key: cord-0819986-gwhjmh0y authors: Moreira, Humberto Graner; de Oliveira, Múcio Tavares; Valdigem, Bruno Pereira; Martins, Cristiane Nunes; Polanczyk, Carisi Anne title: Posicionamento sobre Segurança Cardiovascular das Vacinas contra COVID-19 - 2022 date: 2022-04-07 journal: Arq Bras Cardiol DOI: 10.36660/abc.20220179 sha: 8a6b5e634fb6e7e59da725951883566a7c5f5d28 doc_id: 819986 cord_uid: gwhjmh0y nan Nada a ser declarado Declaração financeira A -Pagamento de qualquer espécie e desde que economicamente apreciáveis, feitos a (i) você, (ii) ao seu cônjuge/ companheiro ou a qualquer outro membro que resida com você, (iii) a qualquer pessoa jurídica em que qualquer destes seja controlador, sócio, acionista ou participante, de forma direta ou indireta, recebimento por palestras, aulas, atuação como proctor de treinamentos, remunerações, honorários pagos por participações em conselhos consultivos, de investigadores, ou outros comitês, etc. Provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: -Novartis: Entresto; Bayer: Xarelto; Pfizer: Eliquis; Libbs: Plenance Eze. Declaração financeira B -Financiamento de pesquisas sob sua responsabilidade direta/pessoal (direcionado ao departamento ou instituição) provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: -Sanofi Pasteur: FLUZONE Senior; Torrent: droga experiental. Outros relacionamentos Financiamento de atividades de educação médica continuada, incluindo viagens, hospedagens e inscrições para congressos e cursos, provenientes da indústria farmacêutica, de órteses, próteses, equipamentos e implantes, brasileiras ou estrangeiras: -Astra Zeneca, Boehringer, Novartis, Torrent Pharma, Sanofi Pasteur, Merck, Biolab. Introdução O Comitê Científico da Sociedade Brasileira de Cardiologia, por determinação do seu Conselho Administrativo, convocou em grupo de trabalho para monitorar e organizar, de forma continuada e sistemática, evidências científicas da segurança cardiovascular das vacinas contra COVID-19. O objetivo desse grupo de trabalho é reproduzir dados cientificamente sólidos, sintetizar a evidência no momento disponível, e oferecer recomendações para o cardiologista brasileiro na forma de posicionamentos da SBC. As vacinas para prevenir a infecção por SARS-CoV-2 são consideradas a abordagem mais efetiva para controlar a pandemia pelo vírus. Apesar dos tempos exíguos do desenvolvimento das vacinas contra COVID-19, cada vacina aprovada passou por todas as fases pré-clínicas e clínicas (fases I a III) de pesquisa científica. Os mesmos critérios rigorosos de segurança aos quais esses estudos foram submetidos permanecem ativos e vigilantes na chamada "fase IV", ou monitoramento póscomercialização. Esta fase é fundamental para avaliar a ocorrência de eventos adversos raros que tenham relação causal com as vacinas, pois eles só ficam evidentes com a aplicação em grande número de indivíduos. Como em outras vacinas, eventos adversos foram observados durante esta fase de monitoramento dos programas de imunização populacional contra COVID-19, alguns relacionados ao envolvimento do aparelho circulatório. A seguir, são revisadas as evidências de dois desses efeitos adversos de interesse quanto à saúde cardiovascular: trombose com trombocitopenia e miocardite induzida pela vacina. em geral, e 9 a 10,6 casos e por milhão de doses para mulheres de 30 a 49 anos. 2, 3, 6 Embora a trombose seja a apresentação clínica na maioria dos casos relatados, 1,4,7 plaquetopenia isolada também pode ocorrer. 7, 8 A trombose da veia cerebral é uma das formas mais comuns de acometimento descritas. O prognóstico da VITT depende do território acometido, extensão da trombose e complicações decorrentes, e tempo para o diagnóstico. Em uma série de 220 indivíduos com VITT definitiva ou provável, a taxa de mortalidade foi de 22%. 5 Os fatores identificados que conferem maior risco de morte incluem trombose venosa cerebral, trombocitopenia mais acentuada e complicações hemorrágicas concomitantes. Nos EUA, a mortalidade relacionada à VITT foi de 0,57 mortes por milhão de doses de Ad26.COV2.S no geral, e de 1,8 a 1,9 mortes por milhão de doses em mulheres de 30 a 49 anos. 2, 3 Comparativamente, a taxa de mortalidade global por COVID-19 é de 1 a 2%. A incidência de trombose chega a 8% de todos os pacientes hospitalizados com COVID-19, e até 23% em indivíduos em unidades de terapia intensiva. 9 Ainda, há evidências de que a incidência de trombose da veia cerebral em pacientes hospitalizados com COVID-19 foi de 207 por milhão de casos, muito superior à incidência de casos induzidos por vacina (0,9 a 3,8 por milhão). 10 Assim, existe um consenso de que os benefícios da vacinação superam os riscos potenciais de efeitos colaterais raros da vacina, como VITT. 11 Recomendações específicas: • Uma história prévia de tromboembolismo venoso (TEV) ou uma predisposição para TEV não são uma contraindicação à vacinação com qualquer tipo de vacina. Nenhum estudo demonstrou um risco aumentado de VITT ou outras complicações trombóticas após vacinação nestes indivíduos; • Para indivíduos que receberam uma primeira dose da vacina ChAdOx1 nCoV-19 e não desenvolveram VITT, a recomendação é completar o esquema vacinal com duas doses. Não há evidências de que a segunda dose, ou mesmo o reforço (booster), aumente o risco de complicações trombóticas. Uma revisão do banco de dados de segurança da AstraZeneca na Europa e no Reino Unido identificou uma incidência de 8,1 casos de VITT por um milhão de primeiras doses, e apenas 2,3 casos por milhão de segundas doses; 12 • Para indivíduos que tiveram VITT com uma vacina de vetor de adenovírus, outra dose não deve ser administrada. Recomenda-se fazer a transição do esquema vacinal para uma vacina de RNAm; • As evidências disponíveis não apoiam nenhuma avaliação clínica, laboratorial ou de imagem em indivíduos assintomáticos antes ou após a vacinação. 13 A associação entre miocardite e vacinas é descrita como um evento adverso raro, cuja incidência é observada mais frequentemente após vacinação contra varíola, influenza e hepatite B. Entre 1990 e 2018, apenas 0,1% das mais de 620 mil notificações de reações adversas pós-vacinas foram atribuíveis à miopericardite nos EUA. 14 Em julho de 2021, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) relatou uma possível associação entre as vacinas de RNAm para SARS-CoV-2 e casos de miocardite e pericardite. As duas vacinas que utilizam a tecnologia de RNAm e foram associadas a miocardite são: • BNT162b2 (Pfizer); • mRNA-1273 (Moderna). Inicialmente, foi estimada uma taxa de 32,4 casos por milhão de doses aplicadas, chegando até a 66,7 por milhão após a segunda dose entre homens de 12 e 17 anos. A incidência diminuía significativamente com o aumento da idade e era marcadamente mais baixa entre mulheres de todas as idades. 15 Após relatos iniciais de miopericardite nesse grupo etário (de 12 a 17 anos), houve uma maior atenção nas políticas de segurança e vigilância para este efeito adverso. Nos últimos meses, estudos de base populacional foram publicados sobre a ocorrência desse evento pós-vacinação para SARS-CoV-2, descritos a seguir e resumidos na Tabela 1. • Witberg et al. 16 Outros estudos, também nos EUA, já haviam relatado uma incidência de 0,58 para cada 100.000 casos num período de observação de 10 dias após a segunda dose de ambas as vacinas de RNAm; 24 e uma estimativa de 6,3 casos excedentes de miocardite para cada um milhão de doses aplicadas, nas primeiras 3 semanas após vacinação com RNAm, em indivíduos entre 12 e 39 anos. 25 Em militares norte-americanos, a taxa foi de 0,8 para cada 100.000 doses aplicadas, todas em homens. 26 A comparação direta dos estudos acima apresenta limitação, pois cada um traz uma peculiaridade, quer seja nos critérios diagnósticos, período considerado, diferentes faixas etárias incluídas, além de diferenças metodológicas no cálculo do risco (absoluto ou em excesso). Ainda, em muitas análises, há uma variável que não foi estudada, que é a preexistência de miocardite, quer seja por COVID-19 ou por outras causas. Ainda assim, o conjunto de evidências sugere que o risco de miocardite aguda associada à vacinação para COVID-19 é real e tem incidência muito baixa, e é mais comumente relatada em jovens do sexo masculino. Os mecanismos fisiopatológicos da inflamação e injúria miocárdicas observadas com vacinas de RNAm contra COVID-19 não estão bem estabelecidos, mas podem estar relacionados à sequência genética que codifica a proteína spike do vírus SARS-CoV-2 ou à resposta imune (reações de hipersensibilidade, por exemplo) a essas vacinas. O fato de as maiores taxas serem observadas em jovens do sexo masculino, e principalmente após a segunda dose, apoiam a hipótese de uma resposta imune mal adaptada, que pode ter influência dos hormônios sexuais. A apresentação clínica é similar a um quadro clássico de miocardite aguda, e inclui dor torácica, acompanhado de dispneia ou falta de ar. Além disso, a troponina está elevada em quase a totalidade dos casos, e aproximadamente 70% possuem alguma alteração ao eletrocardiograma. Disfunção sistólica aguda, com queda na fração de ejeção do ventrículo esquerdo, foi reportada em 6 a 12% dos casos. 20, 23, 27, 28 O prognóstico da miocardite relacionada à vacina é muito favorável: na maioria dos casos, é autolimitada, com resolução dos sintomas e normalização dos exames laboratoriais e eletrocardiograma/ecocardiograma ao longo do seguimento. Na maior revisão de casos publicada, Kohli et al. 27 relataram que as complicações graves com risco de vida devido permanecem extremamente raros. Por outro lado, é preciso colocar sempre em perspectiva a magnitude dos benefícios da vacinação para toda população, quando se avalia os potenciais eventos adversos relacionados. No estudo britânico já citado, a taxa de miocardite associada à infeção pelo SARS-Cov2 com 28 dias de exposição foi de 30 casos por milhão para a população em geral, e este número chegava a 73 casos por milhão em homens acima de 40 anos. 22 Importante ressaltar que os indivíduos infectados pelo Sars-Cov2 têm risco aumentado para outras condições cardiovasculares que não só aquelas descritas como eventos adversos da vacinação (trombose e miocardite ou miopericardite). Abbasi et al. 29 estimaram a ocorrência extra de eventos atribuídos a COVID-19 em um período de 12 meses comparado a grupo de controle (que não tiveram COVID-19). Para cada 1 000 pessoas, COVID-19 foi associada a um extra de: 45 casos de qualquer evento cardiovascular, 23 casos de eventos cardiovasculares maiores (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e mortalidade por todas as causas), 20 casos de arritmias e 11 casos de fibrilação atrial, 12 casos de insuficiência cardíaca, 10 casos de evento tromboembólicos (5,5 embolias pulmonares e 4 tromboses venosas profundas), 7 casos de doença cardíaca isquêmica (5,3 síndromes coronarianas agudas, 3 infartos do miocárdio e 2,5 anginas), 4 casos de acidente vascular cerebral, 1,23 casos de doença inflamatória cardíaca ou pericárdica. 29 Analisando dados epidemiológicos, Gargano et al. 30 concluíram que os benefícios proporcionados pela vacinação (prevenir a doença provocada pelo SARS-Cov2, ou hospitalizações, internações em UTI e óbitos associados) superaram os riscos de miocardite decorrente da vacina em todas as populações para as quais a vacinação foi recomendada. O equilíbrio risco versus benefício variou com a idade e sexo. Para cada um milhão de homens entre 12 e 29 anos que receberam uma segunda dose de vacina de RNAm, poderiam ser evitados 11 000 casos de COVID-19, 560 hospitalizações, 138 internações em UTI, e seis mortes, em comparação com 39 a 47 casos esperados de miocardite nessa mesma população. 31 Ainda, evidências mostram que a vacinação com a BNT162b2 (Pfizer) tem eficácia de 91% contra Síndrome Inflamatória Multissistêmica em Crianças (MIS-C) em adolescentes com idades entre 12 e 18 anos, e protege contra os cursos clínicos mais graves da síndrome. 32 MIS-C é observada a uma taxa de 316 por 1 milhão de casos de SARS-CoV-2, 33 com predomínio do sexo masculino, 34 e frequentemente resulta em internações prolongadas e necessidade de cuidados intensivos, ao contrário da maioria dos casos leves de miocardite associada à vacina. Por fim, mesmo numa fase de escalada da variante Ômicron, quando novos questionamentos podem surgir sobre os riscos versus benefícios da vacinação em crianças e adolescentes jovens, uma série de estudos publicados mais recentemente concluíram que a vacinação com RNAm (particularmente BNT162b2/Pfizer), especialmente quando reforçada com uma terceira dose, permanece altamente eficaz contra formas graves da COVID-19, incluindo morte. 35 Ainda, a terceira dose da vacina confere eficácia de 82% em evitar atendimentos de urgência e emergência, e 90% em prevenir hospitalizações. 36 Ou seja, as doses de reforço ainda oferecem proteção adicional contra formas graves tanto das variantes Ômicron quando Delta, 30 que, não podemos negligenciar, ainda circula em nosso meio. A Tabela 1 descreve as características dos estudos populacionais avaliando miocardite ou miopericardite associada às vacinas contra COVID-19 que utilizam RNAm. A suspeita de miocardite ou miopericardite deve ser considerada em pacientes vacinados com a BNT162b2 (Pfizer) ou a mRNA-1273 (Moderna) que apresentem sintomas de dor ou desconforto torácico (sintoma predominante), dispneia ou taquipneia, fadiga, palpitações, síncope, inapetência, letargia e tenham sido submetidos a eletrocardiograma, ecocardiograma, dosagem de troponina e ressonância magnética nuclear, excluindo-se a suspeita de outra causa. 37 Em nenhum dos estudos, foram feitas análises ou revisões comparando os tipos de tratamento administrado, e em quase todos o tratamento foi conservador. Além dos cuidados gerais, a maioria dos pacientes recebeu ibuprofeno, alguns receberam corticosteroides, e uma minoria corticoide e imunoglobulina. Para pacientes com disfunção sistólica induzida pela miocardite, podemos inferir que foi empregada terapia usual com betabloqueadores, inibidores da enzima de conversão de angiotensina ou um bloqueador de angiotensina II ou o sacubitril/valsartan, mais um antagonista de receptor de mineralocorticoide, e talvez um inibidor de SGLT2. 23, 24, 29, 38 Conclusões As vacinas contra COVID-19 são seguras e seus benefícios superam em larga escala os riscos de efeitos adversos relacionados. Os principais efeitos adversos cardiovasculares associados a essas vacinas são a VITT e a miocardite. Ao passo em que o primeiro está associado às vacinas que utilizam vetor de adenovírus, o segundo é observado entre as vacinas com tecnologia de RNAm. Miocardite associada à vacina permanece um evento adverso raro, embora a incidência entre adolescentes do sexo masculino possa chegar até 107 casos por milhão de doses, e excede a incidência de miocardite associada à COVID-19 na mesma parcela da população. No entanto, como o curso clínico da miocardite associada à vacina é geralmente leve e autolimitada, mesmo entre os adolescentes do sexo masculino, a totalidade do efeito protetor da vacinação contra COVID-19, particularmente na prevenção de COVID-19 grave, hospitalização, MIS-C e morte, continua a exceder claramente o risco de miocardite induzida. Na faixa etária pediátrica, os benefícios vão além daqueles diretamente relacionados à saúde do próprio paciente, também diminuindo a transmissão da COVID-19 nessa faixa etária e, de forma indireta, para indivíduos mais velhos. A vacinação reduz a necessidade de medidas de mitigação nas escolas, minimizando as interrupções na educação das crianças e a manutenção de seu bem-estar geral, saúde e segurança. Agradecimentos À Danielle Borim Rodrigues por todo apoio e competência na supervisão do grupo na realização deste trabalho. 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