key: cord-0867165-ovjub1mn
authors: Prats, Lourdes; Luis Izquierdo, José
title: Patología respiratoria en la era del Big Data
date: 2020-09-10
journal: nan
DOI: 10.1016/j.opresp.2020.07.003
sha: bdbde2411f75b14477a3b3b00dde2dfc89f6b7c5
doc_id: 867165
cord_uid: ovjub1mn

One of the key elements of medicine in the second decade of the 21st century is the exponential growth of patient-produced information, due not only to the transition to the digitization of medical records, but also to the emergence of new sources of information and the capacity for analysis and interpretation of existing ones. The amount of medical information is expected to double every 2 years, which means that there will be 50 times more information available in 2020 than in 2011. In this setting, these large amounts of data or “big data” must be properly managed to implement new initiatives that improve the diagnosis, treatment, and prognosis of patients on the path to personalized medicine. The concept of personalization or precision medicine is of special interest in chronic respiratory disease. In recent years, research in entities such as asthma, COPD, cancer, or SAHS has focused on the identification of genomic, molecular, metabolic, and protein changes (biomarkers). Big data analysis tools can be used to move on from models based on the mean response to treatment, which are suboptimal for most patients, to focus on the individualized response. Part of this journey involves systems medicine, which also integrates clinical and population data to provide a multidimensional view of the disease and help identify causal associations that are usually only evident on big data analysis.

J o u r n a l P r e -p r o o f data or "big data" must be properly managed to implement new initiatives that improve the diagnosis, treatment, and prognosis of patients on the path to personalized medicine.

The concept of personalization or precision medicine is of special interest in chronic respiratory disease. In recent years, research in entities such as asthma, COPD, cancer, or SAHS has focused on the identification of genomic, molecular, metabolic, and protein changes (biomarkers). Big data analysis tools can be used to move on from models based on the mean response to treatment, which are suboptimal for most patients, to focus on the individualized response. Part of this journey involves systems medicine, which also integrates clinical and population data to provide a multidimensional view of the disease and help identify causal associations that are usually only evident on big data analysis.

Keywords: Big data; respiratory disease; artificial intelligence.

El Big Data puede definirse mediante tres "V": volumen, variedad y velocidad 1 2 3 . El primero hace referencia a la enorme cantidad de datos, de crecimiento exponencial, que, en el caso de la patología respiratoria, puede proceder de las historias clínicas electrónicas (HCE), de los dispositivos electrónicos que manejan los pacientes, de sensores, de los medios sociales y de otras bases de datos regionales o nacionales que aportan diferentes informaciones poblacionales. De la heterogeneidad de estos datos se extrae la segunda constante del Big Data, variedad. Por último, la velocidad hace referencia a la rapidez con la que la información es producida y recogida, lo que permite analizar el estado de salud individual y poblacional, mejorar el abordaje temprano de cada paciente y tomar decisiones casi en tiempo real en cuanto a la distribución de los recursos. Teniendo en cuenta que en Europa el gasto asociado a la patología respiratoria supone el 6% del presupuesto sanitario 4 , mejorar el abordaje clínico, y la distribución y planificación de los recursos gracias al análisis de los datos generados por los pacientes repercutirá, no solo positivamente sobre estos, sino también sobre la eficiencia del sistema sanitario. J o u r n a l P r e -p r o o f primera hospitalización (EPOC frágil, EPOC con reingreso precoz, EPOC con reingreso y EPOC sin reingreso), cada una de ellas con un perfil clínico y pronóstico propio. Otro de los trabajos Big Data más representativos hasta la fecha es el de Souliotis et al, que establece una cohorte EPOC a partir de los datos de Central Unit of Prescriptions Procesing (KMES), la mayor aseguradora social de Grecia y que incluye a más del 90% de la población 8 . Este estudio proporciona los datos poblacionales necesarios para mejorar la prescripción farmacológica según la edad, sexo y tratamientos previos. Siguiendo esta idea, Kuilboer et al publicaron los resultados de AsthmaCritic (Holanda), un sistema de apoyo para la toma de decisiones que tiene el objetivo de mejorar la práctica clínica en atención primaria para asma y EPOC mediante un algoritmo basado en los datos recogidos por el clínico en la HCE 9 . En otro campo, el análisis Big Data de Qiu et al estudia el impacto de la contaminación ambiental en las exacerbaciones (hospitalizaciones) de EPOC (cohorte de 54.966 pacientes), encontrando una relación positiva para niveles elevados PM25, PM10 y SO2 en los días previos al ingreso. La asociación en pacientes de edad avanzada (>80 años) fue mayor 10 . Además, este estudio recogió la temperatura media diaria, objetivando interacciones entre los niveles de contaminación y las temperaturas bajas, de manera que concentraciones altas de PM y temperaturas bajas se asociaron con el mayor riesgo de hospitalización entre la población EPOC 10 . Estos hallazgos concuerdan con los de Lee et al, en cuya cohorte Big Data de pacientes EPOC las bajas temperaturas, la humedad, las concentraciones elevadas de PM10 y las infecciones víricas se asociaron con el aumento de las exacerbaciones; sugiriendo además que el frío potencia el efecto de estas dos últimas 11 .

En Europa (Polonia), Zakowska et al han iniciado un estudio Big Data con análisis de datos demográficos, sociales, sanitarios, económicos y ambientales con el objetivo de identificar asociaciones múltiples entre estos factores y las exacerbaciones de EPOC 12 .

Recientemente se ha publicado el primer estudio que ha analizado la situación de la EPOC en España, utilizando metodología de Big Data, a partir de los datos capturados de registros clínicos electrónicos 13 . Con la popularización de esta tecnología es factible identificar los problemas reales en una población, implementar proyectos que ayuden a mejorar la práctica clínica y, simultáneamente, una monitorización continua de los resultados.

En el asma también existe heterogeneidad, con diferentes endotipos y fenotipos que modifican la respuesta al tratamiento 1415 . Sin embargo, los estudios realizados hasta la fecha con el objetivo de identificar las alteraciones genéticas responsables de los endotipos no han obtenido resultados concluyentes, en parte porque se necesitan grandes bases de datos para poder establecer relaciones significativas, pero también porque las interacciones genéticas pueden ser múltiples, sin estar un solo gen asociado con un fenotipo concreto. A pesar de ello, un estudio sobre 1.173 pacientes sí relaciona el gen CDHR3 con un aumento J o u r n a l P r e -p r o o f de la susceptibilidad a asma en general y a las hospitalizaciones tempranas en particular 16 .

El futuro del Big Data es prometedor en este campo. El análisis de grandes cantidades de datos no requiere la estratificación de los pacientes y es capaz de integrar información genética, biológica, medioambiental y fenotípica si se dispone de las herramientas computacionales necesarias para analizarlos. Este abordaje supone una ventaja importante en el estudio de las ómicas y de los biomarcadores. En el momento de esta revisión no se ha encontrado ningún estudio de Big Data realizado con dicho objetivo, pese a que sí existen estudios multicéntricos a nivel europeo como U-BIOPRED (Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease), que emplean el abordaje de la medicina de sistemas para identificar los mecanismos subyacentes al asma. 17

El potencial del Big Data en el SAHS es enorme, ya que la información producida por los pacientes se puede recoger desde diversas fuentes: estudios de sueño, equipos de CPAP, dispositivos electrónicos, encuestas y formularios, HCE, biomarcadores y datos genéticos.

Epidemiology Consortium) recoge aproximadamente 25.000 registros, pero se estima que esta muestra solo es la décima parte de la necesaria para identificar variantes genéticas poco frecuentes que expliquen la variabilidad interindividual 3 . Para obtener y manejar grandes volúmenes de datos genéticos que, además, deben integrarse con los datos clínicos para extraer conclusiones, el National Institute of Health (NIH) creó la iniciativa Big Data to Knowledge (BD2K), que pretende facilitar el acceso a la información y favorecer el desarrollo de los métodos analíticos 18 . De forma similar, en España, la SSN (Spanish Sleep Network) puso en marcha BIOSSAHS, un proyecto en el que se recogen datos clínicos y muestras biológicas con el objetivo de avanzar en la identificación de nuevos biomarcadores y en la caracterización fenotípica 19 .

Respecto a la asociación de las diferencias interindividuales con las comorbilidades del SAHS, Mohklesi et al llevaron a cabo un estudio de Big Data en EE. UU. con 1.704.905 pacientes y un grupo control, concluyendo que la HTA, la diabetes mellitus, la cardiopatía isquémica, la depresión, la obesidad mórbida, las arritmias, la insuficiencia cardiaca congestiva y el IAM son comorbilidades más frecuentes en el SAHS que en la población general. Dichas asociaciones se conocían previamente, pero este estudio confirma la relación con mayor precisión y aporta, en contraposición con otras cohortes tradicionales, nuevas asociaciones específicas en subgrupos de pacientes poco estudiados hasta la fecha: mujeres y diferentes rangos de edad 20 . En Europa, a partir de la European Sleep Apnea Database (ESADA), también se trabaja en la identificación de fenotipos clínicamente relevantes y en su relación con las comorbilidades, destacando la caracterización de J o u r n a l P r e -p r o o f pacientes en función de los patrones de sueño (hipersomnolencia diurna vs síntomas de insomnio) 21 .

Con el objetivo de encontrar factores predictivos de finalización del tratamiento con CPAP e identificar fenotipos de pacientes que pudieran beneficiarse de otros abordajes, Woehrle et al recogieron los datos de 98.329 pacientes que iniciaron el tratamiento con CPAP entre 2009 y 2014 a partir del ResMed Healthcare, una de las empresas prestadoras de servicios de CPAP alemana. Se describe que el 12% abandonó el tratamiento en el primer año y se encontró una relación en "U" entre los pacientes, siendo que los más jóvenes (<30 años) y mayores (>80 años) tienen las tasas más altas de discontinuación. Otros factores relacionados con el cese de la CPAP fueron: el sexo femenino, la sanidad pública y que el primer tratamiento fuera CPAP 22 . Con objetivos similares, Turino et al analizaron la heterogeneidad entre todos los pacientes con SAHS tratados con CPAP en Cataluña e identificaron seis subgrupos diferentes en cuanto a comorbilidades asociadas, mortalidad y utilización de los recursos 23 . Es muy probable que la expansión de los biomarcadores y las mejoras en el análisis de datos procedentes de dispositivos electrónicos, estudios de sueño, CPAP, etc., todo ello en el contexto de la integración de Big Data, tengan un impacto significativo sobre el manejo de los pacientes en la medicina del sueño. 24

Esfuerzos similares dirigidos a optimizar el manejo de los pacientes mediante Big Data se han realizado también en otras entidades como el cáncer de pulmón. La base de estas intervenciones es que la agregación de múltiples parámetros (biomarcadores, pruebas de imagen u otros), HCE y protocolos de manejo permite el desarrollo de herramientas inteligentes que apoyen y faciliten la toma de decisiones, tal y como se objetiva con el modelo desarrollado por Wu et al 25 . Continuando con la aplicación de esta herramienta en la práctica clínica, Murphy et al presentan un algoritmo capaz de identificar red flags en los informes radiológicos y alertar al clínico cuando un paciente está sufriendo retrasos en el diagnóstico que pueden comprometer el pronóstico. La sensibilidad fue del 99%, especificidad del 38%, VPN del 97% y VPP del 61%, concluyendo que el algoritmo es capaz de identificar, entre grandes cantidades de datos radiológicos e HCE, casi todos los retrasos diagnósticos y mejorar de forma coste-efectiva el manejo de los pacientes con imágenes sugestivas de malignidad 26 .

El volumen de Big Data producido por estos pacientes permite el desarrollo del aprendizaje automático o machine learning (ML), cuyo cometido es analizar los datos mediante algoritmos computacionales que permitan clasificar, predecir y segmentar la información para extraer conclusiones no disponibles para el ojo humano 27 . Con este objetivo ya se han desarrollado sistemas CADe (computer-aided detection) y CADx (computer-aided diagnosis) que permiten cuantificar y calificar las apodadas como características radiómicas, para J o u r n a l P r e -p r o o f mejorar el diagnóstico por imagen. Actualmente existen otros sistemas de ML aplicables al diagnóstico histológico, tratamiento y pronóstico de los pacientes 27 .

La aparición de herramientas computacionales cada vez más potentes permite que el análisis de Big Data pueda agregar no solo información clínica o médica, sino también otra serie de datos no relacionados, como variables socio-ecológicas y ambientales 28 se explora la interacción particular del asma en niños y la contaminación, concluyendo que el factor con mayor impacto en exacerbaciones es el O3 y que existen variaciones estacionales (pico de hospitalización en primavera 31 . Los resultados de estos estudios nos indican que con la agregación de datos ambientales y clínicos se pueden extraer conclusiones que pueden mejorar el manejo y reducir las hospitalizaciones.

Otro ejemplo de análisis Big Data multidisciplinar es el de Dwyer-Lindgren et al, que con el empleo de datos socio-ecológicos, demográficos, geográficos y clínicos estudiaron las diferencias en mortalidad de las enfermedades respiratorias crónicas entre los diferentes estados de EE. UU 32 . En esta línea Mannino et al realizan un análisis descriptivo de las asociaciones geográficas de cada una de las entidades con los patrones de mortalidad, de modo que la identificación de factores de riesgo permite implementar medidas de salud pública específicas en cada estado 33 .

Las estrategias encaminadas a mejorar el pronóstico de los pacientes con patología respiratoria convergen en intentar disminuir la tasa de exacerbaciones, el empeoramiento clínico y las complicaciones de la enfermedad. Los datos recogidos en múltiples fuentes de Big Data pueden contribuir en la identificación de "biomarcadores digitales" 34 que sirvan como predictores de futuras exacerbaciones.

Revisando la literatura se han encontrado algunos modelos que reúnen las características descritas, dentro de los cuales cabe destacar el de Ram et al, un modelo predictivo para J o u r n a l P r e -p r o o f asma que introduce como nuevas fuentes de Big Data las búsquedas en Google, Twitter y sensores ambientales 35 , partiendo del antecedente de Google Flu Trends y su capacidad de estimar la actividad de la epidemia gripal 36, 37 . Este modelo es capaz de predecir en tiempo real el número de pacientes con asma que acudirán a urgencias con un 70% de precisión 35 .

Los autores ya han puesto en marcha un nuevo estudio para validar los resultados en un área geográfica más amplia y durante más tiempo.

Otros ejemplos son el de Fishe et al, que estudian variables clínicas, demográficas y socioecológicas para identificar características prodrómicas de asma, ACO y EPOC con el objetivo de mejorar el diagnóstico precoz de estas entidades en base a modelos predictivos 28 ; o el de Lynch et al, que analizan las posibilidades de aplicación del machine learning a la predicción de la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón 38 . De forma similar, el aprendizaje automático también se comienza a emplear en la predicción de la respuesta al tratamiento 39,40,2. El potencial de estos modelos queda patente, pero también se intuye que la cantidad de variables necesarias para que la predicción sea eficaz excede en número a lo manejable en la práctica clínica 41 .

La práctica clínica genera interrogantes a una velocidad y complejidad tales que se hace necesaria una nueva forma de llevar a cabo la investigación médica. La reciente epidemia por el virus SARS-Cov-2 es un buen ejemplo de esta necesidad. Esta experiencia hace necesario un nuevo abordaje que sea compatible con la actividad asistencial y que, a su vez, dependa de la misma, todo ello con el objetivo de responder con la mayor evidencia y rapidez a preguntas centradas en el paciente. De este modo, la información del mundo real, la generada durante el proceso asistencial, debe ser recogida y analizada para proporcionar evidencia del mundo real 42 . Esta forma de trabajo, además de transformar la relación entre el clínico y la investigación, resulta la mejor fuente de evidencia posible para tomar decisiones clínicas. El volumen, la velocidad, la variedad y la veracidad de la información del mundo real que promete el Big Data permite diseñar estudios observacionales y experimentales como el CleanUP-IPF trial 43 , el único ensayo clínico con estas características en el campo de la enfermedad pulmonar intersticial. Así, en los próximos años, la creación de cohortes extensas permitirá comparar la respuesta al tratamiento, todo ello a un coste radicalmente menor que la investigación actual.

A pesar de los avances terapéuticos, el pronóstico de los pacientes con enfermedades respiratorias crónicas sigue siendo pobre en comparación con otras entidades. Si bien se pueden identificar múltiples causas, la falta de adherencia al tratamiento es una de las principales 34 . Con el objetivo de mejorar dicha adherencia, se han desarrollado tecnologías digitales que permiten monitorizar al paciente, extraer resultados agregados y mejorar el tratamiento mediante el abordaje personalizado. Ejemplos de ello son los inhaladores J o u r n a l P r e -p r o o f electrónicos o smart inhalers, los servicios de mensajería, las herramientas para el autocontrol de la enfermedad, los nebulizadores con chip, los biosensores y los monitores remotos de parámetros fisiológicos, como el PEF o FeNO, contaminación ambiental, humedad, temperatura o de ejercicio físico. Estos dos últimos se encuadran dentro del término mHealth (Mobile Health), que hace referencia al uso de dispositivos móviles para mejorar la práctica clínica 44,3. El potencial de esta tecnología contribuye a que empresas como Amazon, Apple o Google decidan introducirse en el sector sanitario con la creación de dispositivos médicos interconectados, centrados en las necesidades del consumidor y que, a día de hoy, ya pueden aplicarse en el control de la diabetes o enfermedades cardiovasculares 45 46 . En definitiva, existe potencial para identificar los comportamientos que requieren mejora, intervenir de forma efectiva y mejorar la adherencia y el pronóstico de los pacientes 34 .

El Big Data aplicado a la patología respiratoria proporciona las herramientas necesarias para avanzar hacia la medicina personalizada, mejorar el pronóstico de los pacientes con enfermedades respiratorias crónicas, apoyar la labor clínica del médico, identificar grupos poblacionales en riesgo y para implementar medidas preventivas y actuaciones costeeficientes a nivel regional y nacional. Sin embargo, es necesario comprender las implicaciones que tiene utilizar un análisis generador de hipótesis con el fin de tomar las medidas necesarias para que la evidencia generada sea clínicamente útil y significativa. 

Big data and medical research in China

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