key: cord-0867460-awtiqxx5
authors: Hufert, F.; Spiegel, M.
title: Coronaviren: von der banalen Erkältung zum schweren Lungenversagen: Chronologie einer Pandemie
date: 2020-04-01
journal: Monatsschr Kinderheilkd
DOI: 10.1007/s00112-020-00910-2
sha: 682b4c5eb2bbc2fd22f052b7aaeff8345dabf085
doc_id: 867460
cord_uid: awtiqxx5

In December 2019 a new human coronavirus emerged in Wuhan, China, which is known as SARS-CoV‑2. The clinical course of the disease known as coronavirus disease 2019 (COVID-19) ranges from mild respiratory symptoms to severe lung failure. The virus is currently rapidly spreading around the world and pushing health systems to the limits of their capacity due to the exponential increase in the number of cases. The origin of SARS-CoV‑2 lies in the bat coronavirus pool and has now emerged in the human population due to interspecies transmission. Molecular diagnostic methods have been established in a very short time and a number of clinical studies on the effectiveness of different antiviral drugs are ongoing. The development of a vaccine using different approaches is also under investigation. Considering the high number of cases and mortality rates of up to 9% there is an urgent need for action. This article summarizes the current state of knowledge on human coronaviruses with a strong focus on the current data on SARS-CoV‑2. Due to the daily changing level of knowledge, the article reflects the status up to 21 March 2020.

Humane Coronaviren sind häufige Vertreter der Familie Coronaviridae (Subfamilie Orthocoronavirinae) und verursachen hauptsächlich respiratorische Infektionen ("respiratory tract infections", RTI) unterschiedlicher Schweregrade. Die klassischen Vertreter der humanen Coronaviren sind: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43 und HCoV-HKU1. Sie sind für ein Drittel aller Erkältungserkrankungen weltweit verantwortlich. In den meisten Fällen sind Infektionen mit diesen HCoV unkompliziert, es kann aber auch zu schweren Verläufen mit lebensbedrohlicher Pneumonie und Bronchiolitis kommen. Letztere treten v. a. bei immunsupprimierten Patienten und im Senium, aber auch bei Kindern auf. Im Kindesalter sind 9 % aller RTI durch HCoV verursacht. Die Hospitalisierungsraten von HCoV-infizierten Kindern mit Infektionen des unteren Respirationstrakts betragen 1,5 (<5 Jahre) bis 2,8 (<1 Jahr) pro 1000 [1] . Neben der bekannten respiratorischen Symptomatik können neuronale Gewebe und Zellen des Gastrointestinaltrakts infiziert werden, sodass auch mit neurologischen Symptomen und gastrointestinalen Beschwerden zu rechnen ist.

Im Jahr 2002 trat in der Provinz Guangdong (China) erstmalig ein neues Coronavirus in der menschlichen Population auf, das SARS-CoV (SARS: "severe acute respiratory syndrome"). Die Infektion verlief influenzaartig mit Fieber, Kopfschmerzen, Husten und Myalgien. Im Weiteren kam es aber auch zu Pneumonien, die zum lebensbedrohlichen Lungenversagen führten. Beim Ausbruch des SARS-CoV im Zeitraum von 2002-2004 wurden mehr als 8000 Fälle in 29 Ländern registriert. Die Mortalität betrug ca. 10%. Molekularbiologische Untersuchungen der Genomsequenzen zeigten, dass SARS-CoV aus dem Pool der Fledermaus-Coronaviren stammt und über andere Säuger (z. B. Zibetkatze) als Zwischenwirt auf den Menschen übertragen wurde. Es handelte sich also um ein zoonotisches Virus, das neu in die menschliche Population eingebracht worden war. Die Epidemie konnte gut eingedämmt werden, da die Übertragung von Mensch zu Mensch erst mit Erkrankungsbeginn erfolgte, sodass schon einfaches Temperaturmessen und definierte Kontrollmaßnahmen den Ausbruch stoppen konnten.

Im Jahr 2012 traten klinisch ähnliche Fälle in Saudi-Arabien auf, die ebenfalls mit schwerem Lungenversagen assoziiert waren. Hier zeigte sich, im Gegensatz zu SARS-CoV, das auch über "Superspreader"-Ereignisse übertragen wurde und sich dadurch schnell weltweit verbreitete, ein mehr geografisch limitiertes Auftreten der Infektionen. Ursache dieses Ausbruchs war ein SARS-verwandter Erreger, das MERS-CoV (MERS: "Middle East respiratory syndrome"). Bis heute sind weltweit 2243 Fälle gemeldet worden, 85 % traten in Saudi-Arabien und den Vereinigten Arabischen Emiraten auf. Die restlichen Fälle verteilen sich weltweit auf 25 Länder und sind alle aus dem Nahen Osten importiert worden. Im Gegensatz zu SARS-CoV ist die Mortalität von MERS-CoV mit 35 [3] , der Eingriff in zelluläre Apoptosemechanismen und die Inhibition der Antigenpräsentationsfunktion dendritischer Zellen [4] .

Die Diagnostik respiratorischer Infektionen erfolgt heute mithilfe der Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion ("realtime polymerase chain reaction", RT-PCR) im Rahmen einer Panel-Diagnostik, die verschiedene Erreger simultan nachweisen kann. Dieses Verfahren erlaubt den zeitnahen, sehr sensitiven und hochspezifischen Nachweis viraler und bakterieller Genome und ist den Antigennachweisverfahren hinsichtlich Sensitivität und Spezifität deutlich überlegen. Infektionen mit HCoV werden weitgehend symptomatisch therapiert. Chloroquin zeigt im Mausmodell bei Infektionen des Zentralnervensystems (ZNS) einige Erfolge [5] . Ein klinischer Nutzen konnte beim Einsatz der eigentlich für die Behandlung von Humane-Immundefizienz(HIV)-Infektionen verwendeten Proteaseinhibitoren Lopinavir und Ritonavir (Kaletra ® ) zur Therapie des SARS-CoV nachgewiesen werden [6] .

Im Dezember 2019 trat in China erstmalig ein neues Coronavirus auf, das zunächst als 2019-nCoV bezeichnet wurde und nach aktueller Nomenklatur des International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) nun als SARS-CoV-2 bezeichnet wird [7] . Die Erkrankung, die das Virus auslöst, erhielt von der World Health Organization (WHO) den Namen "coronavirus disease 2019" (CO-VID-19). Betroffen war die Provinz Hubei und hier v. a. die 15 Mio. Einwohner zählende Region der Provinzhauptstadt Wuhan. Bis heute ist das Virus bereits in zahlreiche Länder der Erde importiert worden. Infolgedessen hat die WHO den internationalen Gesundheitsnotstand ("public health emergency of international concern") ausgerufen. Wissenschaftler arbeiten weltweit mit Hochdruck an den zentralen biologischen, medizinischen und epidemiologischen Fragestellungen zu COVID-19 und dem Erreger SARS-CoV-2; daher ändert sich die Datenlage täglich. Dieser Beitrag erfasst den Datenstand bis zum Zeitpunkt Mitte März 2020.

Das SARS-CoV-2 ist das neueste der Coronaviren, die in den letzten 20 

Coronavirus: from common cold to severe pulmonary failure.

In December 2019 a new human coronavirus emerged in Wuhan, China, which is known as SARS-CoV-2. The clinical course of the disease known as coronavirus disease 2019 (COVID-19) ranges from mild respiratory symptoms to severe lung failure. The virus is currently rapidly spreading around the world and pushing health systems to the limits of their capacity due to the exponential increase in the number of cases. The origin of SARS-CoV-2 lies in the bat coronavirus pool and has now emerged in the human population due to interspecies transmission. Molecular diagnostic methods have been established in a very short time and a number of clinical studies on the effectiveness of different antiviral drugs are ongoing. The development of a vaccine using different approaches is also under investigation. Considering the high number of cases and mortality rates of up to 9% there is an urgent need for action. This article summarizes the current state of knowledge on human coronaviruses with a strong focus on the current data on SARS-CoV-2. Due to the daily changing level of knowledge, the article reflects the status up to 21 March 2020. [23] .

UntersuchungenvonChenetal.konntenzeigen,dasseine Schwangerschaftkeinen Einfluss auf den Verlauf der COVID-19-Pneumonie hat. Es ist bisher keine intrauterine Übertragung des Virus auf das Ungeborene in der Spätschwangerschaft beschrieben worden [24] . Aufgrund der noch geringen Fallzahl von 9 Infektionen in der Schwangerschaft können diese Ergebnisse noch nicht als gesichert gelten.

Die Diagnostik von SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2 sowie auch von anderen Coronaviren wird als molekularbiologischer Direktnachweis mithilfe der RT-PCR durchgeführt [25] [26] [27] . Als Material sind ein Nasen-und Rachenabstrich sowie ein Sekret der tiefen Atemwege (Sputum, Probe einer bronchoalveolären Lavage [BAL] oder Trachealsekret) zu gewinnen. Hierzu sind spezielle Abstrichtupfer zu verwenden, die entweder trocken oder besser mit einem Virustransportmedium (evtl. auch 500 μl NaCl-Lösung) getränkt sind. Gelhaltige Abstrichtupfer sind für die PCR-Diagnostik unbrauchbar.

Verschiedene PCR-Testsysteme sind weltweit im Einsatz. Zurzeit wird in Deutschland v. a. die PCR nach Corman et al. durchgeführt [28] . Die Autoren des vorliegenden Beitrags haben ebenfalls gute Erfahrungen mit der vom amerikanischen CDC publizierten RT-PCR gemacht [29] . Momentan wird an einem molekularen Schnelltest auf der Basis der isothermen Rekombinase-Polymerase-Amplifikation gearbeitet, der einen Vor-Ort-Nachweis in ca. 30 min erlaubt. Die aktuellen Testverfahren weisen un-terschiedliche Genabschnitte des Virus nach. Aufgrund der hohen Mutationsraten von RNA-Viren sollte, zum sicheren Ausschluss von falsch-negativen Ergebnissen, die PCR-Diagnostik von zwei Genabschnitten durchgeführt werden.

Zu beachten ist auch, dass mit diesem Testverfahren kein infektiöses Virus nachgewiesen wird, da virale Gene oftmals länger nachgewiesen werden können, als tatsächlich Ansteckungsgefahr besteht; ein Beispiel hierfür ist die Infektion mit Noroviren. In diesem Zusammenhang istdie Tatsache erwähnenswert, dass bei mit SARS-CoV-2 infizierten Kindern Virusmaterial noch im Stuhl nachgewiesen werden konnte, während zum selben Zeitpunkt erfolgte Rachenabstriche bereits negativ waren. Auch hier allerdings ist unklar, ob es sich um ein infektiöses Virus handelt [12] . Zum Nachweis der Infektiosität muss eine Virusisolierung in der Zellkultur durchgeführt werden. Erste Untersuchungen am Institut der Bundeswehr in München haben gezeigt, dass das Virus mindestens 4 Tage nach Erkrankungsbeginn noch isolierbar (PD Dr. Dobler, Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr; persönliche Mitteilung) und damit der Patient infektiös ist. Daten zur Infektionsdosis von SARS-CoV-2 in Bezug auf die Genomzahlkopien liegen noch nicht vor.

Infektiosität muss eine Virusisolierung in Zellkultur durchgeführt werden Differenzialdiagnostisch muss die milde Verlaufsform von COVID-19 von anderen viralen Infektionen des oberen Rachentrakts abgegrenzt werden. Die COVID-19-Pneumonie muss von einer Pneumonie durch Influenza-, Adeno-, Humanem Respiratorischen Synzytialvirus und anderen viral verursachten Pneumonien sowie von einer durch Mycoplasma pneumoniae verursachten Pneumonie unterschieden werden. Bei Verdachtsfällen sind schnellstmöglich ein "Point-of-care"-Test (POCT) und eine PCR-Diagnostik auf Krankheits-erreger der Atemwege durchzuführen [14] .

Für die antivirale Therapie von COVID-19 stehen bislang weder zugelassene Medikamente noch Impfstoffe zur Verfügung. In begrenztem Umfang bestehen jedoch Erfahrungen bei der Therapie der SARS-CoV-Infektion, die aufgrund der engen Verwandtschaft der Viren herangezogen werden können. So ist der kombinierte Einsatz der Proteaseinhibitoren Lopinavir und Ritonavir bei SARS-CoV-Patienten von klinischem Nutzen [6] . Eine weitere Studie mit MERS-CoV-Infizierten wird in Saudi-Arabien durchgeführt, bei der mit Lopinavir/Ritonavir plus Interferon-β behandelt wird [30] ; Daten zu den Ergebnissen liegen noch nicht vor. Es zeigte sich aber im Mausmodell, dass die Kombination Lopinavir/Ritonavir plus Interferon-β die Viruslast bei der MERS-CoV-Infektion nur geringgradig senken konnte und wenig Einfluss auf die pathologischen Veränderungen der Lungen hat. Erklären ließe sich dieses Phänomen über die hohe Plasmabindung der Proteaseinhibitoren, sodass die freie Wirkstoffkonzentration für einen antiviralen Effekt gegen Coronaviren evtl. nicht ausreicht. In einer aktuellen Studie zeigte die Behandlung von COVID-19 Patienten mit Lopinavir/ Ritonavir keinen therapeutischen Nutzen [31] , sodass diese Wirkstoffkombination wohl als Therapiemöglichkeit ausfällt.

Therapie stehen bislang keine zugelassenen Medikamente und Impfstoffe zur Verfügung Bei der Infektion mit MERS-CoV erzielte der Polymeraseinhibitor Remdesivir in Verbindung mit Interferon-β in vitro und im Tiermodell eine sehr gute Wirkung. Im Mausmodell konnten eine präventive und eine therapeutische Wirkung nachgewiesen werden. Die Gabe von Remdesivir plus Interferon-β führte zur deutlichen Reduktion der Viruslast, einer verbesserte Lungenfunktion und verminderter pathologischer Lungenveränderungen [32] . Auch im Affenmodell erzielte Remdesivirsehrgute Erfolge [33] . Hierbei ist zu beachten, dass die frühe Gabe die Wirkung deutlich verbessert. Diese erklärt sich dadurch, dass die Virusreplikation sehr schnell erfolgt und die antivirale Wirkung, wenn der Zell-, und Gewebeschaden bereits gesetzt ist, deutlich geringer ist. Antivirale therapeutische Eingriffe müssen damit so früh wie möglich durchgeführt werden. Remdesivir als RNA-Polymerase-Inhibitor hat auch eine gute Wirkung gegen andere RNA-Viren [34] . Neben Remdesivir besitzt Chloroquin in vitro eine gute antivirale Aktivität gegen Coronaviren, einschließlich SARS-CoV-2 [5, 34] . Der antivirale Effekt beruht vermutlich auf den folgenden 2 Mechanismen: (1) einer Erhöhung des endosomalen pH-Werts, die zur Störung der Viruszellfusion führt, (2) einer Interferenz mit der Glykosylierung des zellulären Rezeptors ACE2, die mit einer weniger effizienten Bindung von SARS-CoV-2 einhergeht. Die EC90 von Chloroquin in der Zellkultur, also die Konzentration, bei der die SARS-CoV-2 Replikation zu 90 % gehemmt wird, beträgt 6,9 μM. Dies wäre (wie bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis) durch die Chloroquingabe von 3-4 mg/kgKGW und Tag entsprechend der Hydroxychloroquingabe von 6 mg/kgKGW und Tag zu erreichen. Hydroxychloroquin weist zusätzlich eine antiinflammatorische Aktivität auf, die bei der Behandlung von CO-VID-19 von Vorteil sein könnte [34] [35] [36] .

Erste klinische Daten aus China legen den therapeutischen Nutzen für Chloroquin nahe [37] . Entsprechend wurde die Behandlung mit Chloroquin in die aktuelle Leitlinie der nationalen chinesischen Gesundheitskommission zum Umgang mit der COVID-19-Epidemie aufgenommen [14] . Allerdings ist keines der angeführten Medikamente aktuell für die CO-VID-19-Therapie zugelassen. Sollte daher z. B. Chloroquin eingesetzt werden, entspricht dies einer Off-label-Anwendung, und das Einverständnis der Sorgeberechtigten bzw. des Patienten ist einzuholen. Da Remdesivir zurzeit nicht verfügbar ist und sich die Wirksamkeit von Lopinavir/Ritonavir nicht bestätigt hat, bleibt, neben der symptomatischen Therapie, im Wesentlichen die Gabe von Chloroquin bzw. Hydroxychloroquin übrig. Diese scheint von den bisher damit behandelten COVID-19 Patienten gut vertragen zu werden [38] . Schwere Nebenwirkungen wie Makuladegeneration und Kardiotoxizität/Verlängerung des QT-Intervalls, die nach fortgesetzter Einnahme auftreten können, sind aufgrund der kurzen Behandlungsdauer von 7 Tagen weniger wahrscheinlich. Dennoch ist insbesondere bei Patienten mit chronischen Erkrankungen (z. B. mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Lebererkrankungen) oder Patienten, die Medikamente erhalten, die zum Auslösen von Arrhythmien beitragen können, Vorsicht geboten [38] . Aus der Behandlung von juvenilerrheumatoiderArthritis und systemischem Lupus erythematodes ist bekannt, dass Kinder die zur Behandlung vonCOVID-19 vorgeschlagenenChloroquin-und Hydroxychloroquindosen vertragen [39] . Eine Überdosierung ist insbesondere bei Kleinkindern jedoch unbedingt zu vermeiden, da diese tödlich sein kann [40] . Hierbei ist zu beachten, dass bei Übergewicht das Idealgewicht zur Dosierung zugrunde gelegt werden muss. Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind laut der aktuellen chinesischen Leitlinie die eher unspezifische alleinige Gabe von Interferon-α oder in Kombination mit Ribavirin oder die Gabe des Fusionsinhibitors Umifenovir, der in Europa und USA allerdings nicht zugelassen ist.

In einer aktuellen Studie von Hoffmann et al. konnte gezeigt werden, dass die zelluläre Protease TMPRSS2 für die Infektiosität von SARS-CoV-2 essenziell ist und eine Hemmung dieser Protease mithilfe von Camostat-Mesilat die Vermehrung des Virus u. a. in kultivierten Lungenzellen hemmt [41] . Camostat-Mesilat ist in Japan zur Behandlung von chronischer Pankreatitis und Refluxöso-phagitis zugelassenund erzielte inTierexperimenten bereits eine hemmende Wirkung auf die Vermehrung von SARS-CoV [42] . Zudem haben pharmakokinetische Untersuchungen ergeben, dass Camostat-Mesilat nach i.v.-Gabe in größeren Mengen in den Lungen als im Pankreas verfügbar ist [43] .

Mit einem Impfstoff gegen COVID-19 könnte der aktuelle globale Ausbruch eingedämmt werden. Deswegen ist die Impfstoffentwicklung von zentraler Bedeutung. Es ist aber fraglich, ob dieses Ziel unter den gegebenen zeitlichen Umständen und Wahrung aller rechtlichen Zulassungsverfahren in wenigen Monaten erreicht werden kann. Wahrscheinlich kommt der Einsatz eines Impfstoffs für den derzeitigen Ausbruch zu spät. Zur Impfstoffentwicklung werden unterschiedliche Ansätze auf verschiedenen Technologieplattformen von der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) gefördert. Hierzu zählen der MERS-DNA-Impfstoffansatz, "Molecular-clamp"-Technologien und die Entwicklung einer mRNAbasierten Vakzine. Alle diese Ansätze benötigen jedoch noch viel Forschungstätigkeiten, und diverse DNA-Impfstoffe waren bisher im Primatenmodell nur wenig erfolgreich.

Ziel eines viralen Impfstoffs sollte es sein, eine nachhaltige Immunantwort zu erzeugen. Die Induktion einer T-Zellbasierten und einer humoralen virusneutralisierenden Antwort ist von zentraler Bedeutung. 

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werden [44] . Der Impfstoff Ervebo, der auf diesem chimären VSV basiert, ist deshalb kürzlich von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen worden [45] . Dieses Konzept ist auch mit anderen viralen Hüllproteinen, z. B. bei H5N1-Influenzaviren, erfolgreich getestet worden [46] . Ein S-Protein-basierter Impfstoff auf VSV-Basis wurde ebenso für MERS-CoV entwickelt und konnte im Primatenmodell neutralisierende Antikörper und eine T-Zellantwort induzieren [47] . 

Nach anfänglichem Zögern sind in Deutschland und anderen europäischen Ländern weitgehende Reise-und Mobilitätsbeschränkungen angeordnet worden. Diese Maßnahmen sind in einer globalisierten Gesellschaft zwar unpopulär, seuchenhygienisch aber geboten und effizient, wie es die Maßnahmen und Erfahrungen während der Ebola-Epidemien in Westafrika 2015 zeigten [52] . Zudem hat eine Studie anhand von Modellrechnungen nachgewiesen, dass nur die Kombination aus Reise-und Mobilitätsbeschränkungen sowie Quarantänemaßnahmen die Ausbreitung von SARS-CoV-2 wirkungsvoll eindämmen kann [16] . Dementsprechend