key: cord-0851997-grltbiee
authors: Monschein, Tobias; Zrzavy, Tobias; Löbermann, Micha; Winkelmann, Alexander; Berger, Thomas; Rommer, Paulus; Hartung, Hans-Peter; Zettl, Uwe K.
title: Die Corona-Pandemie und Multiple Sklerose: Impfungen und deren Implikationen für Patienten – Teil 1: Empfehlungen
date: 2021-07-07
journal: Nervenarzt
DOI: 10.1007/s00115-021-01155-4
sha: 8f3e55b7a27c745901cd9ebb6b3e997d4601dd68
doc_id: 851997
cord_uid: grltbiee

The ongoing COVID-19 pandemic is a global health crisis. New challenges are constantly emerging especially for the healthcare system, not least with the emergence of various viral mutations. Given the variety of immunomodulatory and immunosuppressive therapies for multiple sclerosis (MS) and the immense developments in vaccine production, there is a high need of information for people with MS. The aim of this article is therefore to provide an overview of MS and COVID-19 as well as to clarify the implications for patients with MS, especially regarding vaccination and to formulate appropriate recommendations.

Multiple Sklerose (MS) stellt die häufigste neurologische Erkrankung dar, die zu einer Behinderung im jungen Erwachsenenalter führt und betrifft mehr als 2,3 Mio. Menschen weltweit [9] . Infektionen bergen generell ein Risiko für MS-Patienten, da sie nicht nur einen Pseudoschub auslösen können, sondern auch mit Krankheitsprogression und reduzierter Lebenserwartung assoziiert sind [40, 46, 82] . Dieses infektionsassoziierte Risiko kann sich durch entsprechende Begleiterkrankungen und krankheitsmodifizierende Therapien (DMTs) nochmals weiter erhöhen [23, 39, 54, 62, 81] . Darüber hinaus existieren verschiedene Theorien zur Beteiligung von Infektionen an der Immunpathogenese der MS. Diese umfassen u. a. folgende Mechanismen: "molecular mimicry", "bystander activation" und "epitope spreading" [44] .

Mit dem Ausbruch der COVID-19-Pandemie Ende 2019 in der Provinz Hubei in China stehen daher insbesondere Menschen mit MS vor neuen Herausfor-Teil 2 dieses Beitrags "Die Corona-Pandemie und Multiple Sklerose: Impfungen und deren Implikationen für Patienten -Teil 2: Impfstofftechnologien" finden Sie unter https://doi.org/ 10.1007/s00115-021-01154- 5. derungen. Hier kommen nicht nur im Bereich der Patientenversorgung und Immuntherapien Fragen auf, sondern vor allem auch Fragen, die das Impfwesen betreffen [29, 57, 69] . Inzwischen wurden zahlreiche Impfstoffe weltweit zugelassen, darunter 2 mRNA-und 2 Vektorimpfstoffe in der Europäischen Union (EU; [4, 59, 77, 85] ). Angesichts der enormen Fortschritte im Bereich der Vakzinenherstellung auf der einen Seite und diverser Virusmutationen auf der anderen Seite ist ein hoher Informationsbedarf, sowohl für das Gesundheitspersonal als auch Menschen mit MS, gegeben. Ziel dieser Arbeit ist es daher, einen Überblick über COVID-19, Manifestationen als auch das Impfwesen und dessen technologische Fortschritte zu geben und deren Implikationen für Menschen mit MS herauszuarbeiten und entsprechende Empfehlungen zu generieren.

COVID 19 ist eine Infektionskrankheit, die durch das hochansteckende RNA-Virus SARS-CoV-2 ("severe-acute-respiratory-syndrome corona-virus-2")verursacht wird. Insgesamt wurden bisher 7 humanpathogene Coronaviren beschrieben, darunter auch das "severe acute respiratory syndrome corona-virus" (SARS-CoV, Ausbruch 2002) sowie das "middle east respiratory syndrome coronavirus" (MERS-CoV, Ausbruch 2012) mit ebenfalls zoonotischen Ursprüngen [13] . Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass eine hohe genetische Übereinstimmung (bis zu 79 %) mit anderen Coronaviren gegeben ist [36] . Die Übertragung auf den Menschen ist bislang nicht geklärt, es gibt jedoch Evidenz aus phylogenetischen Studien, dass diese am ehesten von der Fledermaus und dem Pangolin ausgeht [19] Des Weiteren bindet SARS-CoV-2, ähnlich wie SARS-CoV, an "angiotensin-converting enzyme 2" (ACE-2), um in respiratorische Epithelzellen einzudringen, weist jedoch eine 10-bis 20-fach höhere Bindungsaffinität als SARS-CoV auf [33] . Nach dem Eindringen in die respiratorischen Epithelzellen beginnt SARS-CoV-2 mit der Replikation und raschen Ausbreitung, bis in die alveolären Epithelzellen der Lunge. Das angeborene Immunsystem bewerkstelligt eine erste unspezifische, sofortige Immunreaktion. Dabei wird das Spike-Protein von Erregererkennungsrezeptoren ("pathogen-associated molecular patterns", PAMPS) erkannt und führt über diverse Signalkaskaden zu einer Aktivierung von Immunzellen mit konsekutiver Freisetzung von Signalmolekülen, die wiederum eine Rekrutierung weiterer Immunzellen begünstigen z. B. durch eine gesteigerte Interferonproduktion. Dies wiederum verzögert die Virusausbreitung und führt in der Folge zur Aktivierung des adaptiven Immunsystems. Durch Präsentation spezifischer Abschnitte des Virus mittels Haupthistokompatibilitätskomplex I oder II antigenpräsentierender Zellen, wie z. B. Makrophagen, folgt die Einleitung einer virusspezifischen Immunantwort mit Aktivierung und klonaler Expansion von CD4 + -sowie CD8 + -T-Zellen und die Generierung von Plasmazellen mit konsekutiver Produktion von Antikörpern [63] . Durch die T-Zell-Aktivierung, insbesondere CD8 + -T-Zellen, kommt es zu einer Elimination von bereits infizierten Zellen, während die CD4 + -T-Zellen hier unterstützend durch das Instruieren von B-Zellen, das Unterstützen von CD8 + -T-Zellen, das Rekrutieren angeborener Immunzellen sowie eine direkte antivirale Aktivität wirken [63, 67, 70, 74] . Je nach Schwere der Infektion kann eine rapide Erregerausbreitung zusammen mit begleitender Gewebedestruktion ein Zytokin-Sturm-Syndrom (CSS) verursachen [16, 42] . Dieses kann in einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) resultieren, wofür wiederum Alter und Komorbiditäten die wichtigsten Risikofaktoren darstellen [58, 84] .

Insbesondere für Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie der MS und gegebenenfalls entsprechender immunmodulatorischer und/oder immunsup-pressiver Therapie ist es von Interesse, eine entsprechende Immunantwort nach durchgemachter SARS-CoV-2-Infektion und/oder Impfung nachzuweisen (unter der Voraussetzung verfügbarer Cut-offs für eine Immunprotektion). Für den Nachweis der B-Zell-Immunität steht beispielsweise der ELISA ("enzyme-linked-immunoassay") zur Detektion des Antikörpertiters zur Verfügung. Mittels zellbasierter Verfahren (Neutralisationstest) kann darüber hinaus der Anteil an neutralisierenden Antikörpern nachgewiesen werden. Ein Teil der Antiköper wirkt neutralisierend, andere erfüllen Funktionen wie Opsonierung oder Komplementaktivierung [17, 65] . Für den Nachweis einer T-Zell-Immunität können Verfahren wie der ELISpot ("enzyme linked immuno spot assay") oder eine Durchflusszytometrie (z. B. "fluorescence-activated cell sorting" [FACS ]) angewendet werden [53] . In einer rezenten Studie von Achiron et al. wurde die humorale Immunantwort anhand des Antikörpertiters (ELISA) bei Gesunden, MS-Patienten mit und ohne Therapie verglichen und es konnte eine adäquate Immunantwort für alle, ausgenommen einem Teil der Patienten mit Ocrelizumab sowie den meisten Patienten mit Fingolimod als DMT, gezeigt werden [2] .

Die Manifestationen von COVID-19 gestalten sich vielseitig. Die Symptome reichen von Fieber, trockenem Husten und Müdigkeit bis hin zu respiratorischem Versagen mit fatalem Ausgang [24, 73, 80] . Außerdem konnte gezeigt werden, dass ACE-2 nicht nur in der Lunge, sondern auch im Ösophagus, Ileum und Kolon exprimiert wird. Angesichts dessen sowie Durchfallraten von bis zu 50 % stellt der Gastrointestinaltrakt ebenfalls eine mögliche Eintrittspforte für das Virus dar [14, 83] . Neben diesen systemischen Manifestationen gibt es zunehmend Evidenz für eine Mitbeteiligung des Nervensystems. Dies kann von einer milden Hyposmie über parainfektiöse Syndrome bis hin zu Enzephalopathien und Schlaganfällen gehen [18, 56] .

Neurologische Mitbeteiligungen finden sich darüber hinaus auch häufig bei hospitalisierten Kindern und Jugendlichen [31] . Eine mögliche Route ist die Migration in das ZNS mittels axonalen Transports über olfaktorische Neurone. Auffällig sind in diesem Zusammenhang auch die häufigen Hyposmien sowie MRT-Veränderungen im olfaktorischen Kortex [60] . Eine weitere Möglichkeit wäre das Überwinden der Blut-Hirn-Schranke (BHS), was via Internalisierung und/oder inflammationsgetriggerte Funktionsstörung der BHS erfolgen kann [25] . Eine dritte Möglichkeit stellen infizierte Immunzellen dar, die ins Gehirn einwandern und auch als Reservoir dienen können [6] .

Überblicksmäßigergebensich5 Hauptkategorien für neurologische Manifestationen im Zuge von COVID-19: (1) Enzephalopathie, (2) entzündliche ZNS-Syndrome wie Enzephalitis oder ADEM, (3) ischämische Schlaganfälle, (4) periphere Beteiligungen wie das Guillain-Barre-Syndrom (GBS) und (5) andere Manifestationen [56] . Bezüglich GBS und COVID-19 gibt es widersprüchliche Befunde. So zeigen einzelne epidemiologische Untersuchungen keine Assoziation von GBS mit COVID-19 [28] . Darüber hinaus wurde in einer rezenten Arbeit von Nalbandian et al. das postakute COVID-19-Syndrom (> 4 Wochen nach Infektion) beschrieben, welches sich in bis zu 38 % der Fälle in Form neurologischer Symptome äußert (Fatigue, Kopfschmerzen, Dysautonomie, kognitive Beeinträchtigung; [49] ). Einen tabellarischen Überblick mit den entsprechenden einzelnen Diagnosen sowie vermuteten Pathomechanismen soll . Tab. 1 geben.

Multiple-Sklerose-Patienten scheinen per se nicht einem erhöhten Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion oder einen schwereren Verlauf zu unterliegen [26, 55] . Daten aus Italien und Frankreich konnten, neben bekannten allgemeinen kardiovaskulären Risikofaktoren wie Adipositas, vor allem Alter und Behinderungsgrad (Expanded Disability Status Scale, EDSS) als Risikofaktoren für einen schwereren Verlauf von COVID-19 bei MS-Patienten herausarbeiten [35, 72] . Des Weiteren wurde in der italienischen Studie eine erhöhte Anzahl an schwereren COVID-19-Fällen unter MS-Patienten mit B-Zell-depletierenden Therapien detektiert. Im Gegensatz dazu konnte in der französischen Studie keine Assoziation zwischen DMTs und COVID-19-Schwere aufgezeigt werden. Mögliche Risiken, die im Zusammenhang mit B-Zell-depletierenden Therapien diskutiert werden, sind eine beeinträchtigte antivirale erworbene Immunität (reduzierte Antikörpertiter sowie reduzierte T-und B-Zell-Interaktion), ein erhöhtes Reinfektionsrisiko, eine beeinträchtigte Impfantwort sowie die assoziierte mögliche Hypogammaglobulinämie.

Auf der anderen Seite gibt es diverse Komplikationen einer SARS-CoV-2-Infektion, z. B. Hyperinflammation/CSS und dadurch in weiterer Folge das für einen fatalen Verlauf entscheidende ARDS, die durch eine solche Therapie positiv beeinflusst werden könnten [43] .

In diesem Zusammenhang sind mögliche positive Einflüsse auf die COVID-19-Schwere auch durch Interferon-β (antivirale Wirkung) oder monoklonale Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor (Tocilizumab) beschrieben worden [21, 27, 64] . Ergänzend dazu zeigte eine Studie von Alonso et al. eine erhöhte Hospitalisierungsrate bei NMOSD-Patienten (n = 16) gegenüber MS-Patienten (n = 129). Des Weiteren starb in dieser Studie ein Drittel der NMOSD-Patienten, von denen alle unter einer Therapie mit Rituximab standen. Hier gilt es jedoch, die geringe Gesamtfallzahl an NMOSD-Patienten (n = 16) zu berücksichtigen [3] .

Unter Zusammenschau rezenter Evidenz bleibt jedoch weiterhin ungeklärt, inwiefern eine COVID-19-Infektion und deren Verlauf durch DMTs beeinflusst werden [30] . Angesichts der fortbestehenden COVID-19-Pandemie werden zukünftige umfangreichere Therapieregisterdaten von MS-Patienten mehr Klarheit über den Einfluss von DMTs bringen. Insgesamt scheinen jedoch Risikofaktoren wie Alter, Behinderungsgrad (EDSS) und Komorbiditäten für den Verlauf bzw. die Schwere einer SARS- 

Multiple Sklerose · Impfen · SARS-CoV-2 · COVID-19 · Pandemie

The ongoing COVID-19 pandemic is a global health crisis. New challenges are constantly emerging especially for the healthcare system, not least with the emergence of various viral mutations. Given the variety of immunomodulatory and immunosuppressive therapies for multiple sclerosis (MS) and the immense developments in vaccine production, there is a high need of information for people with MS. The aim of this article is therefore to provide an overview of MS and COVID-19 as well as to clarify the implications for patients with MS, especially regarding vaccination and to formulate appropriate recommendations.

CoV-2-Infektion viel entscheidender zu sein, als DMTs [7, 10, 23, 38, 39, 41, 62] . Auf dem bisherigen Wissensstand aufbauend wird gemäß den jeweiligen regionalen Empfehlungen einheitlich die Fortführung immunmodulatorischer Therapien wie bisher empfohlen. Bei zyklischen Therapien wie Ocrelizumab, Rituximab, Alemtuzumab oder Cladribin kann jedoch je nach individueller Situation (Komorbiditäten, Alter, EDSS, Lymphozytenzahl, Krankheitsaktivität) und in Absprache mit dem behandelnden Neurologen eine Verschiebung des nächsten Therapiezyklus sinnvoll sein [5, 8, 37, [88] [89] [90] [91] .

Insgesamt wurden bisher 14 neue Impfstoffe zugelassen, die sich gegen SARS-CoV-2 richten [4, 11, 34, [34, 85, 99] . Insgesamt sind alle bis dato in der EU zugelassenen SARS-CoV-2-Impfstoffe für MS-Patienten zu empfehlen. Angesichts der 3 Myelitisfälle in den AstraZeneca-Impfstoffstudien sowie der CVT-Fälle als auch der tendenziell höheren Wirksamkeit der mRNA-Impfstoffe, ist hier eine gewisse Überlegenheit der mRNA-Impfstoffe gegeben. Dies entspricht auch den jeweiligen regionalen Empfehlungen [88] [89] [90] [91] . Insbesondere den AstraZeneca-Imfpstoff betreffend müssen die Empfehlungen der STIKO berücksichtigt werden (nur bei > 60-Jährigen).

Da es sich bei diesen 4 Impfstoffen um keine Lebendimpfstoffe handelt, besteht keine Gefahr einer Erkrankung, durch die Impfung. Gegebenenfalls kann es bei Patienten unter Immuntherapie zu einer reduzierten Immunantwort kommen [32, 76] . Insbesondere im Falle einer zyklischen Immuntherapie (Ocrelizumab, Rituximab, Alemtuzumab, Cladribin), kann ein entsprechender Aufschub der nächsten Gabe sinnvoll sein, um möglichst eine protektive Immunantwort generieren zu können. Alle Impfungen sollten ausschließlich in Absprache mit dem behandelnden Neurologen und unter Berücksichtigung der einzuhaltenden Zeitintervalle erfolgen. 

COVID-19 vaccination in patients with multiple sclerosis: What we have learnt by

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html#:~:text=Die%20STIKO%20empfiehlt%2C %20die%20Impfung,dem%20AstraZeneca %2DImpfstoff%20zu%20verabreichen. Zugegriffen: 14