key: cord-0864553-olsf8t38
authors: López-Sampalo, Almudena; Rosa Bernal-López, M.; Gómez-Huelgas, Ricardo
title: Síndrome de COVID-19 persistente. Una revisión narrativa
date: 2021-11-15
journal: Rev Clin Esp
DOI: 10.1016/j.rce.2021.10.003
sha: 3d91aba7d106af2d89199f95c00c303e26d60af4
doc_id: 864553
cord_uid: olsf8t38

A medida que ha avanzado la pandemia de la enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19), originada por la infección por el coronavirus de tipo 2, causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), el síndrome de COVID-19 persistente es un problema cada vez más reconocido y sobre el que se está desarrollando un importante volumen de publicaciones. Los síntomas pueden ser persistentes o aparecer, tras un periodo asintomático, semanas o meses después de la infección inicial. El cuadro clínico es tan marcadamente heterogéneo y multisistémico como en la fase aguda, por lo que se requiere un manejo multidisciplinar. Además, su aparición no está relacionada con la gravedad de la infección inicial, por lo que pueden afectar tanto a pacientes leves, incluso asintomáticos, como a enfermos graves que han requerido hospitalización. Aunque puede afectar a personas de cualquier edad, es más frecuente en mujeres de edad media. Las secuelas pueden generar un elevado impacto en la calidad de vida, y en el ámbito laboral y social. El objetivo de este trabajo es hacer una revisión sobre el síndrome de COVID-19 persistente, conocer sus manifestaciones clínicas y las estrategias para el manejo y seguimiento de estos pacientes. As the coronavirus-2019 disease (COVID-19) pandemic, caused by the infection with severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV-2) coronavirus type 2, has progressed, persistent COVID-19 syndrome is an increasingly recognized problem on which a significant volume of medical literature is developing. Symptoms may be persistent or appear, after an asymptomatic period, weeks or months after the initial infection. The clinical picture is as markedly heterogeneous and multisystemic as in the acute phase, so multidisciplinary management is required. In addition, their appearance is not related to the severity of the initial infection, so they can affect both mild patients, even asymptomatic, and seriously ill patients who have required hospitalization. Although it can affect people of any age, it is more common in middle-aged women. The sequelae can generate a high impact on the quality of life, and in the work and social environment. The objective of this paper is to review persistent COVID-19 syndrome, to know its clinical manifestations and the strategies for the management and follow-up of these patients.

MRBL: 1. Concepción y diseño del manuscrito y 4. Redacción, revisión, aprobación del manuscrito remitido. RGH: 1. Concepción y diseño del manuscrito. 2. Recogida de datos. 3 . Análisis e interpretación de los datos y 4. Redacción, revisión, aprobación del manuscrito remitido.

A medida que ha avanzado la pandemia de la enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19), originada por la infección por el coronavirus de tipo 2, causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), el síndrome de COVID-19 persistente es un problema cada vez más reconocido y sobre el que se está desarrollando un importante volumen de publicaciones. Los síntomas pueden ser persistentes o aparecer, tras un periodo asintomático, semanas o meses después de la infección inicial. El cuadro clínico es tan marcadamente heterogéneo y multisistémico como en la fase aguda, por lo que se requiere un manejo multidisciplinar. Además, su aparición no está relacionada con la gravedad de la infección inicial, por lo que pueden afectar tanto a pacientes leves, incluso asintomáticos, como a enfermos graves que han requerido hospitalización. Aunque puede afectar a personas de cualquier edad, es más frecuente en mujeres de edad media. Las secuelas pueden generar un elevado impacto en la calidad de vida, y en el ámbito laboral y social. El objetivo de este trabajo es hacer una revisión sobre el síndrome de COVID-19 persistente, conocer sus manifestaciones clínicas y las estrategias para el manejo y seguimiento de estos pacientes.

As the coronavirus-2019 disease pandemic, caused by the infection with severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV-2) coronavirus type 2, has progressed, persistent COVID-19 syndrome is an increasingly recognized problem on which a significant volume of medical literature is developing. Symptoms may be persistent or appear, after an asymptomatic period, weeks or months after the initial infection. The clinical picture is as markedly heterogeneous and multisystemic as in the acute phase, so multidisciplinary management is required. In addition, their appearance is not related to the severity of the initial infection, so they can affect both mild patients, even asymptomatic, and seriously ill patients who have required hospitalization. Although it can affect people of any age, it is more common in middleaged women. The sequelae can generate a high impact on the quality of life, and in the work and social environment. The objective of this paper is to review persistent COVID-19 syndrome, to know its clinical manifestations and the strategies for the management and follow-up of these patients.

COVID-19 persistente, COVID-19 post-agudo, Long covid, secuelas COVID-19.

La enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19), debida a la infección por el coronavirus de tipo 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), fue declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en marzo de 2020. Las características clínicas y epidemiológicas, la patogenia y las complicaciones de los pacientes con COVID-19 en fase aguda han sido extensamente descritas, pero las consecuencias a largo plazo de la enfermedad siguen sin estar bien definidas 1,2 .

A principios de julio de 2021, más de 191 millones de personas habían sido infectadas por el SARS-CoV-2 a nivel mundial y la pandemia seguía en plena expansión en muchos países. En su fase aguda, la COVID-19 grave se caracteriza por una enfermedad pulmonar aguda que puede manifestarse con neumonía y con síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) 3 . También se han descrito muchas manifestaciones extrapulmonares en múltiples sistemas: hematológico, cardiovascular, renal, digestivo, neurológico, endocrinológico, oftalmológico y dermatológico, entre otros 3,4 .

La duración media de los síntomas en la fase aguda de la enfermedad es de 11,5±5,7 días 5 . Sin embargo, se ha observado que hasta un 10-15% de los pacientes con COVID-19 pueden presentar sintomatología persistente semanas o incluso meses después de la infección, y este porcentaje posiblemente sea incluso superior. La sintomatología descrita tras la fase aguda es muy heterogénea e incluye fatiga, disnea, dolor torácico, palpitaciones, síntomas gastrointestinales, confusión mental, ansiedad y depresión, entre otros muchos síntomas asociados 6 . Los estudios recientes sugieren que el denominado síndrome de COVID persistente está emergiendo como un síndrome prevalente que hace referencia a un conjunto muy diverso de síntomas que persisten después de una infección confirmada por SARS-CoV-2 y que, además, no parece tener una clara relación con la gravedad en la fase aguda de la COVID-19 7 .

Aún no existe consenso sobre la definición y la cronología asociadas con los síntomas persistentes de la COVID-19. La terminología empleada para denominar este cuadro ha variado ampliamente en la literatura, e incluye, entre otros, términos como "Long haulers" (portadores de larga duración), "Late sequelae of COVID-19" (secuelas tardías de COVID-19), "Chronic COVID-19 syndrome" (síndrome de COVID-19 crónico), "post-acute COVID-19 síndrome" (PACS) (síndrome de COVID-19 post-agudo) y "persistent COVID-19 syndrome" (síndrome de COVID-19 persistente) 8 . Uno de los términos más extendidos es el de "Long COVID" o COVID persistente, acuñado colectivamente por los propios pacientes a través de las redes sociales, como contracción de una enfermedad a largo plazo de carácter cíclico, progresivo y multifásico 9. Actualmente, la OMS recomienda referirse a este cuadro como "post-COVID-19 condition" (estado post-COVID-19), pues este término no implica causalidad ni duración, y ya existen códigos específicos ICD-10 (U09) e ICD-11 (RA02) para identificarlo 10.

Con objeto de unificar criterios, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha propuesto las siguientes definiciones para denominar a las diferentes fases sintomáticas de la infección por SARS-CoV-2 11 . El COVID-19 agudo generalmente dura hasta 4 semanas desde la aparición de los síntomas. Cuando los síntomas persisten más de 4 semanas o si aparecen complicaciones tardías o a largo plazo, se habla de COVID-19 post-agudo. Este último término engloba a los pacientes con COVID-19 persistente (Long Covid) (CP/LC) y con secuelas post-COVID-19. El CP/LC se aplica a síntomas mantenidos más allá de 4 e incluso 12 semanas tras la infección aguda, o que aparecen posteriormente en el caso de sujetos con infección asintomática, pero sin la existencia de un daño orgánico irreversible. En el caso de las secuelas post-COVID-19, los pacientes suelen presentar antecedentes de COVID-19 agudo grave y manifiestan síntomas derivados del daño estructural secundario a las complicaciones sufridas en la fase aguda 12 .Es importante realizar esta distinción, ya que estos dos subtipos de COVID-19 post-agudo afectan a diferentes perfiles de pacientes. Mientras que las secuelas predominan en varones de mayor edad, en torno a los 70 años, con comorbilidades asociadas, el CP/LC suele presentarse en mujeres de mediana edad, en torno a los 40 años, sin problemas de salud importantes. Se han descrito 3 fenotipos clínicos dentro del CP/LC: permanente (sin cambios durante el seguimiento), recidivante/remitente (curso fluctuante y episódico, con intervalos de exacerbación y remisión de los síntomas) y con mejoría lentamente progresiva 13 .

El hecho de que algunos pacientes con COVID-19 experimenten síntomas después de la recuperación de una infección aguda no es inesperado. Otras infecciones, como las producidas por el virus de Epstein-Barr, Giardia lamblia, Coxiella burnetii, Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme) y el virus del río Ross, así como otros coronavirus como el SARS-CoV y el MERS-CoV (causantes del Síndrome Respiratorio Agudo Grave [SARS] y del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio [MERS], respectivamente), también se asocian a un mayor riesgo de secuelas post-infecciosas. Estas secuelas incluyen síntomas de larga duración (meses, incluso años), en ausencia de infección activa, como fatiga incapacitante, dolor músculoesquelético, dificultades neurocognitivas y alteración del estado de ánimo 14 . Estos síndromes post-infección aguda muestran un claro paralelismo clínico y fisiopatológico con el síndrome del COVID-19 persistente, especialmente con SARS y MERS debido a las similitudes filogenéticas existentes, entre los coronavirus patógenos responsables. La superposición de la identidad de secuencia genómica de SARS-cOv-2 es del 79% con SARS-CoV-1 y 50% con MERS-CoV. 15, 16 Los mecanismos potenciales que contribuyen a la fisiopatología del CP/LP no están aún claros, habiéndose propuesto diversos factores (Figura 1). Un elemento clave puede ser la presencia de un estado de hiper-inflamación crónica 17 . El virus, a nivel pulmonar, activa la inmunidad innata, lo que da lugar a una cascada inflamatoria de liberación de citoquinas, incluyendo la interleucina-6 (IL-6), interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y especies reactivas de oxígeno (ROS). Estas elevaciones sistémicas de citoquinas se han implicado en el desarrollo de fibrosis pulmonar 18 , y de lesiones a nivel cardiaco y neurológico secundarias al daño endotelial producido por la activación de fibroblastos con depósito de colágeno y fibronectina. Además, se ha observado daño en la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) con aumento de la permeabilidad para sustancias neurotóxicas. Asimismo, niveles elevados de IL-6 pueden interrumpir la homeostasis metabólica muscular y exacerbar la pérdida muscular, por lo que algunos autores 19 postulan que el músculo esquelético puede verse afectado tanto por la infección directa por el SARS-CoV-2 de los miocitos, células con una elevada expresión del receptor enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2), como indirectamente a través de la liberación sistémica de citoquinas y la posterior alteración homeostática muscular, que darían lugar a la fatiga y debilidad muscular. Algunos estudios 21 intentan detectar la presencia de células T y linfocitos NK en estos pacientes y parece que el COVID persistente se caracteriza por alteraciones a nivel de las células TCD4+ y TCD8+ diferenciando dos perfiles de relevancia clínica, uno más inflamatorio (descenso de TCD4+ y aumento de TCD8+) y otro más inmune (aumento de TCD4+ y TCD8+).

Otro de los mecanismos propuestos sería el autoinmune, mediante la existencia de autoanticuerpos que actuarían contra proteínas moduladoras que alterarían la función inmune 21 . También puede estar implicado el estado de hipercoagulabilidad asociado a la infección por SARS-CoV-2 (estado tromboinflamatorio), responsable de las tasas desproporcionadamente elevadas (20-30%) de complicaciones trombóticas observadas en pacientes con COVID-19 22 .

Adicionalmente, se ha planteado la hipótesis de que la infección por SARS-CoV-2 puede afectar al sistema nervioso autónomo 23 , dando lugar a una disfunción autonómica mediada por el propio virus. Esta disautonomía se manifiesta por diversos síndromes de intolerancia ortostática que incluyen la hipotensión ortostática, el síncope vasovagal y el síndrome de taquicardia ortostática postural (postural orthostatic tachycardia síndrome, POTS). 24 , las recaídas o reinfecciones y otros factores relacionados con la COVID-19 como la inmovilización, las alteraciones nutricionales, trastornos mentales como el estrés postraumático o las alteraciones a nivel de la microbiota intestinal 25

Los síntomas persistentes tras la infección por SARS-CoV-2 ocurren tanto en pacientes con necesidad de hospitalización por un cuadro agudo grave de COVID-19, como en aquellos que han presentado una enfermedad leve paucisintomática, e incluso en sujetos con infección asintomática 26 .

Los estudios publicados arrojan resultados variables sobre la prevalencia del CP/LP (Tabla 1). En el Reino Unido, alrededor del 10% de los pacientes con infección documentada por SARS-CoV-2 permanecen sintomáticos más allá de tres semanas, y una proporción menor durante meses después de la infección aguda 27 . Un estudio observacional de cohortes realizado en Michigan (Estados Unidos) 28 , que evaluó a través de una encuesta telefónica a 488 pacientes dados de alta hospitalaria por COVID-19, encontró que el 32,6% de los pacientes notificaron síntomas persistentes a los 3 meses, existiendo un 18,9% de sujetos con síntomas agravados o de nueva aparición, siendo la disnea (23%) el más prevalente; el 38,5% de los pacientes no habían podido recuperar sus actividades habituales y un 48,8% refería estar emocionalmente afectado por su estado de salud.

Otros estudios han comunicado tasas de prevalencia aún más elevadas. En Italia 29 , el 87,4% de 143 pacientes dados de alta del hospital por COVID-19 presentaban síntomas persistentes tras un seguimiento medio de 2 meses desde el inicio del cuadro, siendo los síntomas más frecuentes la fatiga (53,1%), la disnea (43,4%), el dolor articular (27,3%) y el dolor torácico (21,7%). En un estudio realizado en Francia 30 el 66% de los pacientes persistían con síntomas a los 60 días de seguimiento. En un estudio prospectivo de cohorte realizado en Wuhan (China) 31 , donde evaluaron a 1733 sujetos a los 6 meses del inicio de los síntomas de COVID-19, la mayoría de los pacientes (76%) reportaron al menos un síntoma, siendo los más comunes la fatiga/debilidad muscular (63%), las dificultades para dormir (26%) y la ansiedad/depresión (23%).

A nivel nacional destacan dos estudios 32, 33 . Un estudio multicéntrico de cohorte retrospectiva realizado en cuatro centros andaluces 32 , analizó la prevalencia de síntomas en 962 pacientes que habían requerido hospitalización en la fase aguda, encontrando que hasta el 63,9% de los mismos presentaban síntomas tras 6 meses de seguimiento, predominantemente a nivel respiratorio (42%), sistémico (36,1%), neurológico (20,8%) y psicológico (12,2%). Otro estudio de ámbito nacional realizado en la atención primaria 33 , mediante una encuesta online con la participación de 2120 individuos con antecedentes de COVID-19, concluyó que el 5% de los pacientes presentaban al menos un síntoma tras una media de 185 días tras la infección aguda.

Una de las líneas prioritarias de investigación es el desarrollo de herramientas que permitan predecir la probabilidad de desarrollar CP/LC. Los factores de riesgo relacionados con el CP/LP no fueron descritos en la mayoría de los estudios anteriores. Se ha sugerido que experimentar más de cinco síntomas en los primeros 7 días de la infección incrementa el riesgo de desarrollar síntomas persistentes 11 . Aunque se ha relacionado con un mejor pronóstico en pacientes hospitalizados por COVID-19 34 la presencia de anosmia, especialmente en adultos mayores de 70 años, se considera el síntoma más predictivo de CP/LP 12 . Un estudio alemán 35 , que incluyó a 958 pacientes no hospitalizados, encontró una asociación significativa entre la presencia de síntomas a largo plazo con un menor nivel basal de anticuerpos de subclase IgG, y la presencia de anosmia y diarrea durante la COVID-19 aguda. También se ha relacionado la persistencia de síntomas con el sexo femenino, un mayor número de síntomas al inicio del cuadro y el ingreso en unidades de cuidados intensivos 36 .

En síntesis, y a falta de estudios más rigurosos, se estima que en torno a un 10-20% de los sujetos infectados con SARS-CoV-2 presentarán CP/LP, aunque esta prevalencia es ampliamente variable, debido a las diferencias en la metodología utilizada y en las poblaciones analizadas, especialmente entre estudios que incluyen pacientes hospitalizados y ambulatorios; además en muchos casos no se discrimina entre la verdadera persistencia de síntomas y las secuelas de la enfermedad aguda grave 12 .

La presentación clínica de los pacientes con COVID-19 persistente es muy heterogénea, habiéndose descrito más de 200 síntomas asociados que afectan a diferentes órganos y sistemas 37 (Figura 2) . Los síntomas más comunes a largo plazo son la fatiga (52%), los síntomas cardiorrespiratorios (30-42%) y los síntomas neurológicos (40%) 38 incluyendo los cuadros de disautonomía 39 .

El pulmón es el órgano afectado principalmente por la infección por el SARS-CoV-2 y, en consecuencia, los síntomas respiratorios persistentes y las limitaciones al ejercicio son frecuentes tras una COVID-19 grave. El síntoma respiratorio persistente más frecuente es la disnea 28 , seguido de la tos y el dolor torácico 29, 40 . La proporción de síntomas que se deben a secuelas pulmonares no está bien definida. La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) y la fibrosis pulmonar son las secuelas pulmonares más importantes y, a diferencia de otras secuelas post-agudas, presentan una clara asociación con la gravedad de la infección en fase inicial, siendo más frecuentes en los pacientes que requirieron ingreso en unidades de cuidados intensivos y en los que precisaron de oxigenoterapia crónica domiciliaria.

La prevalencia descrita de ETEV es variable en los distintos estudios (18-42%) 41 , y se ha hipotetizado que las oclusiones de las arterias pulmonares podrían ser debidas a un fenómeno de trombosis pulmonar in situ en el contexto de la respuesta inflamatoria (tromboinflamación) 42 . Sin embargo, los riesgos a largo plazo de embolia pulmonar crónica y la consiguiente hipertensión pulmonar son desconocidos.

Algunos estudios en pacientes hospitalizados describen la aparición de fibrosis pulmonar hasta en un 40% de los mismos durante el seguimiento posterior 43, 44 . La aparición de fibrosis pulmonar se relaciona con la duración y la gravedad de la enfermedad; así como con la edad avanzada 43, 44 . Aunque siguen siendo escasas las descripciones de los hallazgos mediante tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), tras la fase aguda se han observado tres tipos de patrón radiológico y/o clínico 45 : el primero en el que existe un predominio de vidrio deslustrado y áreas organizativas, un segundo patrón en el que se objetivan cambios fibrosantes con engrosamiento septal y un tercer patrón en el que se produce una combinación de los dos anteriores. El primer patrón responde a corticoides a dosis bajas de forma prolongada mientras que en el segundo la respuesta es escasa o nula.

Inicialmente se pensó que el SARS-CoV-2 no atravesaba la BHE, pero los estudios postmortem han demostrado que el virus ataca ampliamente al sistema nervioso central. La vía de entrada para el SARS-CoV-2 es la proteína enzimática transmembrana ACE2, a la que se une con alta afinidad a través de la proteína pico S. El receptor ACE2 se expresa ampliamente en las células endoteliales del cerebro 46 y esta proteína S puede dañar directamente la integridad de la BHE, así como inducir una fuerte respuesta inmune generada por la liberación de citocinas. Además, también parece que el virus afecta el sistema nervioso periférico por la interacción con los receptores ACE2 pudiendo generar complicaciones a nivel neuromuscular 47 .

Durante la infección en curso, alrededor del 36% de los casos desarrollan síntomas neurológicos 48 , de los cuales la cefalea es el más frecuente, tanto en la fase aguda como en el CP/LC. Son cefaleas similares a la migraña 48 , a menudo refractarias a los analgésicos habituales, que se atribuyen a los altos niveles de citoquinas circulantes. Se ha observado también deterioro cognitivo, a veces de carácter fluctuante, con síntomas como la "niebla cerebral", que puede manifestarse con dificultades con la concentración, pérdida de memoria, lenguaje receptivo y/o deterioro de las funciones ejecutivas 49 . La anosmia y la ageusia también son muy frecuentes y prolongadas, así como los trastornos del sueño.

Síntomas cardiacos y del sistema nervioso autónomo La persistencia de dolor torácico se ha descrito hasta en un 20-30% de los pacientes, aunque siempre se debe descartar enfermedad coronaria, especialmente en pacientes con factores de riesgo cardiovascular. En caso de dolor torácico persistente debe sospecharse la presencia de miocarditis, que se ha descrito mediante resonancia magnética (RM) hasta en un 60% de pacientes tras dos meses del cuadro agudo 50 La existencia de derrame pericárdico, generalmente de escasa cuantía, puede observarse mediante RM en el 20% de los sujetos durante la fase aguda, pero la pericarditis sintomática es menos frecuente 51. También son comunes las palpitaciones, que en el caso de ser recurrentes sugieren un cuadro de disautonomía, como la taquicardia sinusal inapropiada, o un POTS si se asocian a síntomas de hipotensión ortostática.

Aunque algunos estudios de seguimiento de pacientes hospitalizados por COVID-19 no han reportado secuelas gastrointestinales o hepatobiliares significativas, 51 otros autores han señalado que las manifestaciones digestivas están presentes en más de la mitad de los afectados por CP/LP, incluyendo diarrea, meteorismo, dispepsia, dolor abdominal, náuseas y vómitos. Algunos estudios han descrito la existencia de cambios en la microbiota intestinal tras la infección aguda que se mantendrían en pacientes con CP/LC 24 Además, se ha observado que el íleon es una diana preferente del SARS-CoV-2, pudiendo permanecer en dicha localización durante meses 52 Alteraciones endocrinológicas La fase aguda de la infección por SARS-CoV-2 se ha asociado con hiperglucemia de estrés en pacientes sin diabetes mellitus conocida, así como con peor control glucémico en aquellos con diabetes previa 53 . En el seguimiento de los pacientes CP/LC también aparecen hiperglucemias y debuts de diabetes mellitus 54 Del mismo modo, se han notificado alteraciones a nivel tiroideo, como tiroiditis de Hashimoto 55 , enfermedad de Graves 56 o tiroiditis subaguda 57 .

La secuela más comúnmente comunicada es la pérdida de cabello, que según un estudio chino post-COVID-19 afecta al 20% de los pacientes a los 6 meses de seguimiento 30, 58 . Esta pérdida de cabello puede atribuirse al efluvio telógeno resultante de una infección viral o a una respuesta de estrés 29 .

Las personas con COVID-19 pueden experimentar una serie de síntomas psiquiátricos que persisten o se presentan meses después de la infección inicial 59 . Los síntomas descritos con más frecuencia son la ansiedad y la depresión (30-40%), seguidos de trastorno de estrés postraumático, insomnio y sintomatología obsesiva-compulsiva.

Como hemos visto, los síntomas del CP/LC son tan heterogéneos como se observan en el cuadro agudo y pueden manifestarse de manera continua, fluctuante o cambiante.

Ante la ausencia de una base sólida y estandarizada con respecto al manejo de pacientes con COVID-19 de larga data se han publicado diferentes guías clínicas con recomendaciones sobre el seguimiento a largo plazo de estos pacientes, tanto a nivel internacional 11 como nacional 12,60,61 y se han constituido consultas monográficas post-COVID-19 en muchos centros hospitalarios.

Estas recomendaciones coinciden en que, debido a la complejidad de esta infección viral y la potencial afectación de múltiples órganos y sistemas, es necesaria una evaluación multidisciplinar por diferentes especialistas médicos que nos permitan monitorizar la evolución del paciente de forma óptima y ofrecer el mejor manejo posible.

Proponen la necesidad de una valoración inicial que incluya una exploración física completa, pruebas de laboratorio e imagen. Además, es fundamental estudiar las comorbilidades y la situación funcional y social. Todo ello, nos permitirá realizar una valoración integral del estado basal del paciente 23 .

Las estrategias de seguimiento propuestas recomiendan la realización de una analítica básica que incluya hemograma completo, velocidad de sedimentación globular, glucosa, perfil lipídico, J o u r n a l P r e -p r o o f renal, iones, perfil hepático, albúmina, lactato deshidrogenasa, proteína C reactiva, pruebas de función tiroidea, metabolismo del hierro, vitamina B12, ácido fólico, vitamina D, calcio, fósforo y pruebas de coagulación, así como, en determinadas circunstancias y en función de la anamnesis y exploración, la realización de otras determinaciones analíticas específicas en función de los síntomas. En determinadas circunstancias (persistencia de linfopenia o alteraciones a nivel de recuento linfocitario) puede ser conveniente realizar un estudio básico de inmunidad celular, que incluya subpoblaciones linfocitarias (linfocitos B, linfocitos T, TCD4+, TCD8+), inmunoglobulinas y estudio del complemento, que nos permitan descartar otras patologías alternativas 12 .

Existe controversia sobre la necesidad de realizar estudios de imagen en el seguimiento de los pacientes con COVID-19. La guía de la British Thoracic Society recomienda la realización de una radiografía de tórax a las 12 semanas en aquellos pacientes que hayan tenido una enfermedad respiratoria significativa en la fase aguda y, en el caso de que presenten alteraciones, proponen realizar una tomografía computorizada (TC) de tórax, con reconstrucciones de alta resolución y con contraste, según protocolo de tromboembolismo pulmonar 62, 63 . Otros autores recomiendan realizar una TC torácica basal de alta resolución sin contraste, repetir TC a los 6 y 12 meses y, si persisten alteraciones fibróticas, repetirlo a los 24 y 36 meses 64 . Una indicación razonable sería realizar TC de tórax a los pacientes en los que persiste la clínica respiratoria y las alteraciones en las pruebas funcionales respiratorias (PFR) y/o si persisten anomalías en la radiografía de tórax a los 3 meses del alta o de la resolución clínica de la neumonía, momento en el que las lesiones agudas deberían estar resueltas y pueden ya considerarse crónicas 64 .

Otras pruebas complementarias a realizar en función de la sintomatología presente serían un electrocardiograma, ecocardiograma transtorácico, PFR, prueba de esfuerzo, Holter electrocardiográfico, monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) o automonitorización de la presión arterial (AMPA), test de basculación (tilt-test) en pacientes con sintomatología de disautonomía, y cualquier otra prueba que se consideren necesarias tras una correcta anamnesis y exploración física 12 .

Las guías recomiendan realizar una primera consulta inicial a aquellos pacientes que presenten síntomas persistentes tras 4 semanas del COVID-19 agudo. Esta valoración puede ser presencial o telemática en función de los datos de alarma, la necesidad de exploración física, los antecedentes del paciente, la gravedad e impacto de la sintomatología en la calidad de vida o las dificultades para la comunicación. En pacientes hospitalizados, las estrategias de seguimiento se encuentran más protocolizadas, recomendándose una primera valoración telefónica a las 4 semanas tras el alta hospitalaria, seguida de una visita presencial a las 12 semanas; si en este momento el paciente se encuentra asintomático será dado de alta, en el caso contrario se planificará un seguimiento 65 .

Se ha propuesto que el uso de cuestionarios o escalas de medición de salud en estos pacientes puede ser de una gran utilidad, ya que nos permiten realizar una comparación con el estado de salud previo, un seguimiento de la evolución sintomática, determinar el pronóstico de la enfermedad, así como unificar criterios entre los profesionales sanitarios 66 . Actualmente se usan diferentes escalas que nos permiten evaluar los síntomas más frecuentes (Tabla 2), pero es necesario el desarrollo de una escala de medición específica que refleje de una forma global la afectación de estos pacientes 12 En general existe una tendencia a la mejoría espontánea de los síntomas persistentes post-COVID-19, aunque es difícil establecer el porcentaje de pacientes que mejoran y el tiempo necesario para conseguirlo, debido a la gran heterogeneidad de los estudios publicados hasta la fecha. Algunos estudios prospectivos indican que la vacunación contra la COVID-19 en pacientes con CP/LC podría producir una mejora significativa en los síntomas persistentes, aunque son necesarios más datos para poder confirmar esta teoría 67 .

Aunque existen varios ensayos clínicos en marcha, tanto a nivel nacional como internacional, actualmente no se dispone de ningún tratamiento específico para la CP/LC. A la espera de resultados que nos orienten hacía tratamientos más específicos y eficaces, en la mayoría de los casos se usan tratamientos sintomáticos, tanto farmacológicos (analgésicos, antiinflamatorios, broncodilatadores, antitusígenos, antieméticos, antidepresivos, ansiolíticos…) como no farmacológicos (suplementos nutricionales, vitamina B12, vitamina D, omega-3). En estos pacientes es importante el apoyo psicológico y emocional, y debe considerarse la necesidad de servicios multidisciplinares de rehabilitación (terapia ocupacional, fisioterapia).

La sintomatología persistente y los eventos adversos son frecuentes tras la infección por SARS-Cov-2, especialmente, pero no de manera exclusiva, después de la hospitalización por COVID-19 grave. Dado el incremento de casos y su potencial impacto en los sistemas sanitarios, se necesitan desarrollar planes de salud específicos y programas de seguimiento clínico, con un enfoque individualizado y de carácter multidisciplinar, para garantizar una adecuada atención a este colectivo, si bien conseguir la atención de calidad que merecen estos pacientes puede resultar un reto debido a la sobredemanda del sistema nacional de salud en el momento actual. Asimismo, para mejorar la práctica clínica en este campo, resulta crucial fomentar las estrategias de investigación que permitan mejorar nuestro conocimiento sobre los aspectos fisiopatológicos del síndrome, armonizar los criterios diagnósticos y desarrollar terapias eficaces.

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6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study

Sequelae, persistent symptomatology and outcomes after COVID-19 hospitalization: the ANCOHVID multicentre 6-month follow-up study

Fernández S; en representación de Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia (SEMG) y colectivo Long COVID ATS. La persistencia de síntomas de la COVID-19 y su diagnóstico en la primera ola de la pandemia en España

Predicting Clinical Outcome with Phenotypic Clusters in COVID-19 Pneumonia: An Analysis of 12,066 Hospitalized Patients from the Spanish Registry SEMI-COVID-19

Post-COVID syndrome non-hospitalised patients with COVID-19: a longitudinal prospective cohort study

Post-COVID-19 symptoms 6 months after acute infection among hospitalized and nonhospitalized patients

Persistent symptoms 3 months after a SARS-CoV-2 infection: ¿the post-COVID-19 syndrome?

Managing the long-term effects of Covid-19: summary of NICE, SIGN and RCGP rapid guideline

The possible association between COVID-19 and postural tachycardia syndrome

Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: A cross-sectional evaluation

Characteristics of Acute Pulmonary Embolism in Patients With COVID-19 Associated Pneumonia from the City of Wuhan

Presenting Characteristics, Treatment Patterns, and Outcomes among Patients with Venous Thromboembolism during Hospitalization for COVID-19

Analysis of thin-section CT in patients with coronavirus disease (COVID-19) after hospital discharge

Prediction of the Development of Pulmonary Fibrosis Using Serial Thin-Section CT and Clinical Features in Patients Discharged after Treatment for COVID-19 Pneumonia

Sequels and consequences of COVID-19

Lifting the mask on neurological manifestations of COVID-19

COVID-19: A Global Threat to the Nervous System

Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease

Treatment-refractory headache in the setting of COVID-19 pneumonia: migraine or meningoencephalitis? Case report

Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered from Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

Patient outcomes after hospitalization with COVID-19 and implications for follow-up: results from a prospective UK cohort

Cohort study to evaluate the effect of vitamin D, magnesium, and vitamin B12 in combination on progression to severe outcomes in older patients with coronavirus (COVID-19)

Newly diagnosed diabetes mellitus, DKA, and COVID-19: Causality or coincidence? A report of three cases

Proportion of newly diagnosed diabetes in COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis. Diabetes

COVID-19 complicated by Hashimoto's thyroiditis

SARS-COV-2 as a trigger for autoimmune disease: report of two cases of Graves' disease after COVID-19

Subacute thyroiditis in a patient infected with SARS-COV-2: an endocrine complication linked to the COVID-19

Postdischarge persistent symptoms and health-related quality of life after hospitalization for COVID-19

Targetable biological mechanisms implicated in emergent psychiatric conditions associated with SARS-CoV-2 infection

Protocolo de actuación en pacientes con COVID-19 asistidos en atención primaria. Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN)

Protocolo para la continuidad asistencial del paciente con diagnóstico de COVID-19. Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI)

Available from: COVID-19: information for the respiratory community | British Thoracic Society | Better lung health for all (brit-thoracic.org.uk)

Respiratory follow-up of patients with COVID-19 pneumonia

COVID-19 Interstitial pneumonia monitoring the clinical course in survivors

Arnanz González I; en representación de la Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia (SEMG) y colectivo Long COVID ACTS. Experiencia del paciente afectado por COVID-19 persistente acerca de la utilidad y características de las escalas de valoración clínica de los síntomas derivados de su enfermedad