key: cord-0802972-77dz70bc
authors: Amann, K.; Boor, P.; Wiech, T.
title: COVID-19 und Nierenbefall: Pathologie
date: 2020-12-11
journal: Nephrologe
DOI: 10.1007/s11560-020-00469-9
sha: c1cf08a5ed9ab092aea73fe3046fc872f661a1d6
doc_id: 802972
cord_uid: 77dz70bc

Apart from the pulmonary disease, acute kidney injury is one of the most frequent and most severe organ complications in severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) could also be detected in renal tissue. Patients with chronic kidney disease and on dialysis as well as kidney transplantation patients represent a particularly vulnerable population. The increasing number of patients infected with SARS-CoV‑2 has aroused increased interest in the exact pathophysiology and morphology of kidney damage as well as the direct detection of the virus in the kidneys, which in contrast to the lungs is overall more difficult to perform. Meanwhile, data from several large autopsy and kidney biopsy studies are now available. While the detection of SARS-CoV‑2 RNA in tissue leads to consistently reproducible results, the use of electron microscopy for visualization of the virus is critically discussed due to various artefacts. The exact and direct effects of SARS-CoV‑2 on the kidneys are not yet known in detail and are currently the focus of intensive research.

Nierensymptome, insbesondere das ANV als häufigstes klinisches Symptom der Nierenbeteiligung, werden in der Literatur in variablem Ausmaß be-richtet [6] . So fanden Richardson et al. [7] ein ANV bei mehr als 20% der in einem New Yorker Krankenhaus behandelten Patienten (n = 5700); von diesen benötigten 3,2 % dann eine Nierenersatztherapie. In einer Studie aus Wuhan [8] wird berichtet, dass etwa 20 % der COVID-19-Intensivpatienten mit ANV dialysepflichtig wurden. In einer weitere chinesischen Studie [9] an 701 Patienten wurde bei 43,9 % der hospitalisierten COVID-19-Patienten eine Proteinurie, bei 26,7 % eine Hämaturie und bei 13,1 % eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m 2 beschrieben. Im Folgenden entwickelten 5 % dieser Patienten dann ein ANV.

Eine vorbestehende chronische Nierenerkrankung ("chronic kidney disease", CKD) scheint, ähnlich wie bei ANV anderer Genese, mit einem erhöhten Risiko für einen schwereren Verlauf der COVID-19-Infektion bzw. mit einer erhöhten Mortalität einherzugehen [9, 10] . Aus dem österreichischen Dialyseund Nierentransplantationsregister ist bekannt, dass zwischen Mitte März und Anfang April 2020 die Zahl SARS-CoV-2-positiver Patienten in diesem Register drastisch in die Höhe ging, um dann auf einem hohen Plateau zu verharren und jüngst wieder etwas anzusteigen [11] . Die SARS-CoV-2-infizierten nierenkranken Patienten zeigten insgesamt eine ho- Abb. 1 8 SARS-CoV-2("severe acute respiratory syndrome coronavirus 2")-Nachweis in der Niere: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zeigt die RNA-Expression von SARS-CoV-2 (grün; Pfeile) und seinem Rezeptor ACE2 ("angiotensin-converting enzyme 2"; rot) im Glomerulus der Niere eines COVID-19("coronavirus disease 2019")-Patienten (Maßstabsbalken =20 μm) 26 COVID-19-Patienten, von denen 9 klinische Hinweise auf eine Nierenschädigung zeigten. Ein akuter Schaden der proximalen Tubuli mit vermehrter Vakuolisierung bis hin zur Nekrose und Erythrozytenaggregate in den glomerulären und peritubulären Kapillaren waren die lichtmikroskopischen Hauptbefunde, wenige Fälle wiesen pigmentierte Zylinder auf. In der Autopsiestudie von Menter et al. [14] wurden die Nieren von 18 verstorbenen COVID-19-Patienten analysiert, und es wurde ebenfalls ein akuter Tubulusschaden mit aufgeweiteten Lichtungen, abgeflachtem Epithel und interstitiellem Ödem als häufigster Befund beschrieben. 3 Patienten wiesen zusätzlich kleine Fibrinthromben in den glomerulären Kapillaren im Sinne einer disseminierten intravasalen Gerinnung ("disseminated intravascular coagulation", DIC) auf, wie sie im Kontext der Lungenbeteiligung bei COVID-19 ebenfalls beschrieben wurde. Einblutungen, entzündliche Gefäßveränderungen oder interstitielle Nephritiden wurden in beiden Studien nicht beobachtet, was jedoch eine pathophysiologische Beteiligung inflammatorischer Prozesse, wie etwa verstärkte Zytokin-oder Komplementaktivierung, nicht ausschließt. Diese Faktoren sind allerdings im Gewebe schwierig spezifisch darzustellen.

Ganz aktuell sind mehrere Arbeiten "back to back" erschienen, die sich mit Autopsie-und Nierenbiopsiebefunden bei SARS-CoV-2-positiven Patienten beschäftigen [15] [16] [17] . Hier wurden wiederum v. a. akute Tubulusepithelschäden ("acute tubular necrosis", ATN) gefunden und charakteristische Viruspartikel ganz überwiegend nicht gesehen, sodass in diesen Untersuchungen vieles für eine indirekte Ursache des ANV spricht. In einer jüngst publizierten Arbeit untersuchten Werion und Kollegen [18] [21] . Diese Patienten zeigen eine Aktivierung und eine Degranulation der neutrophilen Granulozyten im Blut sowie eine vermehrte Bildung der NET, die wiederum Blutgefäße ganz oder teilweise verschließen und zu Gewebeschäden führen können. Derartige Veränderungen wurden auch in Nieren verstorbener COVID-19-Patienten nachgewiesen [21] .

Auch in einer anderen kürzlich erschienenen Arbeit von Schulte-Schrepping et al. [22] 

SARS-CoV-2 kann auch im Nierengewebe am sensitivsten und spezifischsten durch den Nachweis der Virus-RNA nachgewiesen werden. Hierzu wird einerseits die PCR("polymerase chain reaction")-basierte Methode genutzt, in der man nach Isolation von RNA aus dem Gewebe (frisch oder auch formalinfixiert und paraffineingebettet) ähnlich wie bei einem Abstrich in einer PCR-Reaktion spezifische RNA-Sequenzen von SARS-CoV-2 nachweist. Diese Methode ist insbesondere für den hohen Durchsatz und die Bestätigung einer Infektion gut geeignet. Andererseits kann die Virus-RNA direkt am Schnitt durch die In-situ-Hybridisierung (ISH) nachgewiesen werden. Hierzu verwendet man komplementäre Sonden, die im histologischen Schnitt spezifisch an die Virus-RNA binden. Diese Bindung kann man mittels Fluoreszenz-(FISH) oder Chromogenfarbstoffen (CISH) visualisieren. Diese Methode ist etwas aufwändiger, bietet jedoch eine örtliche und zellspezifische Analyse der Viruslokalisation (. Abb. 1 und 2f) . Auch ist es dadurch möglich, weitere Gene (oder Proteine) parallel in derselben Zelle zu analysieren, wie z. B. den ACE2-Rezeptor des Virus (. Abb. 1). Mit diese Methoden gelang es schon früh während derPandemie zu zeigen, dass SARS-CoV-2-RNA nicht nur in der Lunge, sondern in geringerem Ausmaß auch in verschiedenen anderen Organen, inklusive der Nieren, zu finden ist. Eine kürzlich erschienene Arbeit verglich die Methoden des Virusnachweises an Paraffinmaterial und konnte ebenfalls zeigen, dass der Insitu-Virusnachweis sowohl auf RNA-als auch auf Proteinebene in der Niere in der Regel schwieriger ist als in der Lunge bzw. seltener ein positives Ergebnis zeigt [23] . In der Autopsiestudie von Braun et al. [24] gelang der SARS-CoV-2-RNA-Nachweis in der Niere bei 60 % (38/63) der Patienten. Dieser Befund war mit einem höheren Lebensalter, einer höheren Anzahl an Komorbiditäten und einer verkürzten Überlebenszeit assoziiert.

Nephrologe https://doi.org/10.1007/s11560-020-00469-9 © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2020

Bei einer schweren COVID-19("coronavirus disease 2019")-Erkrankung ist neben der Lungenerkrankung das akute Nierenversagen eine der häufigsten und schwerwiegendsten Komplikationen. SARS-CoV-2 ("severe acute respiratory syndrome coronavirus 2") konnte auch in der Niere nachgewiesen werden. Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen und an der Dialyse wie auch nierentransplantierte Patienten scheinen eine besonders vulnerable Population darzustellen. Die zunehmende Anzahl SARS-CoV-2-infizierter Patienten hat das Interesse an der genauen Pathophysiologie und Morphologie der Nierenschädigung sowie am direkten Virusnachweis in der Niere geweckt, der im Gegensatz zur Lunge insgesamt schwieriger zu führen ist. Hierzu liegen mittlerweile Daten aus größeren Autopsieund Nierenbiopsiestudien vor. Während der Nachweis von SARS-CoV-2-RNA im Gewebe zu gut reproduzierbaren Ergebnissen führt, wird insbesondere der Virusnachweis mittels Elektronenmikroskopie aufgrund zahlreicher Artefakte kritisch diskutiert. Die genauen und direkten Effekte von SARS-CoV-2 auf die Niere sind noch nicht im Detail bekannt und derzeit im Fokus intensiver Forschung.

Coronavirus · Chronische Nierenerkrankung · Akutes Nierenversagen · Akuter Tubulusschaden · Virusnachweis

Abstract Apart from the pulmonary disease, acute kidney injury is one of the most frequent and most severe organ complications in severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) could also be detected in renal tissue. Patients with chronic kidney disease and on dialysis as well as kidney transplantation patients represent a particularly vulnerable population. The increasing number of patients infected with SARS-CoV-2 has aroused increased interest in the exact pathophysiology and morphology of kidney damage as well as the direct detection of the virus in the kidneys, which in contrast to the lungs is overall more difficult to perform. Meanwhile, data from several large autopsy and kidney biopsy studies are now available. While the detection of SARS-CoV-2 RNA in tissue leads to consistently reproducible results, the use of electron microscopy for visualization of the virus is critically discussed due to various artefacts. The exact and direct effects of SARS-CoV-2 on the kidneys are not yet known in detail and are currently the focus of intensive research.

Coronavirus · Chronic kidney disease · Acute renal insufficiency · Acute tubular injury · Virus detection Weiterhin ist im Rahmen der COVID-19-Diagnostik auch die ultrastrukturelle Untersuchung mittels Elektronenmikroskopie (EM) zu erwähnen. Die EM wird standardmäßig in der Nephropathologie (und in der Kardiopathologie) für den Nachweis bzw. die Bestätigung einer Virusinfektion (z. B. CMV oder Poliomavirus) benutzt. Obwohl der ultrastrukturelle Nachweis von SARS-CoV-2 in humanem Gewebe, und insbesondere in Autopsiematerial, alles andere als trivial ist, haben die EM und auch spezifischere Methoden wie z. B. die Immunogold-EM oder die korrelative lichtmikroskopische EM ("correlative light-electron microscopy", CLEM) hier einen möglichen Wert [25] . Arbeiten von Roufosse [26] und Hopfer et al. [27] 

Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19: a prospective cohort study

SARS-CoV-2 viral load in upper respiratory specimens of infected patients

Multiorgan and renal tropism of SARS-CoV-2

Organ-specific manifestations of COVID-19 infection

SARS-CoV-2 infection of kidney organoids prevented with soluble human ACE2

Characterization of acute kidney injury in critically ill patients with severe coronavirus disease 2019

Presentingcharacteristics, comorbidities,andoutcomesamong5700patients hospitalized with COVID-19 in the new York City area

Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study

Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19

Results from the ERA-EDTA Registry indicate a high mortality due to COVID-19 in dialysis patients and kidney transplant recipients across Europe

SARS-CoV-2 Infektionen im Österreichischen Dialyse-und Transplantationsregister (ÖDTR)

Unspecific post-mortem findings despite multiorgan viral spread in COVID-19 patients

Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China

Postmortem examination of COVID-19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings in lungs and other organs suggesting vascular dysfunction

Postmortem kidney pathologyfindingsinpatientswithCOVID-19

Histopathologic and ultrastructural findings in postmortem kidney biopsy material in 12 patients with AKI and COVID

COVID-19-associated kidney injury: a case series of kidney biopsy findings

Proximal tubular dysfunction in patients with COVID-19: what have we learnt so far?

Kidney involvement in COVID-19 and rationale for extracorporeal therapies

Complement as a target in COVID-19?

Vascular occlusion by neutrophil extracellular traps in COVID-19

Severe COVID-19 is marked by a dysregulated myeloid cell compartment

Detection of SARS-CoV-2 in formalin-fixed paraffin-embedded tissue sections using commercially available reagents

SARS-CoV-2 renal tropism associates with acute kidney injury

Ultrastructural evidence for direct renal infection with SARS-coV-2

Electron microscopic investigations in COVID-19: not all crowns are coronas

Hunting coronavirus by transmission electron microscopy-a guide to SARS-CoV-2-associated ultrastructural pathology in COVID-19 tissues

Pulmonary arterial thrombosis as an important complication of COVID-19 pulmonary disease: letter to the editor

Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19

Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19

Postmortem examination of patients with COVID-19

Autopsy registry can facilitate COVID-19 research