key: cord-0821135-rlquu417
authors: Georges, Jean-Louis; Cochet, Hélène; Roger, Guillaume; Jemaa, Hakim Ben; Soltani, Joséphine; Azowa, Jean-Baptiste; Mamou, Radia; Gilles, Floriane; Saba, Joseph; Prevot, Alix; Pasqualini, Maeva; Monguillon, Victorien; Tournemire, Marie De; Bertrand, Alisson; Koukabi-Fradelizi, Mehrsa; Beressi, Jean-Paul; Livarek, Bernard
title: Association entre l’hypertension artérielle, les traitements inhibiteurs du système rénine angiotensine et les formes graves de COVID-19. Etude prospective monocentrique française
date: 2020-09-29
journal: Ann Cardiol Angeiol (Paris)
DOI: 10.1016/j.ancard.2020.09.030
sha: 7e84e3f966b61fb720f953c0784c2fab39e9c490
doc_id: 821135
cord_uid: rlquu417

Contexte et objectif. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE) de type 2 est le récepteur du virus SARS-CoV-2 sur les pneumocytes. L’expression de l’ACE-2 est modulée par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARA2) largement utilisés en cardiologie. Ceci a interrogé sur d’éventuels liens entre ces traitements et la vulnérabilité aux pneumopathies liées au COVID-19 ou leur sévérité. L’objectif de la présente étude était d’analyser l’association entre un traitement par IEC/ARA2 et les formes graves de COVID-19. Méthodes. Nous avons suivi prospectivement 433 patients consécutifs hospitalisés pour COVID-19 confirmée par PCR ou hautement suspectée sur les données cliniques, biologiques, radiologiques et inclus dans l’étude COVHYP. La survie et les formes graves de COVID-19 (décès, réanimation, ou hospitalisation >30 jours) ont été comparées chez les patients recevant ou non des IEC/ARA2. Le taux de suivi hospitalier a été de 100%, et à un mois ou plus de 96,5%. Résultats L’âge moyen des patients était de 64 ± 17 ans, 40% étaient des femmes. Au suivi moyen de 78 ± 50 jours, 136 (31%) ont eu une forme grave de COVID-19 (64 décès, 73 séjour en réanimation et 49 hospitalisations >30 jours). L’hypertension (55,1% vs 36,7% ; p<0,001) et la présence d’un traitement antihypertenseur étaient associés aux formes graves ainsi qu’à la mortalité globale. L’association univariée entre le traitement par IEC/ARA2 et les formes graves (Odds Ratio 1,74 IC95% [1,14-2,64] ; p=0.01) n’a pas été confirmée après ajustement sur l’âge, le sexe et l’hypertension (OR ajusté 1,13 [0,59-2,15] ; p=0,72). Le diabète, l’hypothyroïdie étaient associés aux formes graves, l’antécédent d’asthme aux formes non graves. Conclusion. Le traitement par IEC/ARA2 n’est pas associé aux formes graves, à la mortalité hospitalière, ni à la mortalité à 1 ou 2 mois des patients hospitalisés pour COVID-19, après ajustement sur les facteurs de confusion. A contrario, les antagonistes du système rénine-angiotensine-aldostérone, principalement les ARA2, ne semblent pas avoir d’effet protecteur sur les pneumopathies graves de la COVID-19. Background and aim. Angiotensin converting enzyme (ACE) type 2 is the receptor of SARSCoV-2 for cell entry into lung cells. Because ACE-2 may be modulated by ACE inhibitors (ACEIs) and angiotensin II receptor blockers (ARBs), there are concern that patients treated with ACEIs and ARBs are at higher risk for COVID-19 infection or severity. This study sought to analyse the association of severe forms of COVID-19 and mortality with hypertension and a previous treatment with ACEI and ARB. Methods. Prospective follow-up of 433 consecutive patients hospitalised for COVID-19 pneumonia confirmed by PCR or highly probable on clinical, biological, and radiological findings, and included in the COVHYP study. Mortality and severe COVID-19 (criteria: death, intensive care unit, or hospitalisation >30 days) were compared in patients receiving or not ACEIs and ARBs. Follow-up was 100% at hospital discharge, and 96.5% at >1 month. Results. Age was 63.6 ±18.7 years, and 40%) were female. At follow-up (mean 78 ± 50 days), 136 (31%) patients had severity criteria (death, 64; intensive care unit, 73; hospital stay >30 days, 49). Hypertension (55.1% vs 36.7%, p<0.001) and antihypertensive treatment were associated with severe COVID-19 and mortality. The association between ACEI/ARB treatment and COVID-19 severity criteria found in univariate analysis (Odds Ratio 1.74, 95%CI [1.14-2.64], p=0.01) was not confirmed when adjusted on age, gender, and hypertension (adjusted OR1.13 [0.59-2.15], p=0.72). Diabetes and hypothyroidism were associated with severe COVID-19, whereas history of asthma was not. Conclusion. This study suggests that previous treatment with ACEI and ARB is not associated with hospital mortality, 1- and 2-month mortality, and severity criteria in patients hospitalised for COVID-19. No protective effect of ACEIs and ARBs on severe pneumonia related to COVID-19 was demonstrated.

. Il n'a pas été démontré d'effets significatifs d'un traitement antérieur par IEC ou ARA2 sur la vulnérabilité au COVID-19 dans la population générale (10-13), bien qu'il existe quelques éléments suspects chez les patients hospitalisés (10, 14) .

Une fois les patients infectés, il existe des arguments théoriques pour un éventuel effet protecteurs des antagonistes du SRAA, du moins les ARA2. En effet, il a été démontré que les ARA2 protègent contre les lésions pulmonaires induites dans différents modèles animaux de syndrome de détresse respiratoire aigüe (SDRA) d'origine infectieuse ou non (5, 15-17). Chez l'homme atteint de COVID-19, deux premières méta-analyses, avec de nombreuses études chinoises initiales, ont montré une tendance à la réduction de la mortalité chez les patients COVID-19 hypertendus (18) ou non (19) , mais avec une hétérogénéité. Une revue plus récente de prospectivement les liens entre les inhibiteurs du SRAA et la sévérité de la pneumopathie de la COVID-19. Les résultats de la première partie de l'étude ont été soumis à publication (14) . Nous présentons ici les résultats de la seconde partie, avec suivi prospectif d'une cohorte de patients consécutifs hospitalisés pour COVID-19. 

Deux groupes de patients, avec ou sans COVID-19 ont été définis en fonction des résultats de la RT- 

Les données enregistrées ont été les suivantes : âge, sexe, symptômes initiaux, délai entre les premiers symptômes évocateurs de COVID-19 et l'admission, résultats de la radiographie ou du scanner thoracique, résultats de la ou des RT-PCR, antécédents d'hypertension, traitement au long cours pour l'hypertension, l'insuffisance cardiaque ou la cardiopathie ischémique, en particulier les inhibiteurs du SRAA (IEC, ARA2, inhibiteurs des récepteurs aux minéralocorticoïdes). Les comorbidités suivantes ont été relevées: asthme, maladie pulmonaire chronique obstructive, autres maladies pulmonaires chroniques, syndrome d'apnée du sommeil, obésité, diabète, maladies cardiaques chroniques (détail dans Tableau 2), cancer, hypothyroïdie, allergies, et immunodépression.

Le suivi a été réalisé par le recueil de l'ensemble des comptes rendus d'hospitalisation, le contact téléphonique des patients ou de la personne de confiance, et le cas échéant du médecin traitant au moins un mois après le début de l'hospitalisation.

Les variables continues sont présentées par la moyenne ± l'écart type ou la médiane et les quartiles, 

Les formes graves de COVID-19, critère composite associant les décès (n=64), les séjours en réanimation (n=73) et les hospitalisations de plus de 30 jours (n=49), ont concerné au total 136 (31%) patients, certains cumulant plusieurs critères. Outre un plus grand âge, la toux, la dyspnée et la SaO2 < 96% étaient associés aux formes graves (Tableau 1). Le scanner thoracique a moins souvent été réalisé en urgence dans les formes graves, soit qu'il n'était pas réalisable devant l'aggravation rapide, la nécessité d'intubation ou de transfert en réanimation, soit que la simple radiographie de thorax était suffisante au diagnostic de pneumopathie aigue. Par contre, lorsque le scanner a été réalisé, l'extension des lésions était plus importante dans les formes graves, près de 60% des patients ayant des lésions étendues ou sévères (Tableau 1).

Le tableau 2 montre les fréquences des comorbidités dans les formes graves ou non de COVID-19. En analyse univariée, un antécédent de diabète, d'hypothyroïdie, une hypertension artérielle et un traitement par inhibiteur du SRAA étaient significativement plus fréquents dans les formes graves, au contraire de l'asthme, plus rare chez les patients ayant une forme grave de COVID-19 (Tableau 2). Les fréquences des formes graves, des séjours en réanimation et des décès en fonction des classes d'âge sont représentées dans la figure 2. Si la fréquence des formes graves est proportionnelle à l'âge, on remarque qu'il en va différemment pour les hospitalisations en réanimation, limitées chez les patients de plus de 80 ans, et pour la mortalité, qui est nulle chez les patients de moins de 40 ans, maximale chez les plus âgés, mais atteint 11% dans la tranche des 50-59 ans.

Après retour à domicile, seuls 12% des patients ont été réhospitalisés (42/351), sans lien avec la COVID-19 dans 78% des cas, en lien avec une aggravation de signes respiratoires, la persistance de Le dernier point intéressant de cette étude, non prévu initialement, est la fréquence élevée de symptômes persistants spontanément déclarés lors du suivi médian de 2 mois, en réponse à la médecin traitant, soit d'origine étrangère en voyage en Ile de France lors de la survenue de l'épidémie, soit réfugiés (afghans, africains hébergés à plusieurs par chambre dans un centre d'accueil proche du CHV). Le second biais est le risque de diagnostic par excès de la COVID-19, en particulier chez les patients dont la RT-PCR était négative. En cas de discordance entre une ou plusieurs RT-PCR négative(s) et un tableau clinique, biologique, et surtout scannographique très en faveur de la COVID-19, le diagnostic était établi par un collège de cliniciens et radiologues dans le cadre de la prise en charge courante, indépendamment et en amont de l'étude. Cela a été le cas pour 9% des patients inclus, correspondant à un taux de faux négatifs de la RT-PCR très inférieur aux 30% rapportés dans la série chinoise de Wuhan (31). De plus, la confirmation du diagnostic a pu être faite a posteriori chez certains patients dont la sérologie COVID-19 était annoncée positive lors du suivi téléphonique. L'autre biais concerne la sélection des patients. Contrairement aux études réalisées dans des larges populations testées positives pour la COVID-19 et dont seule une minorité (de l'ordre de 10 à 20%) étaient hospitalisée, les patients de cette série ont tous été hospitalisés, ce qui constitue déjà un critère de gravité de la maladie.

Cette étude a montré que, chez des patients hospitalisés pour COVID-19, l'augmentation des formes graves de COVID-19 ou de la mortalité hospitalière, à un mois et moyen-terme (médiane 2 mois) associée au traitement par IEC/ARA2, observée en analyse univariée, ne persistait pas après ajustement sur l'âge, le sexe, et l'hypertension artérielle. Il n'y a pas d'évidence pour un effet protecteur des IEC/ARA2 pour les pneumopathies graves de la COVID-19. Les résultats de cette étude rejoignent ceux de la majorité des autres études publiées en faveur de l'absence d'effet délétère des IEC ou ARA2 chez les patients atteints de COVID-19.

A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury

SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor

Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors

Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2

Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure

Hypertension, the renin-angiotensin system, and the risk of lower respiratory tract infections and lung injury: implications for COVID-19

Binding of SARS-CoV-2 and Angiotensin-Converting Enzyme 2: Clinical implications

Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans

Circulating plasma concentrations of angiotensin-converting enzyme 2 in men and women with heart failure and effects of renin-angiotensin-aldosterone inhibitors

Association of Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19

Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors and Risk of Covid-19

Association of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Angiotensin Receptor Blocker Use with COVID-19 diagnosis and mortality

Positive association of Angiotensin II Receptor Blockers, not Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, with an increased vulnerability to SARS-CoV-2 infection in patients hospitalized for suspected COVID-19 pneumonia. PlosOne 2020, en révision

Local renin-angiotensin II systems, angiotensin-converting enzyme and its homologue ACE2: their potential role in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary diseases, pulmonary hypertension and acute respiratory distress Syndrome

/mas axis protects against lung fibrosis by inhibiting the MAPK/NF-κB pathway

Decreased Mortality of COVID-19 with Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors Therapy in Patients with Hypertension: A Meta-Analysis. Hypertension

Association of hypertension and antihypertensive treatment with COVID-19 mortality: a retrospective observational study

Risks and Impact of

Enzyme Inhibitors or Angiotensin-Receptor Blockers on SARS-CoV-2 Infection in Adults. A Living Systematic Review

Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: interim guidance

Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension

Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19

Association of renin-angiotensin system inhibitors with severity or risk of death in patients with hypertension hospitalized for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) infection in Wuhan

Hypertensive Patients with Coronavirus Disease-19. medRxiv

Impact du traitement par IEC/ARA2 chez les patients hospitalisés pour Covid-19 : une étude de cohorte

Continuing versus suspending angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: Impact on adverse outcomes in hospitalized patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)--The BRACE CORONA Trial

On behalf of the Nucleus Members. Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers

Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19

Correlation of Chest CT and RT-PCR Testing in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in China: A Report of 1014 Cases

Légendes des figures Figure 1: Courbes de survie des patients hospitalisés pour COVID-19, selon la présence ou d'un antécédent d'hypertension artérielle, d'un traitement antihypertenseur, d'un traitement par inhibiteurs du système rénine angiotensine (SRAA)