key: cord-0820641-6l2877nv authors: María Barrios-López, José; Rego-García, Iago; Martínez, Claudia Muñoz; Romero-Fábrega, Juan Carlos; Rodríguez, Mar Rivero; Giménez, Jesús Antonio Ruiz; Escamilla-Sevilla, Francisco; Mínguez-Castellanos, Adolfo; Pérez, María Dolores Fernández title: Ictus isquémico e infección por SARS-CoV-2, ¿asociación casual o causal? date: 2020-05-11 journal: Neurologia DOI: 10.1016/j.nrl.2020.05.002 sha: 209d7a85764f38f4108bbedee5bc4a00a52ccf11 doc_id: 820641 cord_uid: 6l2877nv Resumen Introducción: Se ha comunicado la asociación de ictus isquémico y COVID-19, con mayor frecuencia en aquellos pacientes más graves. Sin embargo, se desconoce en qué medida podría estar en relación con la inflamación sistémica e hipercoagulabilidad producidas en el contexto de la infección. Métodos: Descripción de cuatro pacientes atendidos en nuestro Centro por ictus isquémico y diagnóstico de COVID-19, clasificándolos según el grado de probabilidad causal entre el estado de hipercoagulabilidad y el ictus isquémico. Revisión de la literatura sobre los posibles mecanismos implicados en la etiopatogenia del ictus isquémico en este contexto. Resultados: Dos pacientes se consideraron con alta probabilidad causal: presentaban infartos corticales, sin patología cardioembólica ni arterial significativa, con parámetros de inflamación sistémica e hipercoagulabilidad; las otras dos pacientes eran de edad avanzada y el ictus isquémico se consideró cardioembólico, con una probable asociación casual de COVID-19. Conclusiones: La inflamación sistémica, junto con la posible acción directa del virus, provocaría disfunción endotelial, generando un estado de hipercoagulabilidad que podría considerarse una causa potencial de ictus isquémico. Sin embargo, puesto que los mecanismos del ictus pueden ser múltiples, se precisan estudios más amplios que evalúen esta hipótesis. Mientras tanto, el estudio etiológico del ictus en pacientes con COVID-19 debe ser sistemático atendiendo a los protocolos vigentes, con las adaptaciones necesarias en relación con las circunstancias clínicas y epidemiológicas de la actual pandemia. Abstract Introduction: Ischaemic stroke has been reported in patients with COVID-19, particularly in more severe cases. However, it is unclear to what extent this is linked to systemic inflammation and hypercoagulability secondary to the infection. Materials and methods: We describe the cases of 4 patients with ischaemic stroke and COVID-19 who were attended at our hospital. Patients are classified according to the likelihood of a causal relationship between the hypercoagulable state and ischaemic stroke. We also conducted a review of studies addressing the possible mechanisms involved in the aetiopathogenesis of ischaemic stroke in these patients. Results: The association between COVID-19 and stroke was probably causal in 2 patients, who presented cortical infarcts and had no relevant arterial or cardioembolic disease, but did show signs of hypercoagulability and systemic inflammation in laboratory analyses. The other 2 patients were of advanced age and presented cardioembolic ischaemic stroke; the association in these patients was probably incidental. Conclusions: Systemic inflammation and the potential direct action of the virus may cause endothelial dysfunction, resulting in a hypercoagulable state that could be considered a potential cause of ischaemic stroke. However, stroke involves multiple pathophysiological mechanisms; studies with larger samples are therefore needed to confirm our hypothesis. The management protocol for patients with stroke and COVID-19 should include a complete aetiological study, with the appropriate safety precautions always being observed. Ictus isquémico e infección por SARS-CoV-2, ¿asociación casual o causal? Introducción: Se ha comunicado la asociación de ictus isquémico y COVID-19, con mayor frecuencia en aquellos pacientes más graves. Sin embargo, se desconoce en qué medida podría estar en relación con la inflamación sistémica e hipercoagulabilidad producidas en el contexto de la infección. Métodos: Descripción de cuatro pacientes atendidos en nuestro Centro por ictus isquémico y diagnóstico de COVID-19, clasificándolos según el grado de probabilidad causal entre el estado de hipercoagulabilidad y el ictus isquémico. Revisión de la literatura sobre los posibles mecanismos implicados en la etiopatogenia del ictus isquémico en este contexto. Resultados: Dos pacientes se consideraron con alta probabilidad causal: presentaban infartos corticales, sin patología cardioembólica ni arterial significativa, con parámetros de inflamación sistémica e hipercoagulabilidad; las otras dos pacientes eran de edad avanzada y el ictus isquémico se consideró cardioembólico, con una probable asociación casual de COVID-19. Conclusiones: La inflamación sistémica, junto con la posible acción directa del virus, provocaría disfunción endotelial, generando un estado de hipercoagulabilidad que podría considerarse una causa potencial de ictus isquémico. Sin embargo, puesto que los mecanismos del ictus pueden ser múltiples, se precisan estudios más amplios que evalúen esta hipótesis. Mientras tanto, el estudio etiológico del ictus en pacientes con COVID-19 debe ser sistemático atendiendo a los protocolos vigentes, con las adaptaciones necesarias en relación con las circunstancias clínicas y epidemiológicas de la actual pandemia. PALABRAS CLAVE: Alteraciones neurológicas; COVID-19; Covid-19; Hipercoagulabilidad; Ictus isquémico; Respuesta hiperinflamatoria; SARS; SARS-CoV-2; SARS2-CoV TITLE: Ischaemic stroke and SARS-CoV-2 infection: a causal or incidental association? ABSTRACT: Introduction: Ischaemic stroke has been reported in patients with COVID-19, particularly in more severe cases. However, it is unclear to what extent this is linked to systemic inflammation and hypercoagulability secondary to the infection. Materials and methods: We describe the cases of 4 patients with ischaemic stroke and COVID-19 who were attended at our hospital. Patients are classified according to the likelihood of a causal relationship between the hypercoagulable state and ischaemic stroke. We also conducted a review of studies addressing the possible mechanisms involved in the aetiopathogenesis of ischaemic stroke in these patients. Results: The association between COVID-19 and stroke was probably causal in 2 patients, who presented cortical infarcts and had no relevant arterial or cardioembolic disease, but did show signs of hypercoagulability and systemic inflammation in laboratory analyses. The other 2 patients were of advanced age and presented cardioembolic ischaemic stroke; the association in these patients was probably incidental. Conclusions: Systemic inflammation and the potential direct action of the virus may cause endothelial dysfunction, resulting in a hypercoagulable state that could be considered a potential cause of ischaemic stroke. However, stroke involves multiple pathophysiological mechanisms; studies with larger samples are therefore needed to confirm our hypothesis. The management protocol for patients with stroke and COVID-19 should include a complete aetiological study, with the appropriate safety precautions always being observed. Keywords: Neurological disorders; COVID-19; hypercoagulability; ischaemic stroke; SARS; SARS-CoV-2; SARS2-CoV En pacientes con enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19) se ha descrito la presencia de manifestaciones neurológicas (1), entre las cuales se encuentra el ictus isquémico (2, 3) . En una serie de 214 pacientes con COVID-19 hospitalizados en la ciudad china de Wuhan, el 2,8% presentaron ictus isquémico, 5,7% en el subgrupo de 88 pacientes con enfermedad más grave, los cuales presentaban niveles de dímero-D más elevados de forma significativa, planteándose el estado protrombótico como posible etiología del ictus (2) . En un registro llevado a cabo por la Sociedad Española de Neurología (4) el ictus isquémico fue la segunda condición neurológica recogida con más frecuencia (22,8%) sólo por debajo del síndrome confusional (28,3%). En una publicación reciente, se comunicaron 3 pacientes con COVID-19 que presentaron ictus isquémico y que, además de las manifestaciones analíticas típicas de inflamación sistémica y dímero-D elevado, asociaban anticuerpos antifosfolípido (5). Con los datos disponibles actualmente, no queda claro en qué medida podría existir una relación de causalidad entre el estado protrombótico asociado a COVID-19 y el ictus isquémico. Con el fin de contribuir a dilucidar esta cuestión, presentamos una serie de cuatro pacientes atendidos en nuestro Centro por ictus isquémico y COVID-19, además de realizar una revisión de la literatura al respecto. Descripción de cuatro pacientes consecutivos con ictus isquémico y COVID-19 atendidos entre el 25 de marzo y el 17 de abril de 2020 en un Hospital de referencia. Debido a la situación de pandemia por SARS-CoV-2, la información a los pacientes y/o a sus representantes legales, así como la aceptación del consentimiento informado, se realizó verbalmente por vía telefónica, tras la aprobación por el Comité Ético de Investigación Clínica de Granada. Se recogieron los siguientes grupos de variables: demográficas/basales; relacionadas con la clínica al ingreso y con la enfermedad COVID-19; relacionadas con el ictus isquémico; parámetros de laboratorio en el momento del ictus y evolución clínica. La etiología del ictus se estimó siguiendo los criterios del sistema de clasificación TOAST (6) . Los pacientes se clasificaron según el "grado de causalidad" estimado entre el estado de hipercoagulabilidad asociado a COVID-19 y el ictus. A propósito de los casos descritos, realizamos una revisión bibliográfica sobre la posible relación causal del ictus isquémico con la infección por SARS-CoV-2. En la Tabla 1 se exponen los datos clínicos y complementarios de los cuatro pacientes incluidos (véase también el material suplementario: Imágenes 1-3 y el Anexo I, con la descripción de los casos). Se incluye también la etiología del ictus según los criterios TOAST y el "grado de causalidad" estimado entre el estado de hipercoagulabilidad asociado a COVID-19 y el ictus isquémico. La enfermedad COVID-19 aguda tiene 3 fases: infecciosa temprana, pulmonar e hiperinflamatoria grave (7) (8) (9) . En algunos pacientes la respuesta inflamatoria continúa y se amplifica enormemente, provocando una tormenta de citoquinas y gran participación de linfocitos T (10), con elevación de marcadores como interleuquina IL-6, ferritina y proteína C reactiva, asociados a mayor mortalidad (11). La tormenta de citoquinas provoca disfunción endotelial (9, (12) (13) (14) , que a su vez podría verse favorecida por la invasión directa de las células endoteliales por el virus, a través de la interacción entre la proteína de espícula S y los receptores de la ECA2, expresados en el endotelio capilar (15). La disfunción endotelial produce aumento en la síntesis de trombina y disminución de la fibrinólisis que contribuyen a un estado protrombótico, lo cual justifica la alta tasa de complicaciones trombóticas observada en series de pacientes con COVID-19 (8, 16) . De este modo, la elevación del dímero-D en estos pacientes se ha propuesto como marcador de hipercoagulabilidad y mal pronóstico (11, 17) . Respecto al ictus como complicación trombótica, se ha planteado el estado de hipercoagulabilidad como mecanismo etiopatogénico al observarse niveles de dímero-D más elevados en pacientes con COVID-19 grave (2, 13) . Dicha posibilidad ya se postuló en la epidemia del SARS-CoV de 2002-2004, al observarse la aparición de ictus isquémico en pacientes de edad no muy avanzada, con escasos factores de riesgo vascular y enfermedad severa (16) . Aquel coronavirus comparte con el actual SARS-CoV-2 la afinidad por ECA2 (7). Recientemente se han comunicado tres pacientes con COVID-19 grave e ictus isquémicos, en los cuales se detectaron anticuerpos antifosfolípido y alteraciones analíticas compatibles con inflamación sistémica y coagulopatía (5). Además de caracterizar el síndrome antifosfolipídico primario, dichos anticuerpos se han detectado en enfermedades inflamatorias sistémicas e infecciones virales, asociándose a un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas (18) . Asimismo, en pacientes con COVID-19 grave hay que contemplar la posibilidad de otros mecanismos etiopatogénicos de ictus isquémico, como cardioembolismos secundarios a daño miocárdico o mecanismo hemodinámico secundario a shock séptico o cardiogénico (16) . La microangiopatía asociada a disfunción endotelial se ha postulado también como mecanismo de isquemia (19) . Entre nuestros pacientes (Tabla 1), el 1 y el 2 se incluyeron en el grupo de alta probabilidad causal, pues presentaban parámetros analíticos de inflamación sistémica e hipercoagulabilidad, así como un estudio etiológico sin otra causa evidente que justificase el ictus isquémico. El paciente 1 presentó un infarto cortical sin patología arterial significativa y en ausencia de cardiopatía embolígena. En el paciente 2, el ictus ocurrió mientras se encontraba ingresado, a pesar de estar en tratamiento con heparina a dosis profilácticas. Como se ha mencionado en observaciones previas, estos hallazgos respaldan la hipótesis del estado de hipercoagulabilidad como etiología del ictus isquémico en pacientes con COVID-19 con coagulopatía significativa (2, 5) . Sin embargo, debemos tener en cuenta que los mecanismos del ictus isquémico pueden ser múltiples y complejos, más aún en pacientes con situación cardiorrespiratoria comprometida. Debemos destacar que, debido a la situación de pandemia actual, en muchas ocasiones se retrasan o no pueden llevarse a cabo todas las pruebas de estudio etiológico (20) . Debido a ello, son necesarios documentos de consenso y adaptaciones de los protocolos vigentes de atención al ictus, como la reciente publicación de las Recomendaciones Plan Ictus Madrid (21). Las pacientes 3 y 4 se incluyeron en el grupo de baja causalidad por varios motivos. Tenían en común la edad avanzada, múltiples comorbilidades, el hallazgo casual de la infección COVID-19 y la etiología más probable del ictus fue cardioembólica. En ambos casos el debut clínico fue neurológico, sin evidencia de infección por SARS-CoV-2 en el momento del ictus. La descripción de estos casos remarca que la coexistencia de ictus isquémico en pacientes con COVID-19 no siempre implica una relación causal, por lo que el diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 no debe limitar el estudio etiológico de ictus isquémico (20, 21) . En pacientes con COVID-19 que precisen ingreso hospitalario, se ha recomendado la anticoagulación profiláctica con heparina, con incremento de la dosis en pacientes críticos y con alto riesgo trombótico (13, 22) . En un reciente estudio, se observó una menor mortalidad en pacientes tratados con dosis profilácticas de heparina que presentaban un dímero-D elevado por encima de 6 veces su límite normal (> 3mg/L) y una puntuación SIC mayor o igual a 4 puntos (13) . Esta puntuación incluye el tiempo de protrombina, el recuento plaquetario y la escala SOFA y ha sido propuesta como un método de identificación precoz de coagulación intravascular diseminada asociada a sepsis (23) . Sin embargo, en casos de ictus isquémico en pacientes con infección por SARS-CoV-2 con coagulopatía y respuesta hiperinflamatoria, el tratamiento precoz con heparina a dosis intermedias o terapéuticas resulta controvertido, debido al riesgo asociado de transformación hemorrágica (24) . De hecho, actualmente no hay evidencia para recomendar la anticoagulación precoz (20, 24) , por lo que la decisión se debe individualizar teniendo en cuenta la presencia de estado protrombótico y/o inflamación sistémica, la extensión del ictus isquémico y el balance riesgo-beneficio. No debemos pasar por alto las limitaciones que presenta nuestro estudio: la serie de pacientes descrita es pequeña; la experiencia escasa en la atención a pacientes con ictus isquémico y COVID-19; la problemática relacionada con el manejo diagnóstico-terapéutico que implica la pandemia por SARS-CoV-2; a lo cual se añade la escasa evidencia científica disponible respecto al conocimiento del ictus isquémico en pacientes con COVID-19. El estado de hipercoagulabilidad asociado a la respuesta hiperinflamatoria desencadenada por COVID-19 se podría considerar una causa potencial de ictus isquémico. Sin embargo, puesto que los mecanismos etiopatogénicos implicados pueden ser múltiples y complejos, se precisan estudios más amplios que evalúen esta hipótesis, así como el papel del daño endotelial producido por la invasión directa del virus. Mientras tanto, el estudio etiológico del ictus en pacientes con COVID-19 debe ser sistemático y atendiendo a los protocolos vigentes, con las adaptaciones necesarias en relación con las circunstancias clínicas y epidemiológicas de la actual pandemia. Actualmente no existe evidencia para recomendar la anticoagulación precoz tras un ictus isquémico en pacientes con COVID-19 y parámetros de hipercoagulabilidad. Son necesarios más estudios, idealmente en forma de ensayos clínicos, que aporten evidencias más sólidas sobre la indicación de anticoagulación en estos pacientes. Entretanto, debemos valorar el balance riesgo-beneficio de forma individualizada. Los autores de este estudio declaran no tener ningún conflicto de interés. La presente investigación no ha recibido ninguna beca específica de agencias de los sectores público, comercial, o sin ánimo de lucro. Matías-Guiu J, Gomez-Pinedo U, Montero-Escribano P, Gomez-Iglesias P, Porta-Etessam J, Matias-Guiu JA. ¿Es esperable que haya cuadros neurológicos por la pandemia por SARS-CoV-2? Neurología. 2020 Apr;35(3):170-5. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection Manual COVID-19 para el neurólogo general Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19 Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment Influencia de la infección SARS-Cov2 sobre Enfermedades Neurodegenerativas y Neuropsiquiátricas: ¿Una pandemia demorada? Neurología COVID-19 and the Heart Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy Tissue Plasminogen Activator (tPA) Treatment for COVID-19 Associated Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A Case Series Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. The Lancet Large artery ischaemic stroke in severe acute respiratory syndrome (SARS) Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia Risk of developing antiphospholipid antibodies following viral infection: a systematic review and meta-analysis. Lupus Elevated Troponin in Patients With Coronavirus Disease 2019: Possible Mechanisms Challenges and Potential Solutions of Stroke Care During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak. Stroke Atención al ictus agudo durante la pandemia por COVID-19. Recomendaciones Plan Ictus Madrid Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke [Internet] . 2019 Dec [cited 2020 Apr 18] ;50 (12) . Available from: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STR.0000000000000211Imagen 1 -Estudio de perfusión cerebral. Se evidencia una hipoperfusión en territorios M2-M5 de la arteria cerebral media izquierda, con aumento del tiempo de tránsito medio y sin datos de área de infarto (penumbra isquémica 100%).Imagen 2 -TC de cráneo de control 24 horas tras el debut neurológico. A: corte bajo a nivel infratentorial; B: corte más alto a nivel supratentorial. Se aprecia hipodensidad parenquimatosa en hemisferio cerebeloso izquierdo, giros occipitotemporales izquierdos y giro hipocampal izquierdo.Imagen 3 -TC de tórax al ingreso. A: corte a nivel de lóbulos superiores. B: corte a nivel de lóbulos inferiores. Se observan opacificaciones en vidrio deslustrado bilaterales de predominio derecho. Presentan distribución central y sobre todo periférica. También existen consolidaciones parenquimatosas que afectan al lóbulo superior derecho, así como un derrame pleural derecho moderado.