key: cord-0871630-6qquoqbi authors: Cacho, Judit; Burgos, Elena; Molina, María; Villegas, Andrés; Pérez, Mónica; Cañas, Laura; Taco, Omar; Juega, Javier; Lauzurica, Ricardo title: Remdesivir en pacientes trasplantados renales con neumonía por SARS-CoV-2 date: 2021-07-12 journal: Nefrologia DOI: 10.1016/j.nefro.2021.05.005 sha: c11fd44c2e27150fb66a0983fc65b5c3da431eb5 doc_id: 871630 cord_uid: 6qquoqbi Introducción: El remdesivir es el único tratamiento antiviral que ha demostrado ser útil frente al SARS-CoV-2 acortando el tiempo de hospitalización frente a placebo. Su efecto en pacientes trasplantados renales (TR) se limita a algunos casos publicados. Material y métodos: Estudio retrospectivo observacional de los pacientes TR que ingresaron entre 01/08/2020 hasta el 31/12/2020 con neumonía por SARS-CoV-2 y recibieron remdesivir. El objetivo es describir la experiencia de una cohorte de pacientes TR con neumonía por SARS-CoV-2 tratados con remdesivir. Resultados: 37 pacientes TR ingresaron por infección secundaria a SARS-CoV-2, 7 de ellos recibieron tratamiento con remdesivir. El resto de pacientes fueron excluidos por CKD-EPI menor a 30mL/min o por no presentar criterios clínicos. Además de remdesivir, todos recibieron dexametasona y anticoagulación. 4 eran hombres, siendo la mediana de edad de 59(53-71) años. La mediana de tiempo post-trasplante fue de 43(16-82) meses. Todos los pacientes presentaban neumonía y en 3 de ellos se precisó oxigenoterapia de alto flujo. 2 presentaron deterioro de la función del injerto al diagnóstico, no precisando en ningún caso hemodiálisis, y recuperándose al alta. 2 pacientes elevaron 1.5 veces el valor normal de las transaminasas. Ningún paciente falleció ni precisó ingreso en unidad de críticos. La mediana de días de ingreso fue de 12(9-27) días. Conclusiones: Nuestro estudio sugiere que el uso de remdesivir podría ser útil en los pacientes TR con neumonía por SARS-CoV-2 sin efectos secundarios. Son necesarios más estudios con un mayor número de pacientes para ampliar el conocimiento de este fármaco en la infección por SARS-CoV-2. Background: Remdesivir is the only antiviral treatment that has been shown to be useful against SARS-CoV-2 infection. It shorts hospitalization time compared to placebo. Its effects in Kidney transplant (KT) patients are limited to some published cases. Methods: We performed a retrospective observational study that included all KT patients admitted between August 01, 2020 and December 31, 2020 with SARS-CoV-2 pneumonia who received remdesivir. The objective of this study was to describe the experience of a cohort of KT patients treated with remdesivir. Discussion: A total of 37 KT patients developed SARS-CoV-2 infection, 7 of them received treatment with remdesivir. The rest of the patients did not receive the drug due to either CKD-EPI less than 30mL/min or they did not present clinical criteria. In addition to remdesivir, all pacients received dexamethasone and anticoagulation therapy. 4 were men, the median age was 59 (53-71) years. Median time from transplantation was 43 (16-82) months. Chest X-rays of all patients showed pulmonary infiltrates and required low oxygen flow therapy upon admission, requiring high flow nasal therapy in 3 cases. Only 2 cases presented deterioration of the graft function, not requiring hemodialysis in any case, and all recovered renal function at hospital discharge. 2 patients rise up 1.5 times the liver function test. No patient died or required admission to the critical care unit. Median days of admission was 12 (9-27) days. Conclusions: Our study suggests that the use of remdesivir could be useful in KT patients with SARS-CoV-2 pneumonia without side effects. Additional studies are necessary with a larger number of patients to improve the knowledge of this drug in SARS-CoV-2 infection. El coronavirus es un patógeno humano y animal. A finales de 2019, un nuevo coronavirus, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), fue identificado como causa de neumonía en un grupo de pacientes en Wuhan, ciudad de la provincia de Hubei (China) 1 . El virus SARS-CoV-2 conocido anteriormente como 2019-nCoV, es el agente responsable de la coronavirus disease 2019 (COVID-19) 4 . La COVID-19 es similar a los síndromes respiratorios agudos graves en su patogenia, espectro clínico y epidemiología 1, 2, 3 . Puede manifestarse como una infección asintomática o sintomática mostrando un espectro que va desde la neumonía leve hasta la grave. La infección se puede dividir en tres fases: infección leve, la fase pulmonar y la fase inflamatoria 4 . Dada la propagación de la enfermedad, así como la situación epidemiológica actual, se están estudiando diversos tratamientos para la infección. El remdesivir es el único fármaco antiviral que ha demostrado ser útil en la fase pulmonar frente al SARS-CoV-2 acortando el tiempo de hospitalización frente a placebo 3 . Existe un grupo poblacional especialmente vulnerable a esta enfermedad, no solo por tratarse de pacientes inmunodeprimidos, sino también por tratarse de enfermos renales, que son los pacientes trasplantados renales (TR). En los estudios anteriormente mencionados no se incluyeron pacientes TR para valorar la eficacia del remdesivir, siendo por tanto su efecto en esta población limitado a algunos casos publicados 5 . En un estudio observacional que incluyó 46 pacientes con neumonía por SARS-CoV-2 con insuficiencia renal crónica (16) , trasplantados renales (8) e insuficiencia renal aguda (22). La mediana de días desde el ingreso hasta inicio de remdesivir fue de 5 (1-26) días, encontrándose 36 pacientes (78,2%) en diálisis al inicio de la terapia con remdesivir. De ellos, el tratamiento no se completó en 6 pacientes a causa de fallecimiento por evolución clínica de la enfermedad y se detuvo el tratamiento en 2 pacientes por mejoría clínica. Un único paciente presentó reacción a la infusión, se observaron cambios de comportamiento transitorios en 5 casos y se observó gota aguda en un paciente mientras se encontraba bajo tratamiento. En este estudio se observa buena tolerancia al remdesivir en pacientes con enfermedad renal crónica incluso pacientes en diálisis 6 . En cuanto a las posibles interacciones entre el remdesivir y el tratamiento inmunosupresor, no hay casos descritos de interacción. Sin embargo, dada la poca experiencia en el campo de interacción de ambos tratamientos es recomendable tener precaución y realizar una vigilancia estrecha de la concentración de inmunosupresión durante la coadministración con remdesivir debido a la falta de conocimientos y estudios que evalúen la seguridad 7 . Dada la escasa evidencia sobre el uso de remdesivir en pacientes TR, sería preciso incluir este grupo de pacientes dada su situación de vulnerabilidad en ensayos clínicos randomizados, pero a la espera de que esto ocurra es esencial describir el efecto del remdesivir en esta población. J o u r n a l P r e -p r o o f El objetivo de nuestro estudio es describir de forma retrospectiva la evolución de los pacientes TR con infección por SARS-CoV-2 que han recibido tratamiento con remdesivir. Población a estudio y diseño Se realizó un estudio observacional descriptivo retrospectivo que incluyó todos los adultos TR que se encontraban en seguimiento en el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol y que fueron diagnosticados de la COVID-19 entre 01/08/2020 hasta el 31/12/2020 y recibieron tratamiento con remdesivir. Se recogieron las características clínicas de los pacientes, los datos de laboratorio, los tratamientos recibidos, el manejo de la inmunosupresión, la función del injerto y la evolución, siendo estos datos extraídos de la historia clínica de los pacientes. Dada la naturaleza descriptiva del estudio no se solicitó consentimiento informado. El estudio fue aprobado por el Comité Ético del hospital. El remdesivir es un antiviral análogo de nucleótidos que bloquea la ácido ribonucleico (RNA) polimerasa. Un ensayo clínico realizado en China no demostró diferencias estadísticamente significativas en el tiempo frente a la mejora clínica entre remdesivir y placebo 8 . En cambio, los resultados de un ensayo clínico internacional muestran un tiempo menor hasta la recuperación con remdesivir respecto a placebo (10 días frente a 15 días) 3 . Siguiendo las recomendaciones de la Organización Nacional de Trasplante (ONT) se estableció el mismo protocolo que se aplica a la población general 9 . La indicación médica actualmente autorizada en nuestro país es en pacientes hospitalizados con neumonía secundaria a SARS-CoV-2 con un máximo de 7 días desde el inicio de los síntomas, que requieran oxigeno suplementario de bajo flujo y que cumplan dos de los siguientes criterios: frecuencia respiratoria (FR) mayor a 24 rpm, saturación de O2 (SatO2) menor a 94% a aire ambiente y la presión parcial de oxígeno entre la ratio de fracción inspirada de oxígeno (PaO2/FiO2) menor de 300 mmHg. El remdesivir está contraindicado en pacientes con alanina aminotransferasa (ALT) por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad y en pacientes con filtrado glomerular medido por CKD-EPI menor a 30 mL/min/1,73m 2 , y su uso no está recomendado en pacientes que requieren oxigenoterapia de alto flujo, ventilación mecánica (invasiva o no invasiva), oxigenación de membrana extracorpórea (ECMO), ni en pacientes que requieren drogas vasoactivas para mantener presión arterial, mujeres embarazadas, lactantes o evidencia de fracaso multiorgánico. A los pacientes se les administró una dosis de carga el primer día de 200mg por vía endovenosa, seguido de una dosis de mantenimiento de 100mg al día vía endovenosa, con una duración de 5 días. El protocolo empleado a nivel de nuestro hospital fue según las recomendaciones de tratamiento farmacológico de pacientes adultos con infección por SARS-CoV-2 en el ámbito del Sistema sanitari integral d'utilització pública de Catalunya (SISCAT) 10 . Tratamiento con corticoesteroides Los pacientes con la COVID-19 con más de 7 días desde el inicio de los síntomas y con satO2 menor a 94% a aire ambiente que necesiten oxigeno adicional, ventilación mecánica o ECMO 11 fueron candidatos a tratamiento con dexametasona a dosis de 6mg/24h vía oral o endovenosa durante 10 días. Todos los pacientes con la COVID-19 recibieron tratamiento con enoxaparina profiláctica a dosis de 1mg/Kg/día en pacientes con CKD-EPI mayor a 30mL/min/1,73m 2 y 0,5mg/Kg/día en pacientes con CKD-EPI menor a 30 mL/min/1,73m 2 . Los resultados se muestran en las variables cualitativas con número (fracciones) y en las variables cuantitativas como medianas (rango intercuartílico). De un total de 37 pacientes TR que ingresaron con neumonía por SARS-CoV-2, 7 recibieron tratamiento con remdesivir habiendo transcurrido 6 (3-9) días de mediana desde el inicio de los síntomas. El resto de pacientes fueron excluidos por CKD-EPI menor a 30mL/min o por no presentar criterios clínicos. La mediana de edad de 59 (53-71) años. Las características demográficas y la inmunosupresión que recibían se muestran en la tabla 1. J o u r n a l P r e -p r o o f Discusión El tratamiento de la COVID-19 a día de hoy es desconocido, por ello se han intentado diferentes líneas terapéuticas, entre ellas el remdesivir 3 . El presente estudio describe la evolución de un grupo de pacientes TR con COVID-19 tratados con remdesivir. El remdesivir es un fármaco análogo de nucleósidos con actividad antiviral. Como inhibidor de la ácido ribonucleico (ARN) polimerasa, puede inhibir la replicación de múltiples coronavirus en las células epiteliales respiratorias. En modelos de monos infectados con síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERSCoV), el tratamiento con remdesivir 24 horas previas a la infección, podía prevenir completamente los síntomas, inhibiendo la replicación viral en el tracto respiratorio y previniendo la formación de lesiones pulmonares. Al administrar remdesivir 12 horas después de la infección se observaron claros beneficios clínicos, reduciendo síntomas, replicación de virus a nivel pulmonar, así como lesiones pulmonares 12 . En estudios en humanos el remdesivir mostró disminución de los días de ingreso frente a placebo al administrarse al día 9 (7-12) de la infección 3 . En nuestro estudio se inició 6 (3-9) días tras inicio de los síntomas de mediana. Por todo ello, cabría esperar que, a menor tiempo de evolución de la enfermedad, más efectivo debería ser el tratamiento con remdesivir. Un estudio enfocado en la detección de efectos secundarios que incluyó 8 pacientes TR no mostró efectos adversos graves 6 . No hemos encontrado otras series que valoren la eficacia del remdesivir en los pacientes TR con la COVID-19. En cuanto al manejo de la inmunosupresión, es un tema complejo en el contexto de una infección grave, no solo por la propia infección sino también por la posible interacción con los fármacos utilizados para tratamiento de la neumonía por SARS-CoV-2. Es importante mencionar que, hasta la fecha, el remdesivir no ha mostrado interacciones con inhibidores de la calcineurina, antimetabolitos, ni iMTOR 13, 14 , aunque bien es cierto que el remdesivir puede inducir las enzimas citocromo p450, incluidas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4 13, 14 . En nuestro estudio, en todos los pacientes se suspendió la inmunosupresión con inhibidores de la calcineurina y antimetabolitos al diagnóstico previo al inicio con remdesivir. Ninguno de ellos había padecido previamente rechazo y por ello, valorando beneficio frente a potencial riesgo, se mantuvo tratamiento únicamente con esteroides. Los principales efectos secundarios del remdesivir son la hepatotoxicidad y la nefrotoxicidad 3 . El remdesivir está actualmente contraindicado en pacientes con ALT 5 veces por encima del límite superior de la normalidad y en pacientes con filtrado glomerular menor a 30 mL/min/1,73m 2 . función renal ni elevación de transaminasas, entre paciente con filtrado glomerular mayor y menor a 30 mL/min/1,73m 2 15 . En nuestro estudio, solo hubo dos casos de deterioro de la función renal previo a la administración de remdesivir. En cuanto a la hepatotoxicidad, hubo un incremento lento, aunque progresivo de la ALT, pero apenas duplicaron el valor normal de las transaminasas. El remdesivir es el único tratamiento antiviral que ha demostrado ser útil en la fase pulmonar frente al SARS-CoV-2 acortando el tiempo de recuperación frente a placebo (mediana de 10 días Vs. 15 días) 3 y acortando la estancia hospitalaria en los pacientes que recibieron dicho tratamiento frente a placebo (mediana 12 días frente a 17 días) 3 . En una revisión que incluye 420 casos de la primera ola, donde ningún paciente recibió tratamiento con remdesivir, la duración de la hospitalización fue de 16 (1-100) días 16 . En el mismo periodo en España los días de ingreso fueron de 14 (8-21) días 17 . En nuestro estudio, la mediana de días de ingreso y recuperación en pacientes TR con neumonía por SARS-CoV-2 fue de 12 (10-18) días, sugiriendo una disminución de los días de ingreso en pacientes trasplantados renales cuando reciben tratamiento con remdesivir. Los resultados de diferentes estudios muestran una mortalidad del 28% a las 3 semanas en los pacientes TR en comparación con el 1% al 5% de la población general previo a la aprobación de remdesivir 18 . Villanego et al. de los 1011 casos incluidos, 548 correspondían a la primera ola y 463 a la segunda (93,6% y 80,4% respectivamente del total de pacientes recogidos en el registro). En la segunda ola, los pacientes TR eran más jóvenes, el 18,4% eran asintomáticos y presentaron menor neumonía (49,7% vs 80,5%). Con respecto a la primera ola, hubo cambios en el tratamiento, con un mayor uso de remdesivir y esteroides. Ritonavir/lopinavir, hidroxicloroquina y azitromicina apenas fueron usados en la segunda ola. La hospitalización disminuyó (63,3% en la segunda ola frente al 90% de la primera), pero más receptores de TR ingresaron en la UCI cuando se analizaron sólo los pacientes hospitalizados en la segunda ola. La mortalidad global en esta cohorte fue menor (incluso excluyendo los casos asintomáticos) durante la segunda ola (15,1%) comparado con la primera ola (27,4%) (p<.001). La mortalidad en pacientes hospitalizados también fue menor (22,9% en la segunda ola frente a 29,5% en la Nuestro estudio sugiere que los pacientes TR con infección por SARS-CoV-2 bajo tratamiento con remdesivir presentan buena evolución clínica con ausencia de efectos adversos y baja mortalidad. A nivel renal, el remdesivir es bien tolerado en pacientes trasplantados renales, sin evidenciar casos de nefrotoxicidad secundario al fármaco. Son necesarios más estudios con un mayor número de pacientes y controlados para ampliar el conocimiento de este fármaco en la infección por SARS-CoV-2 en pacientes trasplantados renales. J o u r n a l P r e -p r o o f Los autores no tienen conflictos de intereses. Leyenda de figuras Figura 1-A. Evolución de la creatinina en laboratorio de los pacientes trasplantados renales (n=7) desde la creatinina basal y su evolución durante el ingreso (día 0, día +7, y día +14). La mediana de la creatinina y su rango intercuartílico muestran una estabilidad de la función renal durante el ingreso. Figura 1-B. Evolución de los linfocitos en laboratorio de los pacientes trasplantados renales (n=7) desde el ingreso (día 0, día +7, y día +14). La mediana de los linfocitos y su rango intercuartílico muestran un ascenso progresivo desde el ingreso, con inicio de recuperación sin llegar a normalizarse el día 14. Figura 1-C. Evolución de la enzima ALT en laboratorio de los pacientes trasplantados renales (n=7) desde el ingreso (día 0, día +7, y día +14). La mediana de la ALT y su rango intercuartílico muestran un ascenso progresivo durante el ingreso. Las líneas rojas horizontales muestran los valores de normalidad. Figura 1-D. Evolución de la PCR en laboratorio de los pacientes trasplantados renales (n=7) desde el ingreso (día 0, día +7, y día +14). La mediana de la PCR y su rango intercuartílico muestran un descenso en los primeros 7 días de ingreso. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding Remdesivir for the Treatment of Covid-19 -Final Report COVID-19: Review on latest available drugs and therapies against SARSCoV-2. Coagulation and inflammation cross-talking COVID-19 in Renal Transplant Recipients: Case Series and a Brief Review of Current Evidence Safety of Remdesivir in Patients With Acute Kidney Injury or CKD Considerations Regarding Therapeutic Drug Monitoring and Drug-Drug Interactions Remdesivir in adults with severe COVID19: a randomised double-blind, placebo controlled, multicentre trial IC/SEIMC/REIPI para el manejo clínico de receptores de trasplante de órgano sólido con COVID-19 Tractament farmacològic de la infecció per SARSCoV-2 Recomanacions de tractament farmacològic de pacients adults amb infecció per SARS-CoV-2 a l'àmbit del SISCAT Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 -Preliminary Report. NEJM. 17 Remdesivir for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 causing COVID-19: An evaluation of the evidence Recomendaciones en el manejo de la pandemia porcoronavirus SARS-CoV-2 (Covid-19) en pacientes contrasplante renal Pharmacologic Treatment of transplant Recipients Infected With SARS-CoV-2: Considerations Regarding Therapeutic Drug Monitoring and Drug-Drug Interactions Remdesivir Use in the Setting of Severe Renal Impairment: A Theoretical Concern or Real Risk? A Systematic Review of COVID-19 Infection in Kidney Transplant Recipients: A Universal Effort to preserve Patients' Lives and Allografts Predictors of severe COVID-19 in kidney transplant recipients in the different epidemic waves: Analysis of the Spanish Registry Covid-19 and Kidney Transplantation