key: cord-0815984-635gds3y
authors: Esmel-Vilomara, Roger; Dolader, Paola; Sabaté-Rotes, Anna; Soriano-Arandes, Antoni; Gran, Ferran; Rosés-Noguer, Ferran
title: EVOLUCIÓN DEL INTERVALO QTC EN PACIENTES CON INFECCIÓN SARS-COV-2 TRATADOS CON FARMACOS ANTIVIRALES◊
date: 2021-04-20
journal: An Pediatr (Barc)
DOI: 10.1016/j.anpedi.2021.04.009
sha: bfbd1d15a3ee2f0e6bfc7248bc7854e88a396a95
doc_id: 815984
cord_uid: 635gds3y

Introducción. Muchos antivirales, como hidroxicloroquina, se han utilizado para el tratamiento de COVID-19. La prolongación del QTc es un efecto adverso preocupante, escasamente estudiado en pediatría. Pacientes y métodos. Los pacientes pediátricos con COVID-19 que recibieron tratamiento antiviral se emparejaron (1:2) con controles no infectados ni expuestos al tratamiento. Se analizaron prospectivamente los electrocardiogramas basal, en las primeras 72 horas de tratamiento y posterior a 72 horas. Resultados. Once (22,9%) de 48 pacientes pediátricos ingresados por COVID-19 (Marzo-Julio 2020) recibieron terapia antiviral. Todos presentaban patologías de base; destacando cardiopatías (4/11; 36,4%) e inmunosupresión (3/11; 27,3%); 5/11 (45,5%) recibían tratamiento de base con potencial efecto sobre el QTc. No hubo diferencias en el QTc basal entre casos y controles: 414,8ms (49,2) vs 416,5ms (29,4) (p=0,716). Se observó QTc prolongado basal en 2/11 casos y 2/22 controles. De los casos, 10/11 (90,9%) recibieron hidroxicloroquina, principalmente asociada a azitromicina (8/11; 72,7%); tres recibieron lopinavir/ritonavir, uno remdesivir. La mediana de incremento del QTc tras 72 horas fue de 28,9ms [RIC 48,7] (p=0,062); 4/11 (36,4%) presentaron un QTc largo, de los cuáles en tres ≥500ms. En uno se paró el tratamiento (QTc 510ms) pero no se documentaron arritmias ventriculares. Conclusiones. El uso de fármacos antivirales causó un incremento del QTc tras 72 horas de tratamiento, considerándose un QTc largo en el 36,4% de los pacientes, aunque no se objetivaron eventos arrítmicos. El uso de hidroxicloroquina y antivirales requiere monitorización activa del QTc y se recomienda suspender el tratamiento si el QTc >500ms. Introduction. Many antiviral agents, such as hydroxychloroquine, have been used to treat COVID-19, without being broadly accepted. QTc prolongation is a worrisome adverse effect, scarcely studied in pediatrics. Patients and methods. Paediatric patients affected from COVID-19 who received antivirals were matched (1:2) with controls not infected nor exposed. Electrocardiograms were prospectively analyzed at baseline, during the first 72 hours in treatment and after 72 hours. Results. Eleven (22.9%) out of 48 patients admitted due to COVID-19 (March-July 2020) received antiviral therapy. All had underlying diseases: congenital heart disease (4/11; 36.4%) and immunosuppression (3/11; 27.3%) stand out. 5/11 (45.5%) received treatment at baseline with a potential effect on QTc. There where no differences observed in the baseline QTc between cases and controls: 414.8ms (49.2) vs 416.5ms (29.4), (p=0.716). Baseline long QT was observed in 2/11 cases and 2/22. Among cases, 10/11 (90.9%) received hydroxychloroquine, mainly associated with azithromycin (8/11; 72.7%), 3 received lopinavir/ritonavir and one remdesivir. The median increase in QTc after 72 hours under treatment was 28.9 ms [IQR 48.7] (p=0.062). 4/11 (36.4%) patients had a long QTc at 72 hours, resulting in 3 patients ≥500ms; treatment was stopped in one (QTc 510ms) but ventricular arrhythmias were not documented. Conclusions. The use of antivirals caused an increase on the QTc interval after 72 hours of treatment, being the QTc long in 36.3% of the patients, although no arrhythmic events were observed. The use of hydroxychloroquine and antivirals requires active QTc monitoring and it is recommended to discontinue treatment if QTc >500ms.

epidemia por COVID-19 series largas de pacientes pediátricos en tratamiento con hidroxicloroquina y otros fármacos antivirales. La relación entre hidroxicloroquina y los trastornos de conducción, establecida en adultos, sigue siendo impredecible en el paciente pediátrico, sólo un estudio en pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico ha intentado establecer sin éxito esta relación (17) ..

Nuestro objetivo es describir el grado de prolongación del intervalo QT en nuestra población de pacientes pediátricos con COVID-19 en relación con la administración de hidroxicloroquina y fármacos con efecto antivírico administrados para el COVID-19: lopinavir/ritonavir, remdesivir y azitromicina.

Los pacientes incluidos en el estudio se seleccionaron de la muestra total de pacientes pediátricos ingresados por COVID-19 en el Hospital Universitario Vall d'Hebron (Barcelona) con confirmación microbiológica por PCR (Polymerase Chain Reaction) en aspirado nasofaríngeo o serología positiva. La recogida prospectiva de datos se realizó desde el mes de Marzo al mes de Julio de 2020.

Page 7 of 23 J o u r n a l P r e -p r o o f El criterio de inclusión en el estudio fue la administración de uno de los siguientes cuatro fármacos para el tratamiento de la neumonía por COVID- 19 : hidroxicloroquina, azitromicina, lopinavir-ritonavir o remdesivir durante el periodo de estudio, que representan un total de 11 casos.

Los casos fueron emparejados por edad y sexo y en una proporción 1:2 con controles sin patología cardíaca estructural que no habían sido expuestos a ninguno de los fármacos a estudio ni infectados por COVID-19.

Para todos los pacientes se obtuvo información sobre el diagnóstico de COVID-19 y las condiciones médicas preexistentes. Respecto al tratamiento se registraron los distintos tratamientos administrados y la duración de estos. La elección de cada esquema terapéutico responde a las indicaciones registradas en el protocolo específico del Hospital en el momento que ingresó cada paciente, basado en las recomendaciones y la evidencia del momento.

El régimen terapéutico estándar con hidroxicloroquina vía oral era de 6,5 mg/kg/día en menores de 6 años de edad y 10 mg/kg/día en mayores de 6 años, durante un total de 5 días y con una dosis máxima de 400 mg/día. La dosis de remdesivir era de 2,5 mg/kg/día endovenosos durante 9 días (máximo 100 mg), tras una primera dosis de carga de 5 mg/kg el primer día (máximo 200 mg). El tratamiento con lopinavir/ritonavir se administró vía oral a una dosis de lopinavir de 600 mg/m 2 /día en menores de 3 meses, 24 mg/kg/día en pacientes hasta 15 kg de peso y 20 mg/kg/día en pacientes de más de 15 kg hasta una dosis máxima de 800 mg/kg/día. La azitromicina se administró vía oral a 10 mg/kg/día durante 3 días.

Page 8 of 23 J o u r n a l P r e -p r o o f Todos los electrocardiogramas fueron evaluados manualmente por la misma persona. Los intervalos QT se calcularon en 3 latidos diferentes y se utilizó la fórmula de Bazett (QTc = QT /√ RR) para determinar los intervalos QT corregidos. Se consideró un QTc prolongado si era superior a 440 ms en niños y a 460 ms en niñas. Las variables clínicas de evaluación fueron los cambios en el electrocardiograma objetivados durante la administración de los fármacos estudiados respecto el estudio basal. Con este objetivo se realizaron 3 puntos de corte electrocardiográficos: previo al inicio del tratamiento, antes de las 72 horas del inicio del tratamiento y tras más de 72 horas en tratamiento, y se calculó la diferencia en QTc entre el momento basal y las primeras 72 y entre las primeras 72 horas y después de 72 horas de tratamiento. Dadas las difíciles circunstancias del momento, en 2 casos no se guardó el electrocardiograma realizado previamente al inicio del tratamiento.

Las variables categóricas se describieron utilizando proporciones y el estudio de significación utilizado fue el Test Exacto de Fisher. Las variables cuantitativas se expresan con medianas y rango intercuartílico (RIQ) al no presentar una distribución normal. Las variables continuas se compararon usando la prueba U de Mann-Whitney o el test de Kruskal-Wallis. Para el estudio de la evolución del QTc se utilizó el test de Wilcoxon Signed Rank para muestras emparejadas. Se consideró un valor de p<0.05 para representar el umbral de significación estadística. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS versión 27.0 (IBM).

Desde el mes de Marzo al mes de Diciembre de 2020, un total de 48 pacientes pediátricos han requerido ingreso hospitalario en nuestro centro en contexto de infección por COVID-19. Del total de pacientes, solamente 11 recibieron alguno de los fármacos estudiados, representando una proporción del 22,9%, todos entre los meses de Marzo y Mayo. Ningún paciente pediátrico recibió ninguno de estos tratamientos posteriormente.

Page 9 of 23 J o u r n a l P r e -p r o o f Destaca un amplio rango de edad entre los pacientes incluidos, siendo el menor de los pacientes de 17 días de vida y la mayor de 15 años de edad, la mediana de edad de los pacientes es 9 años (RIQ 10,5 años). El 45,5% (5/11) de la muestra son pacientes de sexo femenino. Las características demográficas se presentan en la tabla 1 y en la tabla 2.

Destaca entre las características de la muestra, la presencia de comorbilidades significativas en los 11 pacientes incluidos, patologías que contribuyeron en la mayor parte de los casos a la necesidad de ingreso hospitalario en contexto de la infección por el nuevo coronavirus. Dentro de las principales patologías previas de los pacientes estudiados destacan las cardiopatías (4/11; 36,4%) y las patologías que condicionan inmunodepresión (3/11; 27,3%) siendo 2 pacientes con enfermedades hematológicas malignas y un trasplantado hepático. El 54,5% (6/11) de los pacientes requirieron ingreso en la unidad de cuidados intensivos dada la severidad del cuadro presentado.

Respecto al tratamiento, el 90,9% (10/11) de los pacientes recibieron hidroxicloroquina, siendo el fármaco más utilizado. En la mayoría de ocasiones se asoció hidroxicloroquina a azitromicina (8/11; 72,7%, todos los pacientes que recibieron hidroxicloroquina excepto dos) representando esta la principal combinación de fármacos utilizada. 3 pacientes (27,3%) recibieron lopinavir/ritonavir y uno (9,1%) remdesivir. La única paciente pediátrica que recibió remdesivir se trata de una paciente de 12 meses afecta de déficit congénito de surfactante que previamente ya recibía hidroxicloroquina y azitromicina como tratamiento de base, fármacos a los que se añadió lopinavir/ritonavir y remdesivir. Ninguno de los pacientes estudiados recibió tratamiento con tocilizumab.

Page 10 of 23 J o u r n a l P r e -p r o o f Dos pacientes del grupo COVID-19 (2/11; 18,2%) y dos del grupo control (2/22; 9,1%) presentaban un QTc largo basal (> 440 en niños y >460 ms en niñas). La mediana del intervalo QTc basal de los pacientes estudiados fue 414,8 ms (RIQ 49,2) sin observarse diferencias respecto al de los pacientes control: QTc 416,5 ms (RIQ 29,4; p = 0,716). Tanto los pacientes tratados como el grupo control presentaban multiples patologías de base.

De hecho, hasta el 45,5% (5/11) del grupo COVID-19 recibía medicación con efecto sobre el intervalo QTc: una paciente recibía sotalol y flecainida, un paciente tacrolimus, dos cotrimoxazol y la paciente ya comentada en tratamiento con azitromicina y hidroxicloroquina de base. Todos estos tratamientos eran de larga duración. Entre los controles, 2 (9,1%) presentaban enfermedades respiratorias crónicas y 4 (18,2%) estaban afectos de enfermedades hematológicas malignas, dos de ellos en tratamiento con fármacos con efecto sobre el QT (cotrimoxazol).

El estudio del cambio del QTc en el grupo tratado demostró un incremento mediano del QTc de solo 1,5 ms (RIQ 50,25) entre el ECG basal y el de las primeras 72 horas tras el inicio del tratamiento. El incremento mediano del QTc entre el ECG realizado las primeras 72 horas y después de las 72 horas tras el inicio del tratamiento fue de 28,9 ms (48,7); p=0,062 (Ver Figura 1). 4/11 pacientes (36,4%) presentaron un QTc prolongado por encima de los valores normales para la edad, 2 de los cuales ya tenían un QTc alargado de forma basal. 3 (27,2%) de ellos, presentaron una prolongación del QTc ≥ 500 ms y en uno de los pacientes se descontinuó el tratamiento con hidroxicloroquina de forma precoz por presentar un valor de QTc 510ms (los otros dos tenían un QTc de 500ms). No se documentaron episodios de arritmias ventriculares graves durante el ingreso y no hubo ningún exitus.

Respecto a las diferencias entre fármacos antivirales recibidos, de los tres pacientes que tomaron lopinavir/ritonavir 2 presentaron un QTc largo, uno de los cuales ya tenía un QTc largo de forma basal (esta misma paciente es la única de la cohorte que no recibió hidroxicloroquina). Respecto al Page 11 of 23 J o u r n a l P r e -p r o o f remdesivir, el único paciente que lo recibió no presentó alargamiento del intervalo QTc, este mismo paciente también recibió lopinavir/ritonavir y estaba en tratamiento con azitromicina y hidroxicloroquina de forma basal por su enfermedad de base.

Hasta el momento, los datos de afectación electrocardiográfica en pacientes afectos de COVID-19 en población pediátrica son muy escasos. Este estudio presenta el análisis de la serie de pacientes que recibieron tratamiento con efecto antiviral de un centro hospitalario de tercer nivel en Barcelona (11 de un total de 48 pacientes pediátricos ingresados el año 2020).

Destaca la gran prevalencia de comorbilidades significativas, siendo probablemente un factor determinante para el ingreso hospitalario y como consecuencia para el tratamiento médico. Además de las enfermedades crónicas, destaca la medicación de base, en algunos casos con efecto sobre el intervalo QTc (5/11; 45,5%), teniendo 2 pacientes (18,2%) un QTc largo de forma basal. La presencia de un porcentaje de pacientes con diferentes patologías en el grupo control (6/22, 27,3%; 2/22, 9,1% en tratamiento con fármacos con efecto sobre el QTc) y el pequeño tamaño muestral podrían afectar a no poder excluir que el QTc basal de los dos grupos no sea diferente.

Respecto al uso de fármacos antivirales con potencial arritmogénico, como la hidroxicloroquina, debido a su larga vida media (aproximadamente 1 mes), el uso crónico dará como resultado una mayor acumulación y mayores concentraciones que con las dosis a corto plazo, siendo probablemente los regímenes cortos utilizados para tratar COVID-19 más seguros (10, 13) Page 12 of 23 J o u r n a l P r e -p r o o f Contrariamente, los pacientes con COVID-19 podrían representar una población con mayor riesgo arrítmico dada la ya descrita alta incidencia de lesión miocárdica e insuficiencia cardíaca asociadas a la enfermedad (18) . Así mismo, estos pacientes suelen presentar en mayor proporción otros factores de riesgo arritmogénicos como sepsis, hipoxia, alteraciones electrolíticas,[FR1] fallo multiorgánico y el uso concomitante de otros fármacos que prolongan el QT (10, 19) especialmente en nuestra muestra de pacientes con enfermedades crónicas y tratamiento de base (45,5% con tratamiento con efecto sobre el intervalo QTc). En la tabla 3 se presentan los factores de riesgo de alargamiento del QT conocidos (10) . La hipoxia severa, que ha sido descrita en algunos pacientes con neumonía por COVID-19, también contribuiría al mayor riesgo arritmogénico (20) , siendo los pacientes más graves los más susceptibles a la aparición de arritmias severas (10) . En esta muestra de 11 pacientes ninguno llegó a presentar arritmias a pesar de ser el 54,5% de los casos severos como para requerir ingreso en la unidad de cuidados intensivos y dos de ellos requerir ventilación mecánica invasiva.

De los distintos tratamientos utilizados, la hidroxicloroquina ha sido el más ampliamente administrado dados sus optimistas datos preclínicos (7, 11, 13) . Tiene una estructura similar a la quinidina, fármaco antiarrítmico de clase IA, que mediante su efecto prolonga el intervalo QTc y aumenta el riesgo de torsades de pointes (14) . La hidroxicloroquina actúa mediante la inhibición de los canales de potasio KCNH2 (también conocidos como hERG), causando el bloqueo del componente rápido de la corriente rectificadora tardía de potasio (IKr) y aumentando el riesgo de alargamiento del intervalo QTc (19, 21) .

El intervalo QTc largo es la representación electrocardiográfica de retraso en la repolarización ventricular y permite la aparición de despolarizaciones tempranas que podrían dar paso a la torsade de pointes (10) . A pesar del significativo porcentaje de pacientes con QTc largo basal (2/11;18,2%) y después del tratamiento recibido (4/11;36,4%), ninguno llegó a presentar torsade de pointes ni otras arritmias.

Page 13 of 23 J o u r n a l P r e -p r o o f En este estudio se ha visto que la diferencia principal entre el intervalo QTc aparece a partir de las 72 horas de tratamiento, siendo el aumento de 28,9 ms de mediana aunque las diferencias descritas no son estadísticamente significativas (p = 0,062). Probablemente esta ausencia de significación se deba al pequeño tamaño de la muestra estudiada, siendo esta la principal limitación del estudio. Estudios multicéntricos con análisis de mayor número de pacientes serían recomendables para confirmar esta asociación aunque la desaparición de estos fármacos de los protocolos terapéuticos de COVID-19 complican su realización. Actualmente no existen estudios con muestras significativas de pacientes pediátricos tratados con hidroxicloroquina en el contexto epidémico actual, solamente pequeñas cohortes de pacientes pediátricos (16) por lo que nuestro estudio es una de las pocas series de pacientes pediátricos publicadas.

Muchos de los protocolos terapéuticos usados para el nuevo coronavirus incluían la asociación de azitromicina con hidroxicloroquina. La azitromicina también afecta al intervalo QT mediante el bloqueo del corriente IKr (22, 23) , habiéndose postulado el riesgo mayor de alargamiento del QTc en pacientes tratados con la combinación de los 2 fármacos; así como un mayor riesgo de aparición de bloqueo de rama (9) . Además el corriente IKr también se podría ver afectado en pacientes infectados por COVID-19 por la elevada producción de interleukina-6 (24). Dada la escasez de evidencia sobre el beneficio del uso de hidroxicloroquina y su combinación con azitromicina, algunas publicaciones recomiendan intentar evitar su uso (25) . Otros fármacos utilizados para el tratamiento del nuevo coronavirus, como favipiravir y lopinavir/ritonavir también pueden prolongar el intervalo QT y causar Torsade de Pointes. (13) . La asociación de diversos fármacos con efecto sobre el QT cobra especial importancia en pacientes con tratamiento de base con efecto sobre el intervalo QT como el caso de la paciente tratada con sotalol y flecainida y QTc largo basal.

Dado que los pacientes ingresados son principalmente pluripatológicos, con múltiples tratamientos de base y visto el posible efecto sobre el intervalo QTc de los fármacos analizados, los médicos deben valorar cuidadosamente los riesgos y beneficios al usarlos, realizando un seguimiento estrecho del QTc. Existen diversas publicaciones con orientación sobre cómo monitorizar la prolongación del intervalo QT en pacientes tratados con hidroxicloroquina en COVID-19. No todas las publicaciones coinciden entre ellas, recomendando en algunos casos la monitorización con ECG basal y durante el tratamiento (10,13,26) y otros reservan esta recomendación a la población de riesgo (27) siendo los mayores impedimentos a la monitorización la alta carga de trabajo y sobretodo la mayor exposición a pacientes infectados (26) .

En los pacientes pediátricos, parece razonable realizar siempre un ECG antes del inicio del tratamiento, y monitorizar el ECG de forma seriada sobretodo tras las primeras 72 horas para evaluar si el QTc se ha prolongado de forma sustancial y recomendar la suspensión del tratamiento en aquellos pacientes que el QTc es superior a 500 ms de forma sostenida. 

Rethinking the role of hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19

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