key: cord-0799163-zmjytnxv authors: Martínez, Marcos M. Lima; Contreras, Miguel A.; Martin, Waleskha; Marco, Luis D title: ESTATINAS EN COVID-19: ¿EXISTE ALGÚN FUNDAMENTO? date: 2020-07-02 journal: Clin Investig Arterioscler DOI: 10.1016/j.arteri.2020.06.003 sha: 4614d18b7e2e7d073914fadec233ab5201d308d2 doc_id: 799163 cord_uid: zmjytnxv RESUMEN El coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) es el agente causal de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). El síndrome de distress respiratorio agudo constituye la principal causa de muerte por COVID-19 y ocurre por una respuesta inflamatoria exagerada que provoca la liberación de citosinas pro-inflamatorias como interleucinas y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Las estatinas son fármacos hipolipemiantes con efectos pleiotrópicos. Han demostrado beneficio en el manejo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. Además, debido a sus propiedades inmunomoduladoras se han utilizado en el tratamiento de diversas enfermedades infecciosas como neumonía adquirida en la comunidad e influenza. En esta revisión analizamos los fundamentos fisiopatológicos que apoyan el uso de estatinas como tratamiento coadyuvante en pacientes con COVID-19. ABSTRACT Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is the causal agent of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Acute respiratory distress syndrome is the main cause of death from COVID-19 and occurs due to an exaggerated inflammatory response that causes the release of pro-inflammatory cytokines such as interleukins and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α). Statins are lipid lowering drugs with pleiotropic effects. They have shown benefit in the management of inflammatory and autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. Furthermore, due to their immunomodulatory properties, they have been used in the treatment of various infectious diseases such as community-acquired pneumonia and influenza. In this review we analyze the pathophysiological foundations that support the use of statins as an adjunctive treatment in patients with COVID-19. En Diciembre de 2019 se presentó en China un brote de enfermedad respiratoria aguda caracterizada por fiebre, tos seca y dificultad para respirar. Posteriormente, se identificó un nuevo coronavirus al que se denominó coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), causante de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) 1 . El síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA) constituye la principal causa de muerte por COVID-19 y ocurre como consecuencia de una respuesta inflamatoria exagerada que provoca la liberación de citosinas pro-inflamatorias como interleucinas y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), por lo que se ha propuesto el uso de agentes anti-inflamatorios en el tratamiento de estos pacientes 2 . Las estatinas son fármacos hipolipemiantes pero también son conocidas por sus efectos antiinflamatorios y anti-oxidantes 3 . Hasta la fecha no existen ensayos clínicos aleatorizados, controlados que hayan demostrado beneficio de las estatinas en pacientes con COVID-19; sin embargo, un estudio observacional, multinacional que incluyó más de 8.000 pacientes hospitalizados con COVID-19 mostró que el uso de estatinas se asoció con una mejor tasa de supervivencia en estos pacientes 4 . Además, las estatinas han mostrado beneficio como fármacos inmunomoduladores en varias enfermedades infecciosas incluyendo neumonía adquirida en la comunidad y gripe 5, 6 . En esta revisión abordaremos los fundamentos que apoyan el uso racional de estatinas en pacientes con COVD-19. El sistema renina angiotensina (SRA) es una elegante cascada de péptidos vasoactivos que orquesta procesos claves en la fisiología humana. El angiotensinógeno es una glucoproteína de 452 aminoácidos producido en el hígado y circula como un péptido biológicamente inactivo. Por medio de la acción de la renina, el angiotensinógeno es escindido en un decapéptido denominado Angiotensina (Ang) I y éste a su vez es convertido por la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en un octapéptido llamado Ang II, quien al actuar sobre el receptor tipo 1 de Ang (AT1-R) ejerce efectos vasoconstrictores, oxidativos y a nivel pulmonar induce contracción del músculo liso bronquial, proliferación de fibroblastos, apoptosis de células epiteliales alveolares y aumento de la permeabilidad vascular 7, 8 . En el año 2000, dos grupos independientes identificaron una nueva enzima homóloga de la ACE, a la cual denominaron Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ACE2) 9, 10 . Esta enzima es homóloga en un 42% con la ACE, pero con actividades bioquímicas diferentes. La ACE2 al hidrolizar a la Ang I genera Ang (1-9) 9 ; sin embargo, la actividad catalítica de la ACE2 es 400 veces mayor sobre la Ang II que sobre la Ang I, y conlleva a la formación de Ang (1-7) con propiedades vasodilatadoras a través del receptor Mas (MAS-R) 7 . De esta manera, el SRA funciona como un sistema endocrino dual en el que las acciones vasoconstrictoras/proliferativas y las acciones vasodilatadoras/antiproliferativas son reguladas por un balance entre la ACE y la ACE2 (figura 1). Las infecciones virales dependen de la entrada del virus a la célula y el uso de la maquinaria celular del huésped para replicar múltiples copias que subsecuentemente irán a infectar más células. Los coronavirus SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2 ingresan en las células del huésped usando la ACE2 como un receptor. La ACE2 se expresa en las células epiteliales alveolares tipo 1 y tipo 2 y tiene 2 fracciones: una soluble y una unida a membrana 11 . El SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2 expresan en su envoltura una proteína llamada proteína S que contiene una región de unión al receptor que se une con alta afinidad al dominio extracelular de la ACE2 provocando la fusión de la membrana y la internalización del virus por endocitosis 12 . La internalización de la ACE2 por el SARS-CoV-2 resulta en una pérdida de la ACE2 en la superficie de la célula y evita por tanto la degradación de la Ang II en Ang (1-7), lo cual pudiera contribuir con el daño pulmonar y la fibrosis asociada a la COVID-19 13 . Los receptores tipo Toll (Toll-like receptors) (TLR) son una familia de proteínas que actúan como sensores y ayudan al sistema inmune a discriminar entre elementos propios y extraños. El SARS-CoV-1 y presumiblemente el SARS-CoV-2 interactúan con TLR en la membrana de la célula huésped y aumentan la expresión del gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88), quien a su vez activa al factor nuclear kappa B (NF-κB), promoviendo finalmente una cascada inflamatoria que incrementa el daño pulmonar 14 (figura 2). En el coronavirus causante del síndrome respiratorio agudo de Oriente Medio (MERS-CoV) se observó que el aumento en la expresión del gen MyD88 se asoció a mayor mortalidad 15 . Por otra parte, en un modelo murino de SARS-CoV-1 se demostró que la inhibición del NF-κB resultó en un menor daño pulmonar y aumento en la sobrevida por lo que este mecanismo parece ser de particular importancia en la infección por coronavirus 16 . Las estatinas ejercen efectos pleiotrópicos y existen al menos 4 razones que pudieran apoyar el uso de estatinas en pacientes con COVID-19: 1) Modelos experimentales han demostrado que las estatinas preservan niveles normales de MyD88 durante la hipoxia, con lo cual inhiben la activación del NF-κB, ejerciendo un efecto antiinflamatorio 17 (figura 2). 2) Las estatinas son capaces de inducir una regulación positiva de ADAM17 por vías epigéneticas con que lo que aumentan los niveles de ACE2 soluble estimulando por un lado el sistema protector de la Ang (1-7) y el MAS-R con lo que disminuyen la fibrosis pulmonar y ejercen un efecto cardioprotector y por otro lado la ACE2 soluble se pudiera unir al SARS-CoV-2 evitando su fusión con la membrana de la célula huésped y por tanto inhibiendo la replicación viral 18, 19 (figura 3). 3) Las estatinas pudieran afectar directamente al SARS-CoV-2 al unirse con la proteasa principal del virus, de forma similar a los inhibidores de proteasa 20 . 4) Las estatinas son efectivas en el tratamiento de la hiperlipidemia asociada al uso de antiretrovirales como inhibidores de proteasa o drogas inmunosupresoras que pudieran usarse en el manejo de pacientes con COVID-19 19 . Hasta el momento no existen suficientes estudios acerca del efecto del SARS-CoV-2 en el hígado pero es plausible que también use la ACE2 para ingresar en estas células. De hecho, la COVID-19 se asocia con alteraciones en la analítica hepática en el 15-53% de los pacientes, siendo la alteración más común la elevación de las aminotransferasas (AST y ALT), con incrementos ocasionales de la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina total 21 . Las estatinas se asocian con elevación leve y transitoria de las aminotransferasas en el 1-3% de los pacientes e incrementos de 3 veces el límite superior normal solo en el 0,7% de los casos 22 . Se destaca que un estudio comparó 342 pacientes con alteraciones en el perfil hepático y 1437 pacientes sin alteraciones quienes iniciaron tratamiento con estatinas, no observando diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en el desarrollo de enfermedad hepática severa 23 , por lo que el uso de estatinas en pacientes con COVID-19 pudiera ser seguro. Las estatinas son fármacos bien estudiados, de bajo costo y generalmente bien tolerados que pudieran ser utilizados como tratamiento coadyuvante en pacientes con COVID-19 debido a sus efectos inmunomoduladores, anti-inflamatorios y cardioprotectores. Se requieren ensayos clínicos aleatorizados, controlados que permitan confirmar estas hipótesis. Ninguno. El SARS-CoV-2 interactúa con receptores tipo Toll (TLR) en la membrana de la célula huésped y aumentan la expresión del gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88), quien a su vez activa al factor nuclear kappa B (NF-κB), promoviendo inflamación. Las estatinas reprimen la expresión de MyD88, con lo que suprimen la activación de NF-κB, ejerciendo un efecto anti-inflamatorio. Figura 3. Las estatinas al aumentar por vías epigenéticas la producción de ACE2 soluble, van a estimular por un lado el sistema protector de la Ang (1-7) y el MAS-R y por otro lado la ACE2 soluble se une al SARS-CoV-2 evitando su fusión con la membrana y por tanto inhibiendo la replicación viral. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China Inmune modulatory effects of statins Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in Covid-19 Treating influenza with statins and other immunomodulatory agents Martín-Loeches I. Severe community-acquired pneumonia: current management and future therapeutic alternatives Sistema renina angiotensina y riesgo cardiometabólico Angiotensin-converting enzyme 2 in severe acute respiratory syndrome coronavirus and SARS-CoV-2: a double-edged sword? A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9 A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase Reninangiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with Covid-19 SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor COVID-19, ACE2, and the cardiovascular consequences Toll-like receptor 3 signaling via TRIF contributes to a protective innate immune response to severe acute respiratory syndrome coronavirus infection MyD88 is required for protection from lethal infection with a mouse adapted SARS-CoV Inhibition of NF-κB-mediated inflammation in severe acute respiratory syndrome coronavirus-infected mice increases survival Atorvastatina attenuates TLR4-mediated NF-kappaB activation in a MyD88-dependent pathway Hiding in plain sight: an approach to treating with severe COVID-19 infection Statin therapy in COVID-19 infection Statins and the COVID-19 main protease: in silico evidence on direct interaction Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity El sistema renina angiotensina presenta 2 vías biológicas opuestas: La vía proinflamatoria regulada por la enzima convertidora de angiotensina (ACE) que modula el péptido Angiotensina II (Ang II) y el receptor AT1 (AT1-R). La vía anti-inflamatoria regulada por la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y que modula el péptido Angiotensina La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin fines de lucro.