key: cord-0812683-lvq736we
authors: Scherr, Johannes
title: Pathophysiologie von COVID-19 und deren mögliche Bedeutung für Long-COVID
date: 2021-09-14
journal: nan
DOI: 10.1016/j.orthtr.2021.08.002
sha: cb9c86d99ad7e6b8e986148e0f174c618185d940
doc_id: 812683
cord_uid: lvq736we

Ende 2019 wurde erstmals ein neues Virus der Corona-Familie, das severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (kurz SARS-CoV-2) beschrieben, welches die coronavirus disease 2019 (kurz COVID-19) verursacht. Nachdem es initial galt, zuerst einmal die akuten durch das SARS-CoV2 hervorgerufenen Veränderungen näher zu evaluieren, zeigten sich schnell klinische Hinweise, dass auch persistierende Veränderungen und somit klinische Beschwerden durch das SARS-CoV-2 hervorgerufen werden können. Neben den Veränderungen des Immunsystems scheint auch das Gefäß-System und hierbei vor allem das Endothel eine entscheidende Rolle zu spielen. Da diese beiden Systeme nahezu ubiquitär im menschlichen Körper vorkommen, sind die Langzeitfolgen (auch bekannt als Long-COVID) entsprechend vielfältig. Hierbei wird bis zu einer Dauer von 3-4 Wochen von einem akuten COVID-19, einer Dauer zwischen 4 und 12 Wochen von einem postakuten COVID-19 und einer Dauer über 12 Wochen von einem chronischen COVID oder Long-COVID gesprochen. In dem vorliegenden Review sollen die zugrundeliegenden Pathophysiologien/-mechanismen sowie die relevantesten hieraus resultierenden klinischen Veränderungen dargestellt werden. At the end of 2019, a new virus of the corona family, the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2 for short), which causes the coronavirus disease 2019 (COVID-19 for short), was released for the first time. After the initial task was to first evaluate the acute changes caused by the SARS-CoV2 in more detail, clinical indications quickly emerged that persistent changes and thus clinical complaints can also be caused by the SARS-CoV-2. In addition to the changes in the immune system, the vascular system and especially the endothelium seem to play a decisive role. Since these two systems occur almost ubiquitously in the human body, the long-term consequences (also known as long COVID) are correspondingly diverse. Here, up to a duration of 3-4 weeks is spoken of an acute COVID-19, a duration between 4 and 12 weeks of a post-acute COVID-19 and a duration of 12 weeks of a chronic COVID or long COVID. In the present review, the underlying pathophysiologies / mechanisms as well as the most relevant resulting clinical changes are to be presented.

. In einem Bericht der chinesischen Gesundheitsbehörden wurde Ende Dezember 2019 eine Häufung von Patienten mit viraler Pneumonie unbekannter Ä tiologie (engl. viral pneumonia of unknown etiology, VPUE) beschrieben, die auch initial als neuartige Coronavirus-infizierte Pneumonie (engl. novel coronavirus-infected pneumonia, NCIP) bezeichnet wurde [2] . Aus pathogenetischer Sicht war bereits schon Ende Januar 2020 bekannt, dass SARS-CoV-2 das Angiotensin-2-konvertierende Enzym (ACE2) als Zellrezeptor beim Menschen nutzt [1] . Hierbei wurde zunächst die Lunge als Zielorgan angenommen, wobei damals angenommen wurde, dass vor allem eine pulmonale Infektion mit interstitiellen Lungenschäden und parenchymalen Läsionen einhergehen kann [3] . Studien über die Gewebeverteilung von ACE2 deuten jedoch darauf hin, dass dieser Virusrezeptor im menschlichen Körper nahezu ubiquitär vorkommt [4] . Neben der ACE2-Bindung bedarf es zum Eindringen des Virus in die Zelle ebenfalls einer Aktivierung des Spike-Proteins durch die transmembrane Serinprotease 2 (engl. transmembrane protease serine subtype 2, TMPRSS2) [5] . Voraussetzung hierfür ist, dass das Spike-Protein zuvor durch Furin gespalten wurde. Im weiteren Verlauf zeigte sich recht rasch, dass SARS-CoV-2 sämtliche Organsysteme befallen kann und hierbei auch Langzeitschäden verursachen kann [6, 7] . Hierbei wird in der aktuellen Definition davon ausgegangen, dass das akute COVID-19 in der Regel bis zu 3-4 Wochen nach Auftreten der Symptome dauert [8] [9] [10] . Dieser Zeitraum wurde gewählt, da gewöhnlich nach diesem Zeitraum kein replikationsfähiges SARS-CoV-2 mehr isoliert werden kann [11] . Postakutes COVID-19 ist definiert als anhaltende Symptome und/oder verzögerte oder langfristige Komplikationen über den Zeitraum von 4 Wochen hinaus, aber immer noch mit einer Rekonvaleszenz innerhalb von 12 Wochen ab dem Auftreten der ersten Symptome [10] . Bei Beschwerdepersistenz über eine Dauer von 12 Wochen hinaus spricht man von chronischem COVID oder Long-CO-VID [12] . [20] . Im Falle einer gesunden Immunantwort bildet das angeborene Immunsystem, bestehend aus residenten Makrophagen, konventionellen dendritischen Zellen (cDCs), von Monozyten abgeleitete dendritischen Zellen (moDCs), Granulozyten und natürliche Killerzellen die erste Abwehr [21] . Durch diese Antigen-präsentierenden Zellen (kurz APCs) wird das Antigen über die Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes indications quickly emerged that persistent changes and thus clinical complaints can also be caused by the SARS-CoV-2. In addition to the changes in the immune system, the vascular system and especially the endothelium seem to play a decisive role. Since these two systems occur almost ubiquitously in the human body, the long-term consequences (also known as long COVID) are correspondingly diverse. Here, up to a duration of 3-4 weeks is spoken of an acute COVID-19, a duration between 4 and 12 weeks of a post-acute COVID-19 and a duration of 12 weeks of a chronic COVID or long COVID. In the present review, the underlying pathophysiologies / mechanisms as well as the most relevant resulting clinical changes are to be presented.

(engl. Major Histocompatibility Complex, MHC) auf der Oberfläche präsentiert und führt somit zur anschließenden Aktivierung von erregerspezifischen (Virus-)B-Zellen und T-Zellen mit Bildung von Antigenspezifischen Antikörpern. Bei Immunkompetenten können die virusinfizierten Zellen durch virusspezifische T-Zellen eliminiert werden, bevor sich das Virus weiter ausbreitet. Darüber hinaus führen neutralisierende Antikörper, alveoläre Makrophagen und apoptotische Zellen zur Virusbeseitigung und nur zu einer geringfügigen Schädigung der Lunge, was zu einer vollständigen Erholung nach dem ersten Peak an Tag 5-8 führt, wie es bei der Mehrheit der mit SARS-CoV-2 infizierten Personen zu beobachten ist. Im Falle einer mangelhaften Immunantwort (wie dies z.B. bei der Immunoseneszenz zu beobachten ist [22] ) oder einer bakteriellen Superinfektion kann die pro-inflammatorische Rückkopplungsschleife zu einer weiteren pulmonalen Akkumulation von Immunzellen führen, was eine Ü berproduktion proinflammatorischer Zytokine mit Hyperinflammation zur Folge hat [23] . Es mehren sich die Hinweise, dass diese Ü berentzündung wie weiter unten beschrieben das Lungengewebe schädigen und somit zu einer Lungenfibrose führen kann. Durch Generalisation des sogenannten Zytokinsturms kommt es zu einer systemischen Multiorganbeteiligung [24] . Daher wird der Schweregrad der Erkrankung nicht nur durch die Virusinfektion mit Schädigung der Atemwege bestimmt, sondern auch durch die generalisierte Immunreaktion des Wirts. Neben dem Immunsystem spielt wie oben schon beschrieben auch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (kurz RAAS) eine entscheidende Rolle. Hierbei kommt es zu einem Teufelskreis aus der Produktion von Angiotensin II (Ang II), welches ebenfalls selbst eine pro-inflammatorische Wirkung besitzt [25] , und der Herunterregulierung vom ACE2-Rezeptor [26] , welcher sich vor allem am arteriellen und venösen Endothel auswirkt. Auch ist eine direkte Infektion des Gefäßendothels beschrieben [27] , wodurch die Dichte der ACE2-Rezeptoren verringert wird. Hierdurch wird ein proadhäsives Umfeld für die Aggregation und Migration von Makrophagen, Leukozyten und Lymphozyten hervorgerufen. Dies führt wiederum zu einer Freisetzung einer Vielzahl an Zytokinen sowie Gerinnungsfaktoren.

Die Pathomechanismen, die der akuten COVID-19-Erkrankung zugrunde liegen, sind in den Grundzügen bereits schon recht gut evaluiert (s.o.). Hingegen sind die Veränderungen, die dem chronischen oder sogenannten post-COVID- 19 Jedoch nicht nur beim Eintritt des Corona-Virus in den Körper, auch im Rahmen der Entzündungsreaktion scheint dem Notch-Signaltransduktionsweg eine relevante Rolle zuzukommen. So konnte gezeigt werden, dass der Notch-Signalweg die Entstehung eines pro-inflammatorischen Milieus fördert [46] [47] [48] . Hierbei kommt es nach Kontakt mit Interleukin-6 (IL-6) zu einer Aggravation des pro-inflammatorischen Status durch einen Positive-feedback-Loop [49, 50] . Dieses ,,Anfeuern'' der Inflammationsreaktion könnte somit neben den oben beschriebenen Mechanismen auch zu dem im Rahmen einer COVID-19-Infektion beschriebenen Zytokin-Sturm führen [51, 52] . Diese unkontrollierte Zytokin-Freisetzung kann zu einer Vielzahl an kardiovaskulären Veränderungen führen. Diese reichen von Herzrhythmusstörungen, Myokarditiden bis hin zu Gefäßverletzungen oder gar Destabilisierung von vorbestehenden arteriosklerotischen Plaques mit konsekutiver Plaqueruptur und letztendlich Myokardinfarkten [53] -alles Pathologien, wie sie auch bei COVID-19 zu beobachten sind. Auch scheint der Notch-Signalweg eine wichtige Rolle bei Hypoxien zu spielen [54] . Die hypoxischen Zustände im Rahmen der Covid-19-Infektion stellen die Medizin aktuell noch immer vor unbeantwortete Frage, da sich die Patienten trotz objektiv niedrigen Sauerstoffpartialdrücken im Blut klinisch relativ oligosymptomatisch präsentieren [55] . Dies führte zur Bezeichnung der ,,happy hypoxia'' [56] . Im Rahmen der COVID-19-Infektion führt eine Notch-Aktivierung zu einer Verstärkung der HIF-1a-induzierten strukturellen Veränderungen in den Lungenbläschen, welche mit verminderter Septierung der terminalen Alveolen, emphysematösen und fortschreitenden fibrotischen Verän-derungen einhergehen [57, 58] . Des Weiteren steht die Hypoxie auch im Zusammenhang mit thrombotischen Ereignissen, die bei COVID-19-Patienten beobachtet werden und die schnell zu schwereren kardiovaskulären Komplikationen (z.B. Myokarditis oder Myokardinfarkt) führen können [59, 60] . Hinlänglich bekannt ist, dass eine Hyperkoagulopathie ein wichtiges Kennzeichen von Entzündungen darstellt und hierbei auch bei COVID-19-Infektionen miteinander einhergehen [61] . So sind pro-inflammatorische Zytokine direkt daran beteiligt, die Thrombozyten-Aktivierung und hierdurch thrombotische Ereignisse zu beschleunigen [62] , während gleichzeitig wichtige physiologische Antikoagulationswege (wie z.B. Antithrombin III, den Gewebefaktor-Signalweg und das Protein-C-System) gehemmt werden [63] . Auch wurden bereits schon im Gefäßbett von verschiedenen Organen eine Endotheliitis beschrieben [64] [65] [66] . Aufgrund dieser Schädigung des Endothels kommt es auch zu einer vermehrten Freisetzung von von-Willebrand-Faktor, sodass die Interaktion der Thrombozyten mit der Gefäßwand nochmals verstärkt wird [67] . Somit scheint der Notch-Signalweg aufgrund seines Bezugs sowohl zu Inflammation als auch zur Gerinnung eine relevante Rolle in der Pathogenese der COVID-19-Infektionen zu spielen. Neben einer vermehrten Gerinnungsneigung hat die Endotheliitis auch Auswirkungen auf die transendotheliale Migration respektive Chemotaxis von Leukozyten [68, 69] . Die endothelialen Veränderungen mit gleichzeitiger Ansammlung von Leukozyten sowie Viruspartikeln konnten bereits schon in mehreren Geweben (unter anderem in Herz, Nieren, Lunge sowie Leber) nachgewiesen werden [70] [71] [72] [73] . Guillain-Barr e Syndrom (GBS) [91] ) schwere respiratorische Komplikationen bis hin zu motorischen Lähmungen Direkte neurotropische Infektion der Geschmacks-oder Geruchsnerven [92] -Anosmie [93] -Ageusie Fähigkeit von SARS-CoV-2, Erythrozyten zu deoxygenieren ) hypoxischen Zustand im Hörzentrum ) irreversible Schäden [94] Gehörverlust [95] Verdauung inkl. Leber Veränderung Mikrobiom [96] , inkl. Anreicherung von opportunistischen Organismen und Abnahme nützlicher Kommensalen [97] ) Aktivierung von Immunzellen & Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen ) Schaffung eines pro-inflammatorischen Umfelds ) Aggravation der systemischen Entzündung [98] Durchfall, Ü belkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, gastro-ösophagealer Reflux, Mangelernährung/Anorexie, gastrointestinalen Blutungen, Appetitlosigkeit und Obstipation [99] Endokrinologie Endo-& exokrine Pankreas-Insuffizienz [100] Direkte Infektion von b-Inselzellen des Pankreas ) Insulinspiegel # & Insulinsekretion im Pankreas # & Apoptose der b-Zellen (ähnlich wie bei Typ-1-Diabetes) [101] Gestörte Glukose-Homöostase mit abnormer glykometabolischer Kontrolle und Insulinresistenz bis hin zu neu aufgetretenem Diabetes mellitus [102] destruktive Thyreoiditis (Wieder-)Auftreten von Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse [103] Subakute Schilddrüsenentzündung mit Hypothyreose bis zu Thyreotoxikose Muskuloskelettal Myalgie Demineralisierung der Knochen Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises (z.B. Dermatomyositis) [104] (Fortsetzung) [77] . Wenn das Lungengewebe geschädigt wird, werden eine Reihe von Wachstumsfaktoren und Zytokinen über-mäßig stark exprimiert und freigesetzt [75, 79] . Eine Erhöhung der Serumspiegel dieser Zytokine und Wachstumsfaktoren ist ebenfalls bei COVID-19-Patienten sichtbar [80, 81] . Die dysregulierte Freisetzung von Matrix-Metalloproteinasen, resultierend in Epithel-und Endothelschäden und unkontrollierter Fibroproliferation [82] , gehört beispielsweise zu den wichtigsten Mediatoren der Entzündungsphase des akuten Lungenversagens (engl. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) [83] . Endothelzellen sind eine der Hauptquellen für diese fibrogenen Faktoren (durch Chemotaxis von Fibroblasten und somit Stimulation des bindegewebigen Umbaus, Induktion der Differenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten), welche konsekutiv für die übermäßige Anhäufung von extrazellulärer Matrix in Basalmembranen und interstitiellem Gewebe verantwortlich sind, was letztlich zum Verlust der Alveolarfunktion (v.a. des Gasaustausches zwischen Alveolen und Kapillaren) führt [75] . Eine Ü bersicht über weitere im Rahmen eines chronischen COVID-19-Syndroms betroffene Organe sowie die jeweils zugrundeliegenden Pathomechanismen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Eine aktuelle Ü bersicht über den aktuellen Wissenstand in Bezug auf ein 7-monatiges Follow- Alopezie [105] Dermatomyositis/prolongierte post-virale Myositis [106] Hämatologie

Freisetzung von prokoagulierenden und proinflammatorischen Zytokinen [107] ) Aktivierung der Gerinnungskaskade ) thrombotische Komplikationen (wie z.B. disseminierte intravaskuläre Gerinnung)

thromboembolische Zustände " (v.a. in Ischämie-sensitiven Geweben (z.B. Lungen-, Herz-Kreislaufund zerebrovaskuläre Gewebe) [108] Reduzierte Erythrozyten-Verformbarkeit [109] Reduzierte Sauerstofftransportfähigkeit der Erythrozyten [110] Erythrozytärer Sauerstofftransport # Up nach COVID-19-Infektion stellt der Artikel von Davis et al. dar [9] . Zusammenfassend kann somit gesagt werden, dass COVID-19 eine systemische Erkrankung mit möglichem Befall multipler Organe ist. Genauso mannigfaltig das Befallsmuster der Organe sind auch die Bilder der durch das SARS-CoV2 hervorgerufenen klinischen Langzeitschäden. Hierbei spielen vor allem die durch das Virus hervorgerufene Aktivierung des Immunsystems sowie die konsekutive Aktivierung des Gerinnungssystems eine zentrale pathomechanistische Rolle. Ein zweiter, wenn auch weniger relevanter Pathomechanismus scheinen die direkten Schädigungen durch den zellulären Virusbefall der jeweiligen Gewebe darzustellen.

Es liegt kein Interessenkonflikt vor.

A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin

An Outbreak of NCIP (2019-nCoV) Infection in China -Wuhan

Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission

SARS-CoV-2 Entry Genes Are Most Highly Expressed in Nasal Goblet and Ciliated Cells within Human Airways

SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor

Extrapulmonary manifestations of COVID-19

Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19

Long covid: How to define it and how to manage it

Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact

Defining long COVID: Going back to the start

Post-acute CO-VID-19 syndrome

An overview

SARS-CoV-2: a storm is raging

The Science Underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System

Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China

Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19

SARS-CoV-2 leads to a small vessel endotheliitis in the heart

SARS-CoV-2 receptor ACE2 and TMPRSS2 are primarily expressed in bronchial transient secretory cells

Apoptosis, pyroptosis, and necrosis: mechanistic description of dead and dying eukaryotic cells

Viral load of SARS-CoV-2 in clinical samples

Division of labor between lung dendritic cells and macrophages in the defense against pulmonary infections

Aging, Immunity, and COVID-19: How Age Influences the Host Immune Response to Coronavirus Infections?

Complex Immune Dysregulation in COVID-19 Patients with Severe Respiratory Failure

Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China

Inflammation and angiotensin II

SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2

Endothelium Infection and Dysregulation by SARS-CoV-2: Evidence and Caveats in COVID-19

The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention

SARS-CoV-2 persistence is associated with antigenspecific CD8 T-cell responses

Persistent SARS-2 infections contribute to long COVID-19

Recovery after critical illness in COVID-19 ICU survivors

COVID-19-induced sarcopenia and physical deconditioning may require reassessment of surgical risk for patients with cancer

COVID-19 and Acute Sarcopenia

Measures of physical performance in COVID-19 patients: a mapping review

Posttraumatic Stress Disorder in Patients After Severe CO-VID-19 Infection

Persistent psychopathology and neurocognitive impairment in COVID-19 survivors: Effect of inflammatory biomarkers at three-month follow-up

Long-term outcome after intensive care for COVID-19: differences between men and women-a nationwide cohort study

Follow-up of COVID-19 recovered patients with mild disease

Acute and persistent symptoms in non-hospitalized PCRconfirmed COVID-19 patients

Post-COVID-19 symptoms 6 months after acute infection among hospitalized and nonhospitalized patients

In brief: Notch signalling in health and disease

Role of Notch signaling in regulating innate immunity and inflammation in health and disease

The Notch Pathway: A Link Between COVID-19 Pathophysiology and Its Cardiovascular Complications

TMPRSS2 and furin are both essential for proteolytic activation of SARS-CoV-2 in human airway cells

Virus strain from a mild COVID-19 patient in Hangzhou represents a new trend in SARS-CoV-2 evolution potentially related to Furin cleavage site

The disintegrin and metalloproteinase ADAM10 mediates a canonical Notch-dependent regulation of IL-6 through Dll4 in human endothelial cells

Inflammation and Notch signaling: a crosstalk with opposite effects on tumorigenesis

Notch signaling contributes to the expression of inflammatory cytokines induced by highly pathogenic porcine reproductive and respiratory syndrome virus (HP-PRRSV) infection in porcine alveolar macrophages

Interleukin-6 signaling pathway in targeted therapy for cancer

Acquisition of resistance to trastuzumab in gastric cancer cells is associated with activation of IL-6/STAT3/Jagged-1/Notch positive feedback loop

Systemic Complications of COVID-19

Focus on clinical practice: angiotensin-converting enzyme 2 and corona virus disease 2019: pathophysiology and clinical implications

Role of acute infection in triggering acute coronary syndromes

Hypoxia requires notch signaling to maintain the undifferentiated cell state

Can Hyperperfusion of Nonaerated Lung Explain CO-VID-19 Hypoxia?

The mystery of the pandemic's 'happy hypoxia

Enhanced Notch3 signaling contributes to pulmonary emphysema in a Murine Model of Marfan syndrome

Silent hypoxia: A harbinger of clinical deterioration in patients with COVID-19

Hypoxia in COVID-19: Sign of Severity or Cause for Poor Outcomes

Hypoxia-An overlooked trigger for thrombosis in COVID-19 and other critically ill patients

Inflammatory and Hypercoagulable Biomarkers and Clinical Outcomes in COVID-19 Patients

COVID-19 coagulopathy: An in-depth analysis of the coagulation system

Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia

Cardiac Endotheliitis and Multisystem Inflammatory Syndrome After COVID-19

Endotheliitis and Endothelial Dysfunction in Patients with COVID-19: Its Role in Thrombosis and Adverse Outcomes

Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19

Endothelial cells orchestrate COVID-19 coagulopathy

Notch2 signaling sensitizes endothelial cells to apoptosis by negatively regulating the key protective molecule survivin

Inflammation dysregulates Notch signaling in endothelial cells: implication of Notch2 and Notch4 to endothelial dysfunction

Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19

Pathophysiology of COVID-19-associated acute kidney injury

Evaluation of liver histopathological findings of COVID-19 by minimally invasive autopsies

Lung Histopathology in Coronavirus Disease 2019 as Compared With Severe Acute Respiratory Sydrome and H1N1 Influenza: A Systematic Review

Fibrosis of the lung and other tissues: new concepts in pathogenesis and treatment

Pulmonary fibrosis: cellular and molecular events

Viral infection and aging as cofactors for the development of pulmonary fibrosis

SARS-CoV-2 Pathogenesis: Imbalance in the Renin-Angiotensin System Favors Lung Fibrosis

Lung injury caused by mechanical ventilation

Vancheri, The role of tyrosine kinases in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis

COVID-19: Pathogenesis, cytokine storm and therapeutic potential of interferons

COVID-19 pathophysiology: A review

Transepithelial migration of neutrophils: mechanisms and implications for acute lung injury

Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy

The Science Underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System

Evidence of SARS-CoV-2 mRNA in endomyocardial biopsies of patients with clinically suspected myocarditis tested negative for COVID-19 in nasopharyngeal swab

SARS-CoV-2 direct cardiac damage through spike-mediated cardiomyocyte fusion

Risk of acute myocardial infarction and ischaemic stroke following COVID-19 in Sweden: a self-controlled case series and matched cohort study

Kidney injury in COVID-19 patients, drug development and their renal complications: Review study

The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier in mice

Neurological manifestations of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of proportions

Guillain Barre syndrome associated with COVID-19 infection: A case report

Sudden onset, acute loss of taste and smell in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a systematic review

CO-VID-19 associated nervous system manifestations

Hearing Loss in SARS-CoV-2: What Do We Know?

Does coronavirus affect the audio-vestibular system

Gastrointestinal symptoms associated with COVID-19: impact on the gut microbiome

Coronavirus Disease (COVID-19) Caused by (SARS-CoV-2) Infections: A Real Challenge for Human Gut Microbiota

Potential Causes and Consequences of Gastrointestinal Disorders during a SARS-CoV-2 Infection

COVID-19-associated gastrointestinal and liver injury: clinical features and potential mechanisms

SARS-CoV-2 infects and replicates in cells of the human endocrine and exocrine pancreas

SARS-CoV-2 infects human pancreatic b cells and elicits b cell impairment

Acute and longterm disruption of glycometabolic control after SARS-CoV-2 infection

SARS-COV-2-related immune-inflammatory thyroid disorders: facts and perspectives, Expert review of clinical immunology

COVID-19 and Myositis: What We Know So Far

Cutaneous Manifestations of COVID-19

COVID-19 and myositis; true dermatomyositis or prolonged post viral myositis? Pediatric

Targeting raised von Willebrand factor levels and macrophage activation in severe COVID-19: Consider low volume plasma exchange and low dose steroid

Coronavirus and Cardiovascular Disease, Myocardial Injury, and Arrhythmia: JACC Focus Seminar

Physical phenotype of blood cells is altered in COVID-19

Evidence of Structural Protein Damage and Membrane Lipid Remodeling in Red Blood Cells from COVID-19 Patients

Scherr Pathophysiologie von COVID-19 und deren m€ ogliche Bedeutung f€ ur Long-COVID