key: cord-0809605-lxblksz7
authors: Bogdan, Christian
title: Impfempfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO): Impfungen bei Immundefizienz und Impfung gegen COVID-19
date: 2021-01-18
journal: Hautarzt
DOI: 10.1007/s00105-021-04761-0
sha: 0aca91dc78c08a10ed1a54093ef686c2de42016d
doc_id: 809605
cord_uid: lxblksz7

BACKGROUND: The working methods of the Standing Committee on Vaccination (STIKO) and its recommendations are only partially known by medical professionals and the public. OBJECTIVES: Methodology of the standard operating procedure of the STIKO, annual vaccination recommendations, normal vaccination reaction versus vaccination side effects, instructions for vaccination in case of immunodeficiency, and recommendation for COVID-19 vaccination are presented. MATERIALS AND METHODS: Presentation of the path to a vaccination recommendation, differences between recommendations and instructions for action, key statements on vaccination in immunodeficiency, and summary of the data situation on COVID-19 mRNA vaccination. RESULTS: The STIKO works purely on an evidence-based basis by systematically evaluating the existing preclinical and clinical studies results for a vaccine using the GRADE method. Only vaccination complications and vaccination injuries are notifiable. Immunodeficient patients can receive inactivated vaccines at any time, but generally not live vaccines. Based on current knowledge, the COVID-19 mRNA vaccination can be described as safe and effective. CONCLUSIONS: The STIKO vaccination recommendations are considered as the medical standard. The published current instructions for vaccination of immunodeficient patients and the recently published recommendation for COVID-19 vaccination, together with their scientific backgrounds and reasons, represent a valuable basis for medical action in the field of vaccination against infectious diseases.

Unter einer Impfung oder Vakzination versteht man eine aktive Immunisierung. Im Gegensatz zur passiven Immunisierung, bei der polyklonale oder monoklonale Antikörper verabreicht werden ("Serumprophylaxe"), werden bei einer Impfung Erreger oder Erregerkomponenten injiziert, die dann zu einer eigenen, aktiven Immunantwort beim Geimpften führen. Während die passive Immunisierung einen Sofortschutz bewirkt, der aber nur von kurzer Dauer ist, tritt die Wirkung einer Impfung verzögert ein, hält dann aber -je nach Impfstoff -über Monate, Jahre oder gar lebenslang an und kann ggf. durch Wiederholungsimpfungen (engl. "booster") immer wieder "aufgefrischt" werden. Dem langfristigen Schutz liegen Gedächtnis-T-Lymphozyten, Gedächtnis-B-Lymphozyten und langlebige Plasmazellen zugrunde [21, 23] .

Impfungen stellen bei vielen Infektionskrankheiten die wirksamste Methode der Prophylaxe dar. Durch den Aufbau einer protektiven Immunantwort beim geimpften Individuum dienen sie zum einen dem Eigenschutz. Bei Infektionskrankheiten, die von Mensch zu Mensch übertragen werden, führen sie bei ausreichend hohen Impfquoten innerhalb der Population (mindestens 70-80 %) und der daraus resultierenden Verdrängung des Erregers auch zum indirekten Schutz solcher Menschen, die nicht geimpft werden können oder aufgrund einer Immunsuppression keine schützende Immunantwort entwickeln können (sog. "Herdenprotektion"). Schließlich können Impfungen auch zur Ausrottung von Infektionskrankheiten beitragen, die ausschließlich beim Menschen vorkommen und kein tierisches Reservoir aufweisen. Eine Erregereradikation durch Impfprogramme gelang bisher bei den Menschenpocken und der Poliomyelitis (Typ-2-und Typ-3-Polioviren) [2, 9] .

Bei den heute zur Verfügung stehenden Impfstoffarten handelt es sich entweder um lebende Erreger, die in ihrer krank machenden Wirkung und Vermehrungsfähigkeit abgeschwächt ("attenuiert") sind (sog. Lebendimpfstoffe), oder um abgetötete Erreger oder Erregerkomponenten (sog. Totimpfstoffe) (. Abb. 1 und . Tab. 1). Zur letztgenannten Gruppe gehören auch die mRNA-Impfstoffe [12, 14] gegen COVID-19, die soeben zugelassen wurden bzw. vor der Zulassung stehen.

Die STIKO ist eine seit 1972 bestehende unabhängige wissenschaftliche Expertenkommission, die organisatorisch dem Robert Koch-Institut (RKI) mit einer eigenen Geschäftsstelle zugeordnet ist. Ihre 18 Mitglieder werden durch das Bundesministerium für Gesundheit für 3-jährige Perioden berufen und üben die Tätigkeit als Ehrenamt aus. Alle STIKO-Mitglieder müssen fortwährend über mögliche Interessenkonflikte Rechenschaft ablegen und sind im Falle von Befangenheiten von den jeweiligen STIKO-Entscheidungen ausgeschlossen. Die STIKO-Mitglieder, ihre Selbstauskünfte und ihre Zugehörigkeit zu den derzeit 16 STIKO-Arbeitsgruppen sind im Internet öffentlich einsehbar [7] .

In Deutschland gibt es seit der Einstellung der gesetzlichen Pockenschutzimpfung im Jahr1982 keine Impfpflichtmehr. Gemäß § 20, Absatz 2 Infektionsschutzgesetz (IfSG) besteht der Kernauftrag der

Abb. 1 9 Arten von Impfstoffen. mRNA Messenger-Ribonukleinsäure STIKO in der Ausarbeitung von Empfehlungen zur Durchführung von Schutzimpfungen sowie zu anderen Maßnahmen der spezifischen Prophylaxe. Nach einem Bundesgerichtshof-Urteil aus dem Jahr 2000 [5] gelten STIKO-Empfehlungen als "medizinischer Standard" und stellen somit die Grundlage von sachgerechtem ärztlichem Handeln dar, ohne dass sich aus ihnen eine unmittelbare rechtliche Verbindlichkeit für die Ärzteschaft ergibt. Die STIKO-Empfehlungen stellen die Basis für die öffentlichen Impfempfehlungen der Bundesländer dar (abweichende Länderempfehlungen sind möglich) und bilden die Diskussionsgrundlage für die Schutzimpfungsrichtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) der Krankenkassen und damit für den Umfang der Pflichtleistungen der gesetzlichen Krankenversicherung.

» STIKO-Empfehlungen gelten als "medizinischer Standard" Seit Einführung ihrer neuen Standardarbeitsweise im November 2011 ist die STIKO streng den Regeln der evidenzbasierten Medizin, d. h. dem aktuellen Stand derwissenschaftlichenErkenntnisse, verpflichtet. Bei jeder zu bewertenden Impfung werden zunächst die Impfziele, die zu impfende Population und die patientenrelevanten Endpunkte bezüglich Impfstoffwirksamkeit und -sicherheit festgelegt. Für jeden einzelnen Endpunkt werden dann systematische Literaturreviews unter Berücksichtigung aller relevanten publizierten Studien durch-geführt [7] . Die Bewertung der Evidenzqualität der eingeschlossenen Studien und die Informationssynthese erfolgen nach den Regeln der GRADE("Grades of Recommendation Assessment, Development and Evaluation")-Arbeitsgruppe [3] . In die Entscheidung der STIKO, die durch die jeweilige STIKO-Arbeitsgruppe vorbereitet wird, fließen auch die Epidemiologie der betreffenden Infektionskrankheit (Krankheitslast; notwendige Zahl der zu Impfenden, um einen Krankheitsfall zu verhindern), die Nutzen-Risiko-Abwägung auf Ebene des Individuums und der Population sowie Belange der praktischen Umsetzung der Impfung ein. Über die Beschlussvorlage zur Impfempfehlung, die von einer ausführlichen wissenschaftlichen Begründung begleitet ist, wird nach ausführlicher Diskussion durch die gesamte STIKO (ausgenommen sind befangene Mitglieder) abgestimmt. Danach wird die STIKO-Impfempfehlung dem G-BA, den Bundesländern sowie den Fachgesellschaften zur Stellungnahme vorgelegt. Abschließend werden die eingegangenen Rückmeldungen wiederum von der STIKO diskutiert, ggf. Veränderungen und Ergänzungen im Empfehlungstext vorgenommen und die Impfempfehlung im Epidemiologischen Bulletin, der wöchentlich online und gedruckt erscheinenden Fachzeitschrift des RKI, publiziert. Die Umsetzung der Impfempfehlung setzt in jedem Fall die vorherige Zulassung des betreffenden Impfstoffs durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency, EMA) und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) voraus.

Aus den skizzierten Abläufen ergibt sich, dass es seitens der STIKO kein schnelles "Durchwinken" von neuen Impfstoffen gibt und dass die aus der wissenschaftlichen Evidenzaufarbeitung resultierenden Impfempfehlungen einen hohen Grad an Differenziertheit aufweisen und im Allgemeinen keine universell für alle Menschen und Altersgruppen unterschiedslos gültigen Empfehlungen darstellen.

Jedes Jahr publiziert die STIKO im August (Heft 34 des Epidemiologischen Bulletins) ihre aktualisierten Impfempfehlungen. Darin werden alle aktuell gültigen Empfehlungen der STIKO zu den verschiedenen Impfungen und deren Indikationen (. Tab. 2) zusammengefasst [10] . Unabhängig von den 1-mal pro Jahr erscheinenden STIKO-Empfehlungen bezieht die STIKO immer wieder zu einzelnen Impfungen Stellung, sofern sich hier neue Erkenntnisse und Umstände ergeben haben. Bei Dringlichkeit werden neue Impfempfehlungen einschließlich der entsprechenden wissenschaftlichen Begründung auch unterjährig kurzfristig publiziert. Im Falle der COVID-19-mRNA-Impfungen wurde die entsprechende STIKO-Impfempfehlung noch vor der Zulassung des Impfstoffs durch die EMA publiziert.

Neben den Impfempfehlungen formuliert die STIKO auch Kriterien zur Abgrenzung einer üblichen Impfreaktion von Impfkomplikationen und Impfschäden (. Tab. 3; [10] ). Die normale Impfreaktion ist Ausdruck der mechanischen Gewebsirritation infolge der intramuskulären oder subkutanen Impfstoffinjektion sowie der durch die Impfung ausgelösten Aktivierung des angeborenen Abwehrsystems. Die lokalen und systemischen Symptome und Zeichen der normalen Impfreaktion sind nur von kurzer Dauer und vollständig reversibel; entsprechend sind sie auch nicht an die Aufsichtsbehörden zu mel-den. Impfkomplikationen hingegen sind Impfreaktionen, die das übliche Ausmaß überschreiten. Unter einem Impfschaden im Sinne des § 60 IfSG versteht man die gesundheitliche und wirtschaftliche Folge einer über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen Schädigung infolge einer Schutzimpfung. Liegt dem Impfschaden eine von der STIKO bzw. den Landesbehörden empfohlene, per Gesetz angeordnete oder infolge internationaler Gesundheitsvorschriften durchgeführte Impfung zugrunde, so besteht Anspruch auf Versorgung nach dem Bundesversorgungsgesetz. Für Impfkomplikationen und Impfschäden besteht eine ärztliche Meldepflicht entsprechend der ärztlichen Berufsordnung ( § 6) und des IfSG ( § 6 und § 8).

Im Jahr 2018 gingen beim PEI insgesamt 3570 Meldungen zu Verdachtsfällen von Impfnebenwirkungen (einschließlich Impfkomplikationen und Impfschäden) ein. In keinem der gemeldeten 22 Todesfälle konnte ein kausaler Zusammenhang zu einer applizierten Impfung hergestellt werden. In 82 der 3570 Fälle lag ein bleibender Schaden vor. Die genaue Analyse dieser Meldungen ergab, dass in 19 der 82 Fälle ein Zusammenhang mit einer vorher durchgeführten Impfung als wahrscheinlich anzunehmen ist [15] . Da in Deutschland jedes Jahr ca. 30 bis 38 Mio. Impfungen durchgeführt werden, ist die Sicherheit der Impfstoffe insgesamt als sehr hoch zu bezeichnen.

Innerhalb der STIKO hat sich eine Arbeitsgruppe in den vergangenen 4 Jahren intensiv mit Fragen der Impfung bei einer bestehenden angeborenen oder erworbe-nenImmundefizienzauseinandergesetzt, nachdem die letzten Hinweise zum Impfen bei Immundefizienz aus dem Jahr 2005 stammten. In den nunmehr vorliegenden 4 Publikationen fasst die STIKO zum einen wichtige Grundlagen des Imp-

Hautarzt https://doi.org/10.1007/s00105-021-04761-0 © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2021

Zusammenfassung Hintergrund. Die Arbeitsweise der Ständigen Impfkommission (STIKO) und ihre Empfehlungen sind innerhalb der Ärzteschaft und in der Öffentlichkeit nur teilweise bekannt. Fragestellung. Betrachtet werden Methodik der Standardarbeitsweise der STIKO, jährliche Impfempfehlungen, normale Impfreaktion vs. Impfnebenwirkungen, Handlungshinweise zum Impfen bei Immundefizienz, Empfehlung zur COVID-19-Impfung. Material und Methode. Dargestellt werden die Wege zu einer Impfempfehlung, die Unterschiede zwischen Empfehlungen und Handlungshinweisen, die Kernaussagen zum Impfen bei Immundefizienz sowie die Zusammenfassung der Datenlage zur COVID-19-m("messenger")RNA(Ribonukleinsäure)-Impfung. Ergebnisse. Die STIKO arbeitet rein evidenzbasiert durch systematische Auswertung der jeweils für einen Impfstoff existierenden präklinischen und klinischen Studien unter Anwendung der GRADE("Grades of Recom-mendation Assessment, Development and Evaluation")-Methodik. Nur Impfkomplikationen und Impfschäden sind meldepflichtig. Immundefiziente Patienten können jederzeit Totimpfstoffe, aber im Allgemeinen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Die COVID-19-mRNA-Impfung ist nach bisherigem Kenntnisstand als sicher und wirksam zu bezeichnen. Schlussfolgerung. Die Impfempfehlungen der STIKO gelten als medizinischer Standard. Die publizierten aktuellen Handlungshinweise zum Impfen bei Immundefizienz und die soeben erschienene Empfehlung zur COVID-19-Impfung stellen zusammen mit ihren wissenschaftlichen Begründungen wertvolle Grundlagen für das ärztliche Handeln auf dem Gebiet von Schutzimpfungen dar.

Impfnebenwirkungen · Normale Impfreaktion · Impfkomplikation · Impfschaden · mRNA-Impfstoff

Abstract Background. The working methods of the Standing Committee on Vaccination (STIKO) and its recommendations are only partially known by medical professionals and the public. Objectives. Methodology of the standard operating procedure of the STIKO, annual vaccination recommendations, normal vaccination reaction versus vaccination side effects, instructions for vaccination in case of immunodeficiency, and recommendation for COVID-19 vaccination are presented. Materials and methods. Presentation of the path to a vaccination recommendation, differences between recommendations and instructions for action, key statements on vaccination in immunodeficiency, and summary of the data situation on COVID-19 mRNA vaccination. Results. The STIKO works purely on an evidence-based basis by systematically evaluating the existing preclinical and clinical studies results for a vaccine using the GRADE method. Only vaccination complications and vaccination injuries are notifiable. Immunodeficient patients can receive inactivated vaccines at any time, but generally not live vaccines. Based on current knowledge, the COVID-19 mRNA vaccination can be described as safe and effective. Conclusions. The STIKO vaccination recommendations are considered as the medical standard. The published current instructions for vaccination of immunodeficient patients and the recently published recommendation for COVID-19 vaccination, together with their scientific backgrounds and reasons, represent a valuable basis for medical action in the field of vaccination against infectious diseases.

Adverse effects of vaccines · Normal vaccine response · Vaccine complication · Vaccine injury · mRNA vaccine [17, 25] .

Totimpfstoffe dürfen bei Immundefizienz grundsätzlich ohne Einschränkung angewandtwerden. Zu bedenkenistallerdings, dass in Abhängigkeit vom Schweregrad und der Art der Immundefizienz evtl. kein ausreichender Immunschutz induziert wird. Wenn immer möglich, sollten Impfungen mit Totimpfstoffen deshalb spätestens 2, besser 4 Wochen vor Einleitung einer iatrogenen Immunsuppression (z. B. Chemotherapie von soliden Tumoren und Leukämien, Konditionierung vor Stammzelltransplantationen, Anti-CD20-Therapie bei B-Zell-Lymphom, Hochdosisglukokor- tikoidtherapie bei Autoimmunerkrankungen) abgeschlossen sein. Ebenso gilt die Grundregel, dass Totimpfstoffe frühestens 3 Monate nach Beendigung einer immunsuppressiven Chemo-/ Immuntherapie eingesetzt werden sollen [6, 13, 25] .

Immundefizienz grundsätzlich ohne Einschränkung angewandt werden Der Einsatz von Lebendimpfstoffen bei Immunsuppression (z. B. Hochdosistherapie mit Glukokortikoiden oder Azathioprin, Therapie mit immunsuppressiven Tyrosinkinaseinhibitoren oder mTOR-Inhibitoren, Anti-CD20-Therapie) ist hingegen im Allgemeinen kontraindiziert, da replikationsfähige Erreger bei immundefizienten Patien-ten schwere Komplikationen auslösen können. Impfungen mit Lebendimpfstoffen müssen mindestens 2, besser 4 Wochen vor immunsuppressiven Therapien und Stammzelltransplantationen abgeschlossen sein und dürfen erst ab 6 Monaten nach Abschluss einer Chemotherapie bzw. ab 24 Monaten nach einer Stammzelltransplantation durchgeführt werden. Nach erfolgter B-Zell-Depletion mit Anti-CD20-Antikörpern sind Lebendimpfstoffe erst dann sicher applizierbar, wenn eine Normalisierung der Anzahl der B-Lymphozyten eingetreten ist [6, 13, 25] .

Das "Severe acute respiratory syndrome"-Corona-Virus 2 (SARS-CoV-2) hat seit seiner Erstbeschreibung im Januar 2020 weltweit zu über 94 Mio. Infektionen und zu über 2 Mio. Todesfällen geführt (Stand 16.01.2021, Johns Hopkins University COVID-19 data resource). Trotz der grundsätzlichen Wirksamkeit von verschiedenen Maßnahmen der Expositionsprophylaxe ist klar, dass eine Eindämmung der SARS-CoV-2-Infektionen und COVID-19-Erkrankungen (engl. "corona virus disease 2019") und eine Beendigung der Pandemie letztlich nur durch Schutzimpfungen möglich sind. [14, 16] . Die klinischen Studien der Phase 1, 2 und 3 mit den beiden mRNA-Impfstoffen haben ergeben, dass diese stark immunogen sind (auch bei Menschen der Altersgruppe 55 bis 85 Jahre) und zur Induktion von SARS-CoV-2-neutralisierenden Antikörpern und von Typ-1-T-Helferzellen führen, während die Aktivierung von CD8 + -T-Zellen nur in begrenztem Umfang stattfindet [1, 11, 22, 26] . Beide Impfstoffe haben ein sehr vielversprechendes Sicherheitsprofil (bisher keine schweren und irreversiblen, impfstoffbedingten Nebenwirkungen) und weisen über alle Altersgruppen hinweg eine Wirksamkeit von 85-95 % gegenüber laborbestätigten COVID-19-Erkrankungen nach 2 Impfungen im Abstand von 3 bzw. 4 Wochen auf [4, 19] . Einschränkend muss allerdings festgehalten werden, dass aufgrund der Studienarmgrößen und der begrenzten Nachbeobachtungszeit bisher keine Aussagen zu sehr seltenen oder verzögert auftretenden Nebenwirkungen und auch nicht zur Schutzdauer gemacht werden können. Ebenso ist bisher nicht bekannt, ob die beiden mRNA-Impfstoffe auch die Erregertransmission durch asymptomatisch Infizierte reduzieren bzw. verhindern.

Aufgrund der Dringlichkeit der Thematik hat die STIKO parallel zu den Zulassungsbehörden die Studienunterlagen und die Publikationen zu den beiden COVID-19-mRNA-Impfstoffen im Detail evaluiert und erstmals am 17.12.2020 und in aktualisierter Form am 07.01.2021 ihre COVID-19-Impfempfehlung zusammen mit einer ausführlichen wissenschaftlichen Begründung publiziert [24] . Unter Berücksichtigung der derzeit bestehenden Impfstoffknappheit und des COVID-19-Infektions-, -Erkrankungs-, -Hospi-talisierungs-und -Mortalitätsrisikos hat die STIKO eine Impfung der Bevölkerung in 6 Stufen empfohlen. Diese Priorisierungsempfehlung spezifiziert eine frühere gemeinsame Stellungnahme mit dem Nationalen Ethikrat und der Nationalen Akademie der Wissenschaften Leopoldina [20] . In der Stufe 1 sind danach BewohnerInnen von Senioren-und Altenpflegeheimen, Personen im Alter von ≥ 80 Jahren, das Personal mit besonders hohem Expositionsrisiko in medizinischen Einrichtungen (z. B. COVID-19-Behandlungsstationen), das Personal in medizinischen Einrichtungen mit engem Kontakt zu vulnerablen Patientengruppen sowie das Pflegepersonal in der ambulanten und stationären Altenpflege zu impfen. 

Safety and immunogenicity of SARS-coV-2 mRNA-1273 vaccine in older adults

Vaccination greatly reduces disease, disability, death and inequity worldwide

Gradingquality of evidence and strength of recommendations

Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-coV-2 vaccine

Vi Zr 48/99 K) (2000) Aufklärung bei Routineimpfung

Impfen bei Immundefizienz -Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission empfohlenen Impfungen. (II) Impfen bei 1. Primären Immundefekterkrankungen und 2. HIV-Infektion

The German Standing Committee on Vaccination: organization and mode of functioning

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Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut

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Impfen bei Immundefizienz. Anwendungshinweise zu den von der STIKO empfohlenen Impfungen. (III) Impfen bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen (antineoplastische Therapie, Stammzelltransplantation)

A comparison of plasmid DNA and mRNA as vaccine technologies

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Regulatory considerations on the development of mRNA vaccines

Impfen bei Immundefizienz: Anwendungshinweise zu den von der Ständigen Impfkommission empfohlenen Impfungen. (I) Grundlagenpapier

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Positionspapier der Gemeinsamen Arbeitsgruppe aus Mitgliedern der Ständigen Impfkommission und der Nationalen Akademie der Wissenschaften Leopoldina (2020) Wie soll der Zugang zu einem COVID-19-Impfstoff geregelt werden? 21. Pulendran B, Ahmed R (2011) Immunological mechanisms of vaccination

COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human antibody and TH1 T cell responses

Vaccine immunology

Beschluss und Wissenschaftliche Begründung der Ständigen Impfkommission (STIKO) für die COVID-19-Impfempfehlung

Impfen bei Immundefizienz. Anwendungshinweise zu den von der STIKO empfohlenen Impfungen. (IV) Impfen bei Autoimmunerkrankungen, bei anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen und unter immunmodulatorischer Therapie

FalseyARetal(2020)Safety and immunogenicity of two RNA-based Covid-19 vaccine candidates