key: cord-0855498-zd2a3ev3
authors: Zetina-Tun, Hugo J; Careaga-Reyna, Guillermo
title: Sars-cov-2 infection in heart transplant recipients. Mexico experience
date: 2021-06-25
journal: Cirugia Cardiovascular
DOI: 10.1016/j.circv.2021.06.005
sha: b036dd615051efdad24f8f57debf8d4fe7c04bb0
doc_id: 855498
cord_uid: zd2a3ev3

Background: Heart transplant recipients do not escape SARS-CoV-2 infection, their immunocompromised status puts them at high risk for infection. The clinical severity of presentation is uncertain, its mortality in heart transplant patients has not yet been determined. Material and Methods: observational, retrospective. From March 2020 to February 2021, heart transplant recipients with qRT-PCR positivity to SARS-CoV-2-2 were gathered. The following variables were assessed: age, sex, time of transplantation at the time of infection, mortality, hospitalization, extra oxygen requirement,comorbidities, and severity of infection. Results: Eight SARS-CoV-2 positive patients were gathered, aged 53.8 ± 7.6 years. One female patient (12.5%) and 7 males (87.5%), mean transplantation time 72.8 ± 38.0 months. Mortality was 12.5%, (one patient who was hospitalized).Seven patients were treated at home; 3 (37.5%) required supplemental oxygen.Comorbidities were diabetes mellitus 87.5%, arterial hypertension 87.5%, obesity: 25%, the clinical presentation was severe in 1 patient (12.5%), moderate in 2 (25%) and mild in 5 patients (62.5%). Analysis: SARS-CoV-2 infection in heart transplant recipients presents a mild to moderate clinical picture, despite the comorbidities presented. It could be that the immunosuppressant taken prior to the surgery confers a protective effect.

Resultados: se reunieron 8 pacientes positivos a SARS-CoV-2, con edad promedio de 53.8 ± 7.6 años, una mujer (12.5%) y siete varones (87.5%), tiempo promedio de trasplante 72.8 ± 38.0 meses. Mortalidad un paciente (12.5%), fue hospitalizado, siete se atendieron en domicilio; tres (37.5%) requirieron de oxígeno suplementario.

Las comorbilidades presentadas fueron: diabetes mellitus 87.5%, hipertensión arterial 87.5%, obesidad: 25 %. La presentación clínica fue severa en un paciente (12.5%), moderado 2 (25%) y leve en 5 pacientes (62.5%).

Conclusión: a pesar de las comorbilidades presentadas, la infección de SARS-CoV-2 en pacientes trasplantados de corazón se presentó como cuadro clínico leve a moderado que pudiera atribuirse a un efector protector ocasionado por los inmunosupresores que reciben.

Palabras claves: SARS-CoV-2, trasplante cardiaco, inmunosupresión, COVID19, cuidado ambulatorio.

ABSTRACT: Background: Heart transplant recipients do not escape SARS-CoV-2 infection, their immunocompromised status puts them at high risk for infection. The clinical severity of presentation is uncertain, its mortality in heart transplant patients has not yet been determined. Material and Methods: observational, retrospective. From March 2020 to February 2021, heart transplant recipients with qRT-PCR positivity to SARS-CoV-2-2 were gathered. The following variables were assessed: age, sex, time of transplantation at the time of infection, mortality, hospitalization, extra oxygen requirement, comorbidities, and severity of infection. Results: Eight SARS-CoV-2 positive patients were gathered, aged 53.8 ± 7.6 years. One female patient (12.5%) and 7 males (87.5%), mean transplantation time 72.8 ± 38.0 months. Mortality was 12.5%, (one patient who was hospitalized). Seven patients were treated at home; 3 (37.5%) required supplemental oxygen. Comorbidities were diabetes mellitus 87.5%, arterial hypertension 87.5%, obesity: 25%, the clinical presentation was severe in 1 patient (12.5%), moderate in 2 (25%) and mild in 5 patients (62.5%). Analysis: SARS-CoV-2 infection in heart transplant recipients presents a mild to moderate clinical picture, despite the comorbidities presented. It could be that the immunosuppressant taken prior to the surgery confers a protective effect.

Keywords: SARS CoV2, heart transplantation, immunosuppression, COVID19, ambulatory care.

Es ampliamente conocido el inicio del brote de la infección viral por Coronavirus SARS-CoV-2 en Wuhan, China en diciembre del 2019, que posteriormente se transformó en pandemia del 2020 que ha causado gran número de fallecimientos a nivel mundial, aproximadamente 2.3 millones de personas ( 1 ). Las personas con comorbilidades como diabetes mellitus, hipertensión arterial, obesidad, inmunosupresión (linfomas, tumores activos o bajo régimen de quimioterapia), son consideradas de alto riesgo para presentar un grado severo y mortalidad por COVID 19 ( 2,3 ). Los pacientes trasplantados de corazón son pacientes que requieren de medicamentos inmunosupresores, en ocasiones triple esquema, y por lo tanto son considerados inmunocomprometidos y susceptibles a infecciones virales ( 4 ). El grado más severo de daño por COVID19 es a nivel pulmonar. Dentro de la fisiopatología de la lesión pulmonar está el estado de hipercoagulabilidad y el síndrome de hiperinflamación sistémica con foco pulmonar, elevación de marcadores inflamatorios como: factor de necrosis tumoral, heat shock protein 70, interleucina-18, interferón-gamma-inductor de proteina 10 y elastasa 2 ( 5 ). Entre los múltiples medicamentos que han sido utilizados para tratar esta fase severa del COVID19, están la dexametasona y los inhibidores de la calcineurina (ICN) ciclosporina, antinflamatorios e inmunosupresor respectivamente, fármacos que se usan en los trasplantados de corazón ( 6 ). ¿Cómo se comportará la enfermedad de COVID 19 en los trasplantados de órganos sólidos, incluyendo corazón? Se han reportado casos desde manifestaciones leves hasta severas que causan la muerte.

Indudablemente que los receptores de trasplante cardiaco (TC) no estarían exentos de contraer dicha enfermedad, el primer reporte de un receptor de TC contagiado por SARC-CoV-2, fue en China ( 7 ) y los casos iniciales en Europa ocurrieron en Italia ( 8 ) y Alemania ( 9 ).

En México se realizan los Trasplantes cardiacos desde 1988 ( 4 ) y en la actualidad hay cerca de una centena de ellos con sobrevida. El mayor número se encuentra en la Ciudad de México (70%). A la fecha México ha presentado cerca de 2 millones de infectados por SARS-CoV-2 (cifras oficiales) y la Ciudad de México ha sido foco del mayor número de contagios y muertes. Por lo anterior los receptores de trasplante cardiaco no están libres de contagiarse. Presentamos reporte de ocho casos de receptores de Trasplante Cardiaco que a la fecha presentaron infección por SARS-CoV-2, su presentación clínica, mortalidad y factores acompañantes. En los pacientes que tenían en su esquema de inmunosupresión el micofenolato, se disminuyó al 50% la dosis de que habitualmente utilizaban.

El seguimiento fue realizado por videollamada. No se hizo seguimiento de interleucina 6 (IL6).

En el intervalo de tiempo estudiado tenemos 72 pacientes trasplantados vivos, de los cuales 8 (11.1%) han sufrido infección por SARS-CoV-2. El diagnóstico de las causas de su trasplante cardiaco fue: cuatro pacientes con cardiomiopatía isquémica (50%), dos con cardiomiopatía dilatada (25%), uno con lesión valvular aórtica (12.5%) y otro con miocardio hipertrófico restrictivo (12.5%); solo una mujer y siete varones (12.5% y 87.5% respectivamente). La edad fue de 53.8± 7.66 años con rango de 43 a 70 años. El tiempo promedio de sobrevida de su trasplante cardiaco al momento de la infección por SARS-CoV-2 fue de 72.87± 38.03 meses (rango de 11 hasta 109 meses). Ninguno de ellos se encontraba en un periodo menor a seis meses de haber sido trasplantados. La inmunosupresión utilizada al momento de la infección fue la combinación de tacrolimus-micofenolato un 75% (seis pacientes), combinación de ciclosporina-micofenolato 12.5 % (un paciente) y solo un paciente con tacrolimus-azatioprina (12.5%). Tres pacientes (37.5%) requirieron de uso de esteroides (dexametasona) por hipoxemia menor de 88%.

Dentro de las comorbilidades destacan: siete pacientes (87.5%), con Diabetes mellitus (DM) e hipertensión arterial sistémica (HAS), solo uno (12.5%) sin otra comorbilidad más que la inmunosupresión, a la vez era el más joven (41 años) y con menor tiempo de trasplante (11 meses). El grupo sanguíneo seis fueron O Rh positivo y dos fueron A Rh positivo (75 y 25 % respectivamente). El Sobrepeso con un IMC > 30 Kg/m 2 solo se presentó en dos pacientes (25%). Un paciente (12.5% con vasculopatía crónica del injerto y portador de stent medicado a la coronaria descendente anterior (DA).

El diagnóstico se realizó de la siguiente manera: siete pacientes (87.5%) con prueba qRT PCR al SARS-CoV-2 positiva y uno (12.5%) con seropositividad al IgG. El cuadro clínico presentado fue leve en cinco pacientes (62.5%), moderado en dos (25%) y en severo en un paciente (12.5%) que requirió hospitalización atención en UCI, ventilación mecánica y falleció por complicaciones asociadas a la infección por neumonía bilateral, con cultivos de secreción bronquial positivos a Acinetobacter Con la pandemia de COVID19, sabemos que hay poblaciones con riesgo, en los cuales la infección por SARS-CoV-2 puede ser severa, como aquellos pacientes que padecen DM, HAS, obesidad, enfermedad pulmonar, edad ( 2 ), pero aún no sabemos cómo será el comportamiento en los pacientes trasplantados de órganos sólidos con la inmunosupresión farmacológica ante el embate del virus SARS CoV2.

( 10, 11 ) Dentro de la fisiopatología de daño pulmonar por SARS-CoV-2, se le ha atribuido al síndrome de híper-inflamación o por un síndrome de respuesta infamatoria sistémica desordenada con foco a nivel pulmonar ( 10, 12) . El dilema como responderán los receptores de TC a la infección por SARS-CoV-2 continúa en controversia debido al consumo de fármacos inmunosupresores que aminoran o suprimen la respuesta inflamatoria y disminuyen la respuesta de la tormenta de citoquinas. ( 10, 11 ). Bosch en un estudio en receptores de órganos sólidos infectados de SARS-CoV-2, que ingerían inmunosupresores, demostró una disminución de la IL-6, comparado con aquellos infectados no trasplantados, sugiriendo una respuesta inflamatoria temprana disminuida (13 ) . Esto puede estar relacionado con el uso de esteroides sistémicos, principalmente la dexametasona, que ha demostrado su utilidad en los pacientes con COVID19. Estos autores lo atribuyeron a la atenuación o bloqueo de la respuesta sistémica desproporcionada al virus ( 14 ), indudable fue en el estudio RECOVERY ( 15 ) donde se demostró la utilidad del uso de la dexametasona en la reducción de la mortalidad, principalmente en aquellos pacientes que requirieron de oxígeno suplementario, principalmente aquellos con ventilación mecánica comparado a aquellos que no se utilizaron esteroides (29.3% vs 41.4%). En un gran estudio llevado a cabo por el grupo de Italia con 740 trasplantados de corazón un 35% ( 8 ) se infectaron de SARS CoV 2, con una mortalidad del 27% (siete pacientes) y hospitalización 17 casos de (65%), pero aquellos en quienes se utilizaron esteroides sobrevivieron (8). Lima and Cols reportaron cinco casos recién trasplantados de corazón (menos de dos meses), en los cuales la inmunosupresión es aún elevada, con una sobrevida del 100%, sugiriendo que los inmunosupresores inhibidores de calcineurina (ICN), antimetabólitos y esteroides amortiguan el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica de la infección viral al SARS-CoV-2 (10 ) . El grupo chino de Zhao empezó a sugerir el uso de esteroides en la neumonía por COVID-19 en periodos de tiempo corto y dosis bajas, sin recomendar su uso por considerarlo un arma de doble filo Referente a los demás inmunosupresores que habitualmente consumen los receptores de TC están el tacrolimus y ciclosporina, y antimetabólitos como el micofenolato mofetilo y azatioprina. La ciclosporina es un inmumodulador de la respuesta inmune innata previniendo la producción de IL-2 en las células T, con efecto de inhibición de citoquinas pro-inflamatorias como IL-1β, IL-12, y FNT α, y promueve a la IL10 con propiedades antiinflamatorias. También se ha reportado que tiene efectos de inhibir in vitro a algunos coronavirus como SARS-CoV y MERS-CoV debido a que es un potente inhibidor de la ciclofilina immunofilina intracelular, enzima esencial en el ciclo vital de los coronavirus ( 6, 17 ) . Hay reporte que demuestra que la ciclosporina tiene un amplio espectro antiviral, inhibiendo la replicación viral de virus como Hepatitis B, C, Ebstein-Barr, citomegalovirus, incluso virus de la familia coronavirae como SARS-CoV y MERS-CoV ( 18 ). El grupo mexicano de Gálvez Romero realizó un estudio en un grupo con ciclosporina (2 mg/kg) más esteroides (metilprednisolona 0.5 mg/kg/día) y otro grupo solo con los esteroides y encontraron una disminución de la mortalidad en ambos grupos con neumonía moderada a severa con SARS-CoV-2, principalmente el grupo con ciclosporina y esteroides (48.5 vs 24 %) muy significante ( 6 ). En nuestro estudio todos eran consumidores de un inhibidor de calcineurina (ICN), solo uno con ciclospoprina (12.5%) y siete con tacrolimus (87.5%). El paciente que falleció tomaba tacrolimus.

Dentro de las estrategias para manejo de los TC con COVID19, hay autores que han sugerido continuar con el ICN y disminuir antimetabolitos, pero no suspenderlos, y si están con esteroides incrementar la dosis o cambiarlos a vía endovenosa/ intramuscular ( 19 ) . El grupo de Alemania con cuatro casos en pacientes jóvenes posoperados de TC y COVID19, con cuadro leve, siguieron esta estrategia de disminución del inmunosupresor antimetabólito tuvieron una sobrevida al 100% ( 20 ) . En el presente estudio, disminuimos al 50% la dosis de micofenolato que habitualmente utilizaban nuestros pacientes debido a la posibilidad de leucopenia de este fármaco como efecto colateral. La dosis de tacrolimus continuo sin cambios y dado que siete de los ocho casos se manejaron en forma domiciliaria, no se midieron los niveles de tacrolimus y tuvimos una sobrevida del 87.5%. El tacrolimus inhibe la fase inicial de la activación de los linfocitos T y la producción de IL-2, IL-4, Factor de necrosis tumoral con una posible prevención de la respuesta inflamatoria observada en casos severos de COVID-19 y además al formar un complejo binario con las proteínas FKBP se inhibe su actividad de peptidil-prolil isomerasa que promueve la replicación del coronavirus por lo que se ha postulado su posible eficacia para evitar la replicación viral del SARS-CoV ( 21-23 ), que bien pudiera explicar la sobrevida de nuestros pacientes trasplantados de corazón que padecieron COVID-19.

Un dilema es si los inmunosupresores retardan o prolongan el aclaramiento del virus a nivel corporal, por disminuir la respuesta inmune natural. Decker ( 24 ) reportó un paciente en TC e infectado con SARS-CoV-2 y curso leve de COVID 19, en el cual la positividad del PCR en exudado nasal y la replicación viral sérica persistió hasta por 35 días, pero solo fue en un solo paciente. Se requieren más estudios confirmatorios.

En el presente estudio además de inmunosupresión que se conservó, utilizamos un coctel de medicamentos con reportes de tener efecto antiviral más no con una evidencia firme, como la ivermectina, fármaco que inhibe la replicación viral in vitro En el presente estudio la infección por SARS-CoV-2 en receptores de TC se presentó en forma leve a moderada en el 87.5%, el manejo de los inmunosupresores fue con disminución solo del antimetabólito y continuó sin cambios el ICN y el uso de esteroides como la dexametasona solo en caso de disminución de la saturación de O2 por debajo de 88%.

La supervivencia de 87.5 % en nuestro reporte, coincide con la mayoría de los casos reportados a nivel mundial y la presentación de la infección como cuadro leve o moderado pudiera ser atribuida a la posibilidad de que los inmunosupresores otorgan un efecto modulador de la respuesta inmune y tormenta de citoquinas, aunque esta condición permanece en controversia.

Bibliografía.

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