symptomatischen schweren Infektion korreliert. Da die Konfidenzintervalle für die Schätzungen zur Schutzwirkungsowohl beiniedrigenals auch bei sehr hohen Titern in der Regel außerordentlich groß sind, wenn die jeweiligen Messungen etwa 1 Monat nach der zweiten Impfdosis erfolgen, und es außerdem sehr große individuelle Spreitungen der Antikörper gibt, halten Experten die Berechnung eines "individuellen Schutzwerts" auf der Basis solcher Titer für wenig praxistauglich [5, 6] . Das Fehlen eines Korrelats zwischen Antikörpertiter und Schutz vor der Erkrankung ist allerdings keine Besonderheit der Coronaimpfstoffe. Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass eine bestehende Adipositas, der Raucherstatus und eine Hypertonie in der Anamnese mit niedrigeren Antikörpertitern nach einer Vakzinierung verbunden waren [8] .

In diesem Zusammenhang ist zu beachten, dass neben den Antikörpern auch die zytotoxischen T-Zellen im Rahmen der Immunantwort eine wichtige Rolle spielen (. Tab. 2). Sie erkennen virusinfizier-te Zellen, da auch diese auf ihrer Oberfläche fremde Proteine als Antigene gemeinsam mit dem Major-histocompatibility-complex(MHC)-I-Molekül präsentieren.

Die T-Zellen töten virustragende Zellen ab, bevor diese die Viren ausstreuen können, und sind deshalb für die Vermeidung schwerer Infektionsverläufe außerordentlich wichtig [7] . Vakzineinduzierte Immunantworten sollten deshalb nicht allein auf die Induktion von Antikörpern reduziert werden, da Immunglobuline nur das Andocken des Virus an Zellen und die Virusausbreitung verhindern, jedoch nicht die Zerstörung bereits infizierter Zellen einleiten. » Vakzineinduzierte Immunantworten sollten nicht auf die Induktion von Antikörpern reduziert werden Kritisch ist in diesem Zusammenhang auch die Immunseneszenz zu sehen, das heißt die Abnahme der aktiven Immunantwort mit zunehmendem Alter. Sie beruht unter anderem auf einer geringeren Differenzierung naiver T-Zellen in zytotoxische T-Zellen sowie auf einer geringeren T-Zell-Diversität. Die Immunseneszenz begünstigt das Auftreten schwerer Infektionsverläufe mit zunehmendem Alter (. Abb. 1), sodass die Antikörperantwort weiterhin als wichtiges Ziel einer Impfung insbesondere von älteren und betagten Personen zu sehen ist. Bisherige Untersuchungen gehen nach abgeschlossener Grundimmunisierung bei älteren Personen im Mittel von einem mehrere Monate anhaltenden antikörpervermittelten Schutz aus, durch den eine COVID-19-Infektion verhindert werden kann [9] .

Die großen Phase-III-Zulassungsstudien sowohl mit den mRNA-als auch mit den vektorbasierten Impfstoffen erfolgten unter randomisierten, placebokontrollierten, beobachterverblindeten Bedingungen. 

Von Anfang an wurden Bedenken an den mRNA-bzw. vektorbasierten Impfstoffen geäußert, da die Technologie vergleichsweise neu war, während im Gegenzug jahrzehntelange Erfahrungen mit Totimpfstoffen bzw. proteinbasierten, adjuvantierten Impfstoffen vorlagen. Inzwischen sind allerdings umfangreiche Daten zur Pharmakovigilanz verfügbar, die eine weitergehende Beurteilung erlauben.

Wenn man beispielsweise die Häufigkeit des Auftretens von Fazialisparesen, Guillain-Barré-Syndrom bzw. transverser Myelitis genauer analysiert, liegen die Inzidenzen zwischen 2,73:1 Mio. und 2,1:10 Mio. (Comirnaty ® ) unter den geimpften Personen (. Tab. 4) und sind damit auf Einzelfälle beschränkt. Wie es wiederum zu neurologischen Begleiteffekten in Einzelfällen kommen kann, ist weiterhin nicht genau geklärt [10, 11] .

Am plausibelsten erscheint eine molekulare Mimikry, in der die SARS-CoV-2-Vakzine eine Immunisierung gegen das Spike-Protein einleitet. Da das Spike-Protein an sialinsäurehaltige Glykoproteine und Ganglioside auf Zelloberflächen binden kann, ist nicht auszuschließen, dass . 4) . Teilweise waren bereits schwere allergische Prädispositionen anamnestisch bekannt, sodass diePatientenbereits einen Adrenalininjektor mit sich führten. Neben dem Impfstoff selbst sind es immer wieder auch Hilfsstoffe wie Polyethylenglykol, aber auch die eingesetzten Hautdesinfektionsmittel oder Latexhandschuhe, die eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion triggern können [10, 11] . Bei Spikevax ® ist zu beachten, dass es -wenn auch extrem selten -zu einem erneuten Auftreten eines Kapillarlecksyndroms kommen kann (z. B. schnelles Anschwellen der Beine, Ohnmachtsgefühl, niedriger Blutdruck; PRAC-Mitteilung: 11.03.2022). Hingegen konnte die Angst vor einer vakzineassoziierten Unfruchtbarkeit durch COVID-19-Vakzine ausgeräumt werden, da sowohl retrospektiv als auch prospektiv angelegte Kohortenstudien keine Anzeichen einer reduzierten Fertilität erkennen ließen [13] . Ein kausaler Zusammenhang zwischen entsprechenden Impfungen und dem Auftreten dieser Komplikationen wurde schließlich auch von der europäischen Zu-lassungsbehörde, der European Medicines Agency (EMA), bestätigt. Die Häufigkeit der Meldungen war unter Vaxzevria ® deutlich höher als unter dem vektorbasierten Impfstoff der Fa. Janssen. Die "vaccineinduced immune thrombotic thrombocytopenia" (VITT) weist große Ähnlichkeiten zum Krankheitsbild der heparininduzierten Thrombozytopenie (HIT) Typ II auf, weshalb vermutet wird, dass -wenn auch sehr selten -eine Interaktion zwischen dem Plättchenfaktor-4 (PF4) und der DNA des Adenovirus als Vektor ("HIT mimicry durch AZD1222") stattfinden kann [15] .

Als weitere mögliche Ursache für das Auftreten dieser Komplikation wurde die Wahl der Hilfsstoffe angeführt -allen voran Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA). Aber auch noch vorhandene Zellkulturproteine der Produktionszelllinie T-REx HEK-293, wie etwa Hitzeschockproteine, als Verunreinigung könnten für die Entstehung einer VITT mit verantwortlich gewesen sein. Darüber hinaus wurden abnorme Spleißvarianten als VITT-Auslöser diskutiert. Das Konzept vektorbasierter Impfstoffe sieht vor, dass die DNA, die das Spike-Protein von SARS-CoV-2 codiert, zunächst in den Zellkern vordringen muss, um im ersten Schritt in mRNA (Transkription) und anschließend im Zytosol in das Spike-Protein (Translation) umgeschrieben werden zu können. Da Coronaviren zu den RNA-Viren zählen, ist davon auszugehen, dass beim Spleißen der transkribierten RNA wiederum Proteinvarianten entstehen können, die keinen Membrananker mehr aufweisen und deren weiteres Schicksal bzw. mögliches immunmodulierendes Potenzial unklar bleibt [16, 17] 

Zwischenzeitlich relativ hoch gehandelt wurde auch der vektorbasierte russische Impfstoff Sputnik V ® , der inzwischen aber kein Thema mehr unter Impfstoffexperten ist. Zunächst war die Entscheidung für die Verwendung zweier verschiedener Vektoren im Rahmen der Grundimmunisierung (Ad26 und Ad5) als durchaus sinnvoll und vorteilhaft für die zu erwartende Immunantwort gegen SARS-CoV-2 bewertet worden. Allerdings verunsicherten weltweit Meldungen über schwere Qualitätsmängel des Impfstoffs bis hin zu beobachteten Reaktivierungen des E1-Gens im AD5-Vektor (zweite Impfung), sodass eine systemische Vermehrung der Adenoviren (Trägerviren) nach erfolgter Impfung nicht ausgeschlossen werden konnte. Damit war aus einem Totimpfstoff plötzlich ein Lebendimpfstoff geworden! Da die Sicherheitsbedenken bis heute nicht vollständig ausgeräumt werden konnten, wird für Sputnik V ® absehbar keine Zulassung durch die EMA erwartet [18] .

Von Anfang an war in Teilen der Bevölkerung eine gewisse Skepsis gegenüber Vakzinen zu beobachten, die Erbsubstanzen wie RNA oder DNA enthalten. Selbst das Argument, dass sich auch bei einer tatsächlichen viralen Infektion der Körper im Rahmen seiner natürlichen Immunabwehr mit fremden Erbsubstanzen auseinandersetzen muss, konnte nur begrenzt überzeugen. » Spaltimpfstoffe werden als generell weniger immunogen eingestuft als RNA-bzw. DNAbasierte Vakzine Inzwischen ist allerdings mit Nuvaxovid ® der erste Untereinheitenimpfstoff (Spaltimpfstoff) verfügbar, der keine mRNA oder DNA, sondern das rekombinant gewonnene, hochgereinigte Spike-Protein enthält. Er wird im Rahmen der Grundimmunisierung im Abstand von 3 Wochen i.m. appliziert [19] . Allerdings wird ein Spaltimpfstoff als generell weniger immunogen eingestuft als eine RNA-bzw. DNA-basierte Vakzine, da er weniger zytotoxische T-Zellen (CD8-positive Zellen) induziert (. Tab. 2). Um die Proteinmengen gering zu halten, wird er mit einem Adjuvans kombiniert; dieses dient unter anderem dazu, über Zytokinfreisetzungen die natürliche Immunantwort im Sinne der T-Helferzell-Antwort und Antikörperproduktion durch B-Zellen zu steigern [20] .

In Nuvaxovid ® wird hierzu das "Matrix-M-Adjuvans" verwendet, das hauptsächlich aus Saponin besteht (eine Komponente aus dem Seifenbaum Quillaja saponaria). In der Vakzine selbst befinden sich zwei unterschiedliche Nanopartikel auf der Basis von Cholesterin und Phospholipiden. Die einen Nanopartikel enthalten das Spike-Protein als Antigen, die anderen das Adjuvans. Bisherige Studienergebnisse lassen darauf schließen, dass mit Nuvaxovid ® eine Schutzwirkung von etwa 96 % bezüglich symptomatischer COVID-19-Verläufe gegenüber der Kontrolle (Placebo) erreicht werden kann. Allerdings war in der zulassungsrelevanten Studie primär die Alpha-Variante von SARS-CoV-2 vorherrschend, sodass gegenüber der Beta-Variante mit einer reduzierten Schutzwirkung von etwa 60 % zu rechnen ist. Die Schutzwirkung gegen die Delta-bzw. Omikron-Variante wird als geringer eingestuft, genauere Zahlen stehen hierzu bisher aber nicht zur Verfügung. Die Nebenwirkungen in Verbindung mit Nuvaxovid ® waren unter Studienbedingungen im Wesentlichen mild und betrafen vor allem lokale Reaktionen an der Injektionsstelle. Ein Anteil von 2 % der Impflinge klagte über schwere Kopfschmerzen, Fatigue und Gelenkschmerzen [21] .

Bei Vidprevtyn (Fa. Sanofi/GSK), das sich noch im klinischen Studienprogramm befindet, wird das Adjuvans AF03 oder AS03 eingesetzt, das ähnlich wie MF59 ein Öl-Wasser-Gemisch darstellt und als Hauptbestandteil das Steranderivat Squalen enthält. Auch in diesem Fall soll die Zytokinfreisetzung verstärkt und der Antigentransport in die Lymphknoten verbessert werden. Die Studien zur optimalen Dosierung sind noch nicht abgeschlossen, sodass eine Zulassung nicht unmittelbar bevorsteht [3, 17] .

Die Impfstoffe Comirnaty ® , Spikevax ® , Janssen ® -COVID-19-Vakzine sowie Nuvaxovid ® weisen in ihren Lagerbedingungen deutliche Unterschiede auf (. Tab. 1; [4, 22] ). Aufgetaut bei 2-8°C wurde für Spikevax ® mittlerweile das ursprünglich relativ kurze Haltbarkeitsdatum auf inzwischen etwa 1 Monat verlängert. Bei Comirnaty ® ist mittlerweile eine neue Formulierung zugelassen worden, die Trometamol als Hilfsstoff enthält, sodass zum einen eine deutlich längere physikalisch-chemische Stabilität -nämlich 10 Wochen -nach dem Auftauen bei 2-8°C gewährleistet ist, zum anderen die Formulierung bei Impflingen mit einem Alter ≥ 12 Jahre direkt -das heißt ohne vorherige Verdünnung -zur Anwendung kommen kann. Hingegen ist für Kinder (< 12 Jahren) weiterhin eine Verdünnung der dafür vorgesehenen Ampulle erforderlich, um 10 μg in einem Injektionsvolumen von 0,2 ml injizieren zu können [23] . Nuvaxovid ® bietet den Vorteil, dass es grundsätzlich bei 2-8°C gelagert wird und damit Hinweise zum Einfrieren und Auftauen entfallen [17] .

Inzwischen steht mit Comirnaty ® 10 μg die erste Coronavakzine zur Impfung von 5-bis 11-jährigen Kindern zur Verfügung. Im Vergleich zu Kindern mit einem Alter ≥ 12 Jahre und Erwachsenen ist bei den 5-bis 11-Jährigen eine geringere Impfdosis von 10 μg BNT162b2 im Rahmen der Grundimmunisierung ausreichend. Grundlagefür dieZulassungdurchdieEMA waren die Ergebnisse einer Phase-II/III-Studie, die erkennen ließ, dass mit 10 μg BNT162b2 ein vergleichbarer Titer an SARS-CoV-2-neutralisierenden Antikörpern erreicht werden konnte wie mit 30 μg BNT162b2. Im Vergleich zu einer 20 μg-Dosierung zeigte die 10 μg-Dosis ein verringertes Nebenwirkungsrisiko, was den Ausschlag gab. Im Vergleich zu den jungen Erwachsenen ergab die Studie bei den 5-bis 11-Jährigen ein sehr ähnliches Nebenwirkungsprofil bzw. eine vergleichbare Wirkstärke. Schmerzen an der Injektionsstelle, Rötungen und Schwellungen (Inzidenz etwa 10-19 %), Fatigue (34-39 %), Kopfschmerzen (22-28 %) und Muskelschmerzen (9-12 %) standen im Vordergrund der unerwünschten Begleiterscheinungen im Rahmen der Grundimmunisierung. In der Nachbeobachtungsphase von 2 Monaten erkrankten 3 von 1517 geimpften und 16 von 751 ungeimpften Kindern an COVID-19 [23] .

Die STIKO ist bezüglich einer Empfehlung, möglichst alle Kinder im Alter zwischen 5 und 11 Jahren zu impfen, bis heute sehr zurückhaltend. In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, dass bisher sehr viele Kinder und Jugendliche trotz einer Infektion mit SARS-CoV-2 nur leichte Krankheitsverläufe aufweisen. Da es allerdings kritische Verläufe vor allem bei Kindern mit Vorerkrankungen geben kann, fokussierte die STIKO ihre Empfehlungen bisher auf Kinder mit Vorerkrankungen der Lunge, bestehender Immunschwäche, Trisomie und anderen Fehlbildungen. Darüber hinaus ist eine Impfung dann indiziert, wenn sich im häuslichen Umfeld Personen befinden, die gefährdet sind und aus medizinischen Gründen nicht geimpft werden können. Bei Schwangeren jeden Alters empfiehlt die STIKO eine durchgängige homologe Immunisierung mit Comirnaty ® 30 μg ab dem zweiten Trimenon [24] .

Während sich die Zulassungsstudien zunächst mit der COVID-19-Rate nach abgeschlossener Grundimmunisierung beschäftigten, interessierte man sich in weitergehenden Erhebungen vor allem für die Frage, wie lange der Impfschutz über die Folgemonate anhält.

Eine in Israel durchgeführte retrospektive Analyse zeigte in diesem Zusammenhang an Daten von 83.057 Impflingen, dass etwa 3 Monate nach Abschluss der Grundimmunisierung mit Comirnaty ® das Risiko für eine Durchbruchsinfektion wieder verdoppeltwar.Für denZeitraum 90-119 Tage ergab die Auswertung eine OR von 2,37, für den Zeitraum 120-149 Tage eine OR von 2,66, noch später eine OR von 2,82. Diese Studienergebnisse (und andere) haben dazu geführt, dass weltweit eine Boosterung nach Abschluss der Grundimmunisierung empfohlen wird. Anfangs sahen die Impfempfehlungen einen Abstand von 6 Monaten zwischen Abschluss der Grundimmunisierung und erster Boosterung vor. Allerdings wird inzwischen eine Boosterung bereits nach 3 Monaten empfohlen [25] [26] [27] [28] .

Auf die Frage, ob sowohl die Grundimmunisierung als auch die Boosterung mit demselbenImpfstoff durchgeführtwerden soll (homologes Impfschema), wird häufig auf eine vor Kurzem publizierte offene Phase-I/II-Studie verwiesen, die an 10 US-amerikanischenImpfzentrendurchgeführt wurde. In dieser Studie wurden homologe und heterologe Impfschemata (. Tab. 5) hinsichtlich der Induktion neutralisierender Antikörper genauer miteinander verglichen. In diesem Zusammenhang wurde eine gewisse Überlegenheit heterologer Abfolgen herausgearbeitet, da sich mit diesen eine Steigerung der neutralisierenden Antikörper um das 6,2-bis 76-fache gegenüber einem Faktor von 4,2 bis 20 (homolog) erreichen ließ. Allerdings war die Zahl der Impflinge pro Studiengruppe für weitergehende statistische Auswertungen teilweise relativ klein (n = 50), 

Prospektiv habenmRNA-basierteImpfstoffe gegenüber proteinbasierten, adjuvantierten Vakzinen den Vorteil, dass sie insgesamt schneller an neu auftretende SARS-CoV-2-Varianten angepasst werden können [17] . . In diesem Zusammenhang wurden vor allem lokale Granulombildungen an der Injektionsstelle beobachtet, die in dieser Form von der Studiengruppe allerdings auch erwartet worden waren, während systemische Reaktionen von Grad > 1 nicht beobachtet wurden. Der Impfstoff führte nicht nur zu multifunktionalen Th1-Helferzell(CD4+)-und T-Killerzell(CD8+)-vermittelten Reaktionen, sondern auch zu einer länger andauernden Interferon-γ-assoziierten Zellantwort. Aufgrund der breiten und potenten T-Zell-Antwort gegen "variants of concern" (VOC) wird eine Phase-II-Studie auf den Weg gebracht, die vor allem Patienten mit einer bekannten B-Zell-bzw. Antikörperdefizienz einschließen soll, bei denen die Antwort auf die bisher verfügbaren Impfstoffe unzureichend ist [30, 31] [27] ). Allerdings ist auch in diesem Zusammenhang mit einer unvollständigen Serokonversion zu rechnen. Experten haben deshalb vorgeschlagen, bei stark immunsupprimierten Patienten mit unzureichender Serokonversion eine präexpositionelle Gabe eines gegen SARS-CoV-2 gerichteten monoklonalen Antikörpers (beispielsweise Sotrovimab) vorzuse-hen, bis der Patient selbst wieder in der Lage ist, eine ausreichende Immunantwort auszubilden. Allerdings wird ein Abstand von bis zu 3 Monaten zwischen der letzten Antikörpergabe und dem Beginn der Grundimmunisierung diskutiert, damit der Impfstoff nicht vorzeitig neutralisiert wird [27] . Bei Evusheld ® wird der Abstand noch weitere Monate betragen müssen, da von einer vergleichsweise langen Halbwertszeit der Antikörperkombination auszugehen ist [33] . Auch bei Patienten z. B. nach Lebertransplantation muss mit einer deutlich schwächeren Immunantwort nach erfolgter Vakzinierung gerechnet werden. So wiesen in einer Beobachtungsstudie etwa 50 % der Patienten keine oder nur wenige Antikörper auf. Bei 63 % war keine Interferon-γ-Antwort zu beobachten, sodass auch die zelluläre Antwort aufgrund der durchgeführten immunsuppressiven Therapie stark eingeschränkt ist. Ob eine zeitnahe Impfung Erfolg versprechend ist, kann derzeit durch Studien nicht belegt werden. Im Zweifel wird man sich deshalb zunächst für eine präexpositionelle passive Immunisierung entscheiden (. Tab. 7; [34] ).

Die Omikron-Variante (B.1.1.529) zeichnet sich durch mehr als 50 Mutationen aus (allein 32 Mutationen im Spike-Protein) und leitet sich nicht als Variante bereits bekannter SARS-CoV-2-Viren ab. Da viele dieser Mutationen die Rezeptorbindungsstelle betreffen, ist nicht nur eine veränderte Vermehrungsfähigkeit, sondern auch ein reduziertes Ansprechen der Variante auf bisherige aktive und passive Impfungen die Folge. Insbesondere die passive Immunisierung mit den monoklonalen Antikörpern Casirivimab und Imdevimab (. Tab. 7) erwies sich schnell als weitgehend wirkungslos gegen diese Variante. Hingegen zeigte der Antikörper Sotrovimab (Xevudy ® ) eine recht gute Wirksamkeit gegen die Omikron-Variante. Ähnliche Ergebnisse sind mit Tixagevimab/ Cilgavimab (Evusheld ® ) zu erwarten [35] .

Da die Neutralisationskapazität der bisher eingesetzten Vakzinen gegen die Omikron-Variante wahrscheinlich um das 25-fache (bis 40-fache) reduziert ist, kommt der konsequenten Boosterung in der Bevölkerung in diesem Zusammenhang eine enorme Bedeutung zu, da sich auch die Omikron-Variante des Angiotensin-converting-enzyme-2(ACE2)-Rezeptors bedienen muss, um in die Wirtszelle eindringen zu können [36, 37] .

Viele Experten sind davon überzeugt, dass sich in den nächsten Monaten aus der COVID-19-Pandemie eine Endemie entwickeln kann. Sollte es dazu kommen, so haben die Programme zur aktiven Immunisierung zweifelsohne den entscheidenden Beitrag dazu geleistet [38] . Ob man die Vakzinierungen am besten mit einem mRNA-, vektor-oder proteinbasierten, adjuvantierten Impfstoff durchführt und im Rahmen der Grundimmunisierungbzw. Boosterung bestimmte Präparatewechsel vornehmen soll, wird wahrscheinlich nie zweifelsfrei geklärt werden können. Vielmehr ist entscheidend, dass die Bevölkerung sich konsequent impfen lässt und damit die Chance wahrnimmt, COVID-19-assoziierte schwere Infektionsverläufe zu verhindern.

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