key: cord-0794060-0wrq54rr
authors: Pascual Pareja, JF; García-Caballero, R; Ll, Soler Rangel; Vázquez-Ronda, MA; Roa Franco, S; Navarro Jiménez, G; Moreno Palanco, MA; González-Ruano, P; López-Menchaca, R; Ruíz-Seco, P; Pagán Muñoz, B; Gómez Gómez, A; Pérez-Monte, B; Fuerte Martínez, R; Valle López, JL; Muñoz Blanco, A; Rábago Lorite, I; Martínez Martín, P; Serralta San Martín, G; Gómez-Cerezo, JF
title: Efectividad de los glucocorticoides en pacientes hospitalizados por neumonía grave por SARS-CoV2
date: 2020-12-05
journal: Med Clin (Barc)
DOI: 10.1016/j.medcli.2020.11.004
sha: 1ee829f44aa85f5dc0253c1b4b375573c496248e
doc_id: 794060
cord_uid: 0wrq54rr

Background: Several studies have reported the beneficial effect of glucocorticoids in the treatment of cytokine storm that occurs in patients with severe COVID-19. Various glucocorticoids regimens have been proposed. Methods: Retrospective observational study that includes patients with severe SARS-CoV-2 pneumonia and compares admission to an Intensive Care Unit (ICU) or death during hospitalization in three groups of patients: no glucocorticoids treatment, use of glucocorticoids doses equivalent to less than 250mg of prednisone daily and use of equivalent doses greater than or equal to 250 mg of prednisone daily. Multivariate analysis was performed using logistic regression, using the propensity index as a covariant. Results: Of the 259 patients enrolled in the study, 67 (25.9%) had an unfavorable evolution, dying or requiring ICU admission. Comparative analyzes between different glucocorticoids treatments and the association with ICU admission or death were: glucocorticoids treatment (any dose) versus no glucocorticoids treatment (OR: 0.71 (0.30-1.66)), treatment with glucocorticoids (≥ 250 mg prednisone daily) versus no glucocorticoids treatment (OR: 0.35 (0.11-1.08)) and glucocorticoids treatment (≥ 250 mg prednisone daily) versus patients with glucocorticoids doses <250 mg prednisone daily or without glucocorticoids treatment (OR: 0.30 (0.10-0.88)). Conclusion: The results of this study show that patients with severe SARS-CoV-2 pneumonia treated with glucocorticoids pulses with equivalent doses of prednisone greater than or equal to 250 mg have a more favorable evolution (less mortality and less admission to ICU).

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés relacionado directamente o indirectamente con los contenidos del manuscrito.

Número de palabras del manuscrito: 3087.

Introducción: Se han comunicado varios trabajos donde se ha demostrado un efecto beneficioso de los glucocorticoides como tratamiento de la tormenta de citocinas que se asocia a los cuadros graves por SARS-CoV-2, plateándose diferentes pautas de glucocorticoides. Métodos: estudio observacional retrospectivo que incluye pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2 y compara el ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) o fallecimiento durante la hospitalización en tres grupos de pacientes: sin tratamiento con glucocorticoides, uso de dosis diarias de glucocorticoides equivalentes menores a 250mg de prednisona y dosis diarias equivalentes mayores o iguales a 250 mg de prednisona. Se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística, utilizando el índice de propensión como covariante. Resultados: De los 259 pacientes incorporados al estudio, 67 (25,9%) tuvieron una evolución desfavorable falleciendo o precisando ingreso en UCI. Los análisis comparativos entre diferentes tratamientos con glucocorticoides y la asociación con ingreso en UCI o fallecimiento fueron: tratamiento con glucocorticoides (cualquier dosis) versus sin tratamiento con glucocorticoides (OR: 0,71 (0,30-1,66)), tratamiento con glucocorticoides (≥ 250 mg de prednisona al día) versus sin tratamiento con glucocorticoides (OR: 0,35 (0,11-1,08)) y tratamiento con glucocorticoides (≥ 250 mg de prednisona al día) versus pacientes con dosis de glucocorticoides <250 mg de prednisona o sin tratamiento con glucocorticoides (OR: 0,30 (0,10-0,88)). Conclusión: Los resultados de este estudio muestran que los paciente con neumonía grave por SARS-CoV-2 tratados con pulsos con glucocorticoides con dosis equivalentes de prednisona mayor o igual de 250 mg tienen una evolución más favorable (menos mortalidad e ingreso en UCI). Palabras Claves: Corticoides, COVID-19, SARS-CoV-2, índice de propensión.

Background: Several studies have reported the beneficial effect of glucocorticoids in the treatment of cytokine storm that occurs in patients with severe COVID-19. Various glucocorticoids regimens have been proposed. Methods: Retrospective observational study that includes patients with severe SARS-CoV-2 pneumonia and compares admission to an Intensive Care Unit (ICU) or death during hospitalization in three groups of patients: no glucocorticoids treatment, use of glucocorticoids doses equivalent to less than 250mg of prednisone daily and use of equivalent doses greater than or equal to 250 mg of prednisone daily. Multivariate analysis was performed using logistic regression, using the propensity index as a covariant. Results: Of the 259 patients enrolled in the study, 67 (25.9%) had an unfavorable evolution, dying or requiring ICU admission. Comparative analyzes between different glucocorticoids treatments and the association with ICU admission or death were: glucocorticoids treatment (any dose) versus no glucocorticoids treatment (OR: 0.71 (0.30-1.66)), treatment with glucocorticoids (≥ 250 mg prednisone daily) versus no glucocorticoids treatment (OR: 0.35 (0.11-1.08)) and glucocorticoids treatment (≥ 250 mg prednisone daily) versus patients with glucocorticoids doses <250 mg prednisone daily or without glucocorticoids treatment (OR: 0.30 (0.10-0.88)).

Conclusion: The results of this study show that patients with severe SARS-CoV-2 pneumonia treated with glucocorticoids pulses with equivalent doses of prednisone greater than or equal to 250 mg have a more favorable evolution (less mortality and less admission to ICU). Key words: Corticosteroids, COVID-19, SARS-CoV-2, propensity index.

Alrededor de un 80% de los pacientes con COVID-19 (Coronavirus infection disease 2019) tienen síntomas leves; pero el resto pueden tener una afectación más severa con desarrollo de neumonía intersticial que puede complicarse con un síndrome de distress respiratorio agudo, requiriendo ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI) hasta en un 5 % de los casos (1, 2) . Se han definido 2 fases en la patogenia de la enfermedad que se superponen y de duración no bien definida (3, 4) . La primera, en la que predomina el daño directo por el virus y la segunda, debida a la respuesta inflamatoria del huésped. Muchos de los pacientes con COVID-19 severo presentan una excesiva respuesta inflamatoria ocasionada por una liberación incontrolada de citoquinas proinflamatorias, definida como tormenta de citocinas, que causan un daño alveolar difuso (3) (4) (5) (6) . Ante la ausencia de un tratamiento antiviral eficaz, actualmente las únicas armas disponibles que tenemos son el tratamiento de soporte y el tratamiento inmunomodulador con el objetivo de controlar esta tormenta inflamatoria. El tratamiento con glucocorticoides ha sido un tema controvertido en los pacientes con infección por SARS-CoV-2. Por un lado, se estima que pueda inhibir el daño tisular al disminuir la respuesta inflamatoria pero por otro lado, se teme que frene la inmunidad celular, pudiendo disminuir el aclaramiento viral y empeorar la evolución (7) . Se han comunicado varios trabajos incluido un ensayo clínico, donde se ha demostrado un efecto beneficioso de los glucocorticoides en la evolución de los pacientes con COVID-19 (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) , aunque no todos los estudios han encontrado ese mismo beneficio (15, 16) . Las dosis de glucocorticoides empleadas han sido muy variadas, y algunos autores apuestan por las dosis altas en bolos (prednisona >250 mg) por tener más efecto sobre la vía de acción denominada no genómica (13, 17) El objetivo del presente estudio fue examinar la evolución de los pacientes ingresados con neumonía grave por SARS-CoV2 en nuestro hospital al inicio de la pandemia donde se utilizaron diversas pautas de tratamiento con glucocorticoides y determinar la asociación del uso de glucocorticoides con el ingreso en UCI o fallecimiento.

Diseño de estudio y Pacientes: Estudio observacional y retrospectivo que examina la eficacia de tratamiento de glucocorticoides en pacientes de edad comprendida entre 18 y 75 años con neumonía grave por SARS-CoV-2 en planta de hospitalización convencional en el Hospital Universitario Infanta Sofía (HUIS) de San Sebastián de los Reyes (Madrid), con fecha de ingreso desde el 28 de febrero de 2020 hasta el 09 de abril de 2020.

El diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 se confirmó por amplificación genómica mediante reacción en cadena de la polimerasa de muestra de nasofaringe.

La neumonía grave se definió por la presencia de: consolidaciones en más de 2 campos en la radiografía de tórax a la llegada a urgencias o empeoramiento radiológico con aparición de nuevos infiltrados en las primeras 48 horas del ingreso hospitalario.

y saturación de oxígeno con aire ambiente <93% o un cociente entre saturación de oxígeno y fracción inspiratoria de oxígeno (SAFI) equivalente de < 443 en las primeras 48 horas de ingreso hospitalario.

Se excluyeron los pacientes con estancia en planta de hospitalización menos de 48 horas, con tratamiento previo con inmunosupresores o glucocorticoides, con comorbilidad asociada que tenían un papel más relevante que la infección por SARS-CoV-2 y que motivaron realmente el ingreso hospitalario, y pacientes con otras patologías que podían actuar como factor de confusión, como la leucemia linfática crónica en las que no era valorable la linfopenia como marcador pronóstico.

Exposición a corticoides y definición de Evento final: El estudio comparó pacientes que recibieron tratamiento estándar frente a pacientes que recibieron tratamiento estándar más glucocorticoides, y su asociación con el desarrollo de un evento final desfavorable.

Se definió como evento final desfavorable el fallecimiento o el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) durante la hospitalización. Como evento final favorable se definió el alta hospitalaria sin haber ingresado en UCI. Se consideró como exposición a glucocorticoides, el uso de cualquier dosis de metilprednisolona o dexametasona durante el ingreso. Se definieron 2 grupos de exposición a glucocorticoides. Un grupo de pacientes que recibieron dosis equivalentes máximas diarias de prednisona menor de 250 mg y otro grupo que recibieron dosis equivalente máximas diarias de prednisona mayor o igual a 250 mg. Las dosis diarias equivalentes mayores o iguales a prednisona de 250mg se administraron en forma de bolos intravenosos de dexametasona de 40mg o de metilprednisolona de 250 o 500mg durante un tiempo de 3 a 5 días. La decisión de iniciar o no tratamiento con glucocorticoides dependía del equipo médico que atendía a cada paciente, de manera individualizada. Se informaba a los pacientes de su uso fuera de guía y éstos daban su consentimiento de forma verbal, quedando así reflejado en la historia electrónica. Como tratamiento estándar se consideraron las medidas de soporte con aporte de oxigenoterapia y la combinación de otros fármacos como lopinavir-ritonavir, hidroxicloroquina, azitromicina, tocilizumab y anakinra; acorde con una guía local, dinámica, orientativa y consensuada del hospital, que fue actualizada en función de las publicaciones que fueron surgiendo durante el periodo de inclusión. Tocilizumab y anakinra se administraron según criterio del equipo médico responsable del paciente, para administrar tocilizumab los valores de interleucina 6 debían de ser mayores de 40 pg/ml.

Los pacientes que cumplían todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión se seleccionaban de una base de datos (HUIS-COVID) que se creó para registrar los datos clínicos de los pacientes hospitalizados por COVID-19. Las variables analizadas fueron: características demográficas (edad, sexo, raza), antecedentes médicos previos, medicación previa al ingreso, fecha de inicio de los síntomas, fecha de ingreso hospitalario, fecha del evento final, cociente de saturación de oxígeno y fracción inspiratoria de oxígeno (SAFI) a la llegada a urgencias y a las 48 horas, datos analíticos a la llegada a urgencias y a las 48 horas (porcentaje de linfocitos, proteína C reactiva (PCR) , lactato deshidrogenasa (LDH) y dímero D), hallazgos radiológicos a la llegada a urgencias y a las 48 horas, y tratamientos durante el ingreso. Análisis estadística: Con fines descriptivos, las variables cualitativas se expresaron en forma de frecuencia absoluta y porcentaje, las variables cuantitativas como medianas e intervalos intercuartílicos (ICC). En primer lugar, se realizó un análisis univariante de las variables registradas en los diferentes grupos de exposición a glucocorticoides. Las variables cualitativas se analizaron utilizando la prueba de chi cuadrado y las variables cuantitativas el test de U-Mann-Whitney. Las variables que en el análisis univariante demostraron diferencias estadísticamente significativas (p<0,05) se utilizaron mediante regresión logística para calcular el índice de propensión de recibir tratamiento con glucocorticoides (cualquier dosis) y dosis equivalentes de prednisona superiores o iguales a 250 mg. Posteriormente, se realizó un análisis univariante para describir las variables que se asociaban con el desarrollo de un evento desfavorable. Finalmente se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística para estudiar la asociación del uso de glucocorticoides (cualquier dosis) y el empleo de dosis equivalentes de prednisona superiores o iguales a 250mg con el desarrollo de un evento desfavorable. El análisis multivariante se ajustó a las variables que habían demostrado asociación en el análisis univariante. Se repitió el mismo análisis incorporando los índices de propensión con el uso de glucocorticoides (cualquier dosis) o del grupo de exposición a dosis equivalente de prednisona >=250mg. El análisis estadístico se realizó con SPSS versión 19.0. Aspectos éticos: El comité de investigación del hospital aprobó el desarrollo del estudio. El estudio cumple las normas y estándares éticos de investigación reflejados en la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial y en el Convenio de Oviedo, relativo a los derechos humanos y la biomedicina. Todos los datos fueron tratados con la máxima confidencialidad, de acuerdo con la legislación vigente.

De los 847 pacientes que ingresaron en nuestro hospital del 28 de febrero al 9 de abril de 2020 con diagnóstico de infección por coronavirus, inicialmente se excluyeron 202 pacientes en los que el diagnóstico fue basado en criterios clínicos, analíticos y radiológicos. De los 645 pacientes en los que se confirmó el diagnóstico de SARS-CoV-2 con estudio de amplificación genómica mediante reacción en cadena de la polimerasa de muestra de nasofaringe, se excluyeron 39 pacientes: uno por ingreso coincidiendo con neutropenia febril por quimioterapia, otro por diagnóstico concomitante de leucemia aguda, 2 con diagnóstico de leucemia linfática crónica, 4 por estancia en planta menos de 48 horas, un fallecimiento por hematoma secundario a tratamiento con HBPM, cuatro ingresos directo en unidad de cuidados intensivos, un ingreso por encefalopatía hepática como causa fundamental, 2 por ingreso de fractura de cadera, otro por traslado a otro centro, 14 por uso previo con glucocorticoides y 8 por uso de otros tratamientos inmunosupresores.

Se incluyeron finalmente 259 pacientes de 18 a 75 años con diagnóstico de neumonía grave por SARS-CoV-2. De los cuales 156 no recibieron tratamiento con glucocorticoides (grupo 1), 47 recibieron dosis de glucocorticoides máximas diarias equivalentes menores de 250 mg de prednisona (grupo 2) y 56 dosis de glucocorticoides máximas diarias equivalentes mayores o iguales a 250mg de prednisona (grupo 3). Las características de los pacientes estratificado en los diferentes grupos se detallan en la tabla 1. Los pacientes que recibieron glucocorticoides tenían más edad, siendo el grupo 3 los de mayor edad. No había diferencias en cuanto a sexo y raza en los diferentes grupos. La comorbilidad fue muy similar, variando únicamente el porcentaje de asmáticos que fue mayor en el grupo 2. Los pacientes del grupo 2 y 3 tenían un SAFI y porcentajes de linfocitos más bajos respecto al grupo 1; siendo los valores de LDH, PCR y dímero D más elevados. No había diferencias significativas de los valores de estas variables entre los pacientes del grupo 2 y 3. Hubo diferencias en cuanto a los diversos tratamientos empleados durante el ingreso en cada uno de los grupos; siendo estadísticamente significativas en los tratamientos con heparina de bajo peso molecular (HBPM), azitromicina, tocilizumab y anakinra, y en la utilización de ventilación mecánica no invasiva (tabla 1). En cuanto al tratamiento con glucocorticoides fue más prolongado en los pacientes del grupo 2. La mediana e ICC del tiempo de tratamiento de los bolos de glucocorticoides (dosis equivalentes >=250mg de prednisona) en el grupo 3 fue de 3 (3-6). Un total de 21 pacientes (37,5%) del grupo tratados con dosis más bajas de glucocorticoides presentando este último grupo una evolución desfavorable hasta del 42,6% (tabla 1). En el análisis multivariante (tabla 3) se demostró un efecto beneficioso del uso de dosis altas de glucocorticoides (grupo 3) respecto a los pacientes no tratados con glucocorticoides y a los pacientes tratados con dosis más bajas de corticoides (grupo 2). Esta asociación fue estadísticamente significativa aunque se perdió la significación estadística cuando se comparaba únicamente con el grupo que no había recibido tratamiento con corticoides y se ajustaba con el índice de propensión como covariante.

El análisis multivariante no incluyó 6 pacientes por no tener valores de LDH. Eran 6 pacientes que no habían recibido glucocorticoides y que habían tenido una evolución favorable. Tampoco se incluyó la variable del dímero D, pues no estaba recogida en 14 pacientes. Había una correlación entre los valores de dímero D y el porcentaje de linfocitos (índice de correlación de Pearson de -0,130 con una P de 0,042) y los valores de PCR (índice de correlación de Pearson de 0,200 con una p =0,002).

Los resultados de este estudio orientan a que los pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2 tratados con pulsos de glucocorticoides con dosis equivalentes de prednisona mayor o igual a 250 mg tienen una evolución más favorable que los pacientes tratados con dosis más bajas de glucocorticoides o que no recibieron tratamiento con glucocorticoides (tabla 1). Esta evolución favorable no se objetivaba en el análisis crudo pero sí cuando se ajustaba a otras variables como las asociadas a más gravedad como edad, SAFI, porcentaje de linfocitos, dímero D, LDH y PCR. En la misma línea que los resultados de nuestro estudio están los reportados por Calleja et al. (13) , que analizaron la evolución de los pacientes tratados con dosis alta de glucocorticoides (>250mg de metilprednisolona) asociados o no a tocilizumab, encontrando una tendencia a la disminución de los fallecimientos o la intubación. Esta evolución favorable no la hemos encontrado con dosis de glucocorticoides más bajas como se ha evidenciado en otros trabajos. Recientemente se han comunicado los resultados del ensayo clínico RECOVERY (14) que comparaba tratamiento con dosis de dexametasona de 6mg al día, durante 10 días, frente a tratamiento estándar y donde encontraron una disminución de la mortalidad a los 28 días (21,5% vs 25%); siendo ésta más evidente en los pacientes sometidos a ventilación mecánica invasiva (29% vs 40,7%). Una posible explicación de la ausencia de beneficio del uso de glucocorticoides con dosis más bajas en nuestro estudio, podría ser por las características de estos pacientes; pues este grupo tenía menor porcentaje de uso de HBPM (tabla 1). Especialmente teniendo en cuenta que hasta casi un 78% de los pacientes sin HBPM en este grupo tuvieron una evolución desfavorable (tabla 1). Este hecho pudiera significar un papel importante de la enfermedad tromboembólica no diagnosticada ni tratada como causa de evolución desfavorable en este grupo (18) (19) (20) (21) (22) . En este sentido cabe preguntarse si el utilizar dosis más bajas de glucocorticoides pudiera tener un menor efecto antiinflamatorio y por tanto favorecer más el desarrollo de enfermedad tromboembólica; sobre todo en este grupo de pacientes que tenían marcadores peores de severidad (SAFI y porcentaje de linfocitos más bajos y valores más altos de dímero D, PCR y LDH). Una hipótesis sería que las dosis de prednisona menores de 250 mg no activarían plenamente la vía de acción de los glucocorticoides denominada no genómica (17) ; actuando sólo sobre la vía genómica, pudiendo disminuir su efecto sobre la tormenta de citocinas. Por otro lado, se debe tener en cuenta que, el mecanismo de acción por vía no genómica es más rápido y podría tener otros efectos, como la inhibición de la agregación plaquetaria (23), que pudieran influir en la evolución de los pacientes con neumonía severa por SARS-COV-2. En grupo 1 (pacientes no tratados con glucocorticoides) presentaba el porcentaje más bajo de tratamiento con HBPM, si bien se trataba de pacientes menos graves (SAFI y porcentaje de linfocitos más altos y valores más bajos de dímero D, PCR y LDH). Probablemente en este grupo tenga menos relevancia la ausencia de tratamiento con HBPM, ya que un 26,7% de los pacientes sin tratamiento con HBPM en este grupo tuvo una evolución desfavorable frente a un 77,8% del grupo 2 y un 28,6% del grupo 3 (tabla 1). El hecho que se incorporen en el estudio los primeros pacientes atendidos por COVID-19 en nuestro hospital pudiera explicar el porcentaje alto de pacientes sin tratamiento con HBPM, ya que en ese momento no estaba protocolizado el tratamiento con HBPM en estos pacientes.

Por otro lado, destacar que los pacientes tratados con glucocorticoides en nuestro estudio tenían una mayor estancia hospitalaria respecto a los pacientes no tratados con ellos, resultado que no está acorde con otras publicaciones que demostraron beneficios con dichos fármacos. Este hecho lo interpretamos como un marcador de mayor gravedad de estos pacientes al igual que el valor más bajo de SAFI y porcentaje de linfocitos o valores más altos de dímero D, LDH y PCR; incluso el mayor uso de ventilación mecánica no invasiva en estos pacientes. Una hipótesis sería que, al no estar protocolizado el uso de glucocorticoides, los pacientes más graves recibieron tratamiento con glucocorticoides, incluso más tarde de lo que muchos autores recomiendan. Fadel et al; demostraron reducción de la estancia hospitalaria en los pacientes tratados con glucocorticoides cuando se les administraba de una manera precoz (8) .

Las limitaciones de nuestro trabajo, aparte de tratarse de un estudio unicéntrico, son las inherentes a los estudios de cohortes retrospectivos, al comparar grupos no totalmente homogéneos. Para intentar minimizar estos sesgos, el modelo se ajustó a los índices de propensión de recibir tratamiento con glucocorticoides. Como hemos comentado previamente los pacientes que se trataron con glucocorticoides tenían marcadores de mayor gravedad. El ajuste se realizó utilizando el índice de propensión como covariable en el modelo de regresión logística para el desarrollo de eventos desfavorables. No utilizamos otros métodos como el emparejamiento o la estratificación por el tamaño muestra pequeño de nuestro estudio. No obstante, hay que tener en cuenta la limitación fundamental que tiene el ajuste mediante el índice de propensión, y es que sólo ajusta a las variables registradas. En este sentido, hay variables no registradas en nuestros datos que pudieron influir a la hora de pautar o no glucocorticoides, como son la evolución de la disnea durante el ingreso o del SAFI o la radiografía de tórax después de las 48 horas de ingreso; u otras variables muy difíciles de registrar como son la valoración subjetiva del médico.

Este estudio orienta a un efecto beneficioso de los glucocorticoides a dosis equivalentes de prednisona >250 mg en los pacientes con neumonía grave por SARS-CoV-2; pero son necesarios más ensayos clínicos que estudien el efecto de los glucocorticoides en estos pacientes y determine tanto la dosis idónea de glucocorticoides como el momento de inicio más adecuado. A día de la redacción de este estudio, hay en marcha muchos ensayos clínicos que valoran el efecto de otros inmunomoduladores en los pacientes con COVID-19 severo, pero estos fármacos, no hay que olvidar, que son más caros que los glucocorticoides e incluso pudieran tener problemas de abastecimiento en el caso de que aumentara la demanda en otras oleadas de la pandemia actual. 847 pacientes ingresados con diagnóstico de COVID-19 con fecha de ingreso desde 28/02/2020 a 09/04/2020. 202 pacientes excluidos por diagnóstico de COVID-19 basado en criterios clínicos, analíticos y radiológicos. PCR -para SARS-CoV-2. 645 pacientes con diagnóstico de COVID-19 con PCR + para SARS-CoV-2. (10, 9) 22 (11, 5) 8 (4, 2) 35 (52,2) 12 (17, 9) 16 (23, 9) 6 (9) 8 (11, 9) 10 ( * ajustado a edad, SAFI peor en las primeras 48 horas, porcentaje de linfocitos más bajo en las primeras 48 horas, PCR más alta en las primeras 48 horas, LDH más alta en las primeras 48 horas, tratamiento con lopinavir/ritonavir, tratamiento con tocilizumab y tratamiento con heparina de bajo peso molecular.

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