key: cord-0790125-qmthorjs authors: Miossec, Pierre title: Cytokines proinflammatoires et risque cardio-vasculaire : De l’infarctus du myocarde à la tempête cytokinique du Covid-19* date: 2020-11-11 journal: Bull Acad Natl Med DOI: 10.1016/j.banm.2020.10.012 sha: 8ee1025cac7f3add535e5c554ef32b27cec8c263 doc_id: 790125 cord_uid: qmthorjs The mechanisms of inflammatory diseases involve the key inflammatory cytokines IL-1, TNF, IL-6, and IL-17 which are now therapeutic targets with biotherapies. They contribute to the local manifestations of clinically different diseases. In addition to these local aspects, these cytokines have systemic effects from their action on the liver, muscle, adipose tissue and the cardiovascular system. All these diseases have in common an increase in cardiovascular risk. In the general population, the same concepts are applicable, as shown by the link between an even modest rise in CRP and cardiovascular risk. More recently, the cytokine storm of severe forms of Covid-19 has shown that synergistic interactions between cytokines first described in vitro are further amplified in the clinical picture with multiple and severe impairment of key organs. In these chronic and acute contexts, control of inflammation by targeting cytokines is a new vascular treatment option, with already important results for IL-1. Les mécanismes des maladies inflammatoires font intervenir les cytokines principales de d'inflammation IL-1, TNF, IL-6 et IL-17, qui sont les cibles thérapeutiques des biothérapies. Elles contribuent à l'atteinte locale de maladies différentes sur le plan clinique. A côté de ces aspects locaux, les cytokines ont des effets systémiques par leur action sur le foie, le tissu adipeux, le muscle et le système cardio-vasculaire. Toutes ces maladies inflammatoires ont en commun une augmentation du risque cardio-vasculaire. Dans la population générale, les mêmes concepts sont applicables, avec un lien entre une élévation même modeste de la CRP et le risque cardio-vasculaire. Plus récemment, la tempête cytokinique des formes sévères du Covid-19 a montré que les interactions synergiques des cytokines d'abord décrites in vitro se retrouvent renforcées dans le tableau clinique avec atteinte multiple et sévère des organes clés. Dans ces contextes, le contrôle de l'inflammation par ciblage des cytokines est une nouvelle option thérapeutique à visée vasculaire, avec déjà des résultats importants pour l'IL-1. The mechanisms of inflammatory diseases involve the key inflammatory cytokines IL-1, TNF, IL-6, and IL-17 which are now therapeutic targets with biotherapies. They contribute to the local manifestations of clinically different diseases. In addition to these local aspects, these cytokines have systemic effects from their action on the liver, muscle, adipose tissue and the cardiovascular system. All these diseases have in common an increase in cardiovascular risk. In the general population, the same concepts are applicable, as shown by the link between an even modest rise in CRP and cardiovascular risk. More recently, the cytokine storm of severe forms of Covid-19 has shown that synergistic interactions between cytokines first described in vitro are further amplified in the clinical picture with multiple and severe impairment of key organs. In these chronic and acute contexts, control of inflammation by targeting cytokines is a new vascular treatment option, with already important results for IL-1. J o u r n a l P r e -p r o o f 3 Les inhibiteurs des cytokines ont transformé la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques [1, 2]. Le bénéfice a été important dans des maladies qui touchent des organes très différents : articulations, avec la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite, peau avec le psoriasis, ou tube digestif avec la maladie de Crohn. La compréhension de ces maladies a été longtemps limitée à l'effet de l'inflammation sur les organes, dominé par la destruction des structures anatomiques. Ce n'est que récemment que les conséquences systémiques de l'inflammation chronique ont été prises en compte en découvrant que la durée moyenne de vie de ces malades était inférieure, parfois nettement, à celle de la population de référence. C'est surtout la mortalité cardiovasculaire (CV) qui rend compte de cette différence longtemps ignorée. Ces concepts ont été étendus à la population générale en notant que toute inflammation même sans expression clinique s'accompagnait pourtant d'un risque CV augmenté [3]. Plus récemment les mêmes cytokines ont été impliquées dans les manifestations secondaires à l'infection par le coronavirus SARS-COV2 [4]. Les interactions entre ces cytokines ont été résumées par le terme générique de tempête cytokinique [5] . Ce tableau secondaire au virus mais lié à l'inflammation induite par le virus, est associé à un risque vital réel. L'augmentation de sévérité et de mortalité est surtout retrouvée chez les malades avec facteurs de risque identiques à ceux associés à une inflammation chronique [6] . Les principales cytokines de l'inflammation aiguü et chronique : Quatre principales cytokines de l'inflammation ont été individualisées et sont devenues tour à tour des cibles thérapeutiques : l'interleukine-1 (IL-1), le Tumor Necrosis Factor (TNF), l'IL-6 et l'IL-17 [7] [8] [9] [10] . Si la liste des cytokines ne cesse de croitre, nous nous limiterons à ces 4 cytokines les plus importantes, en insistant sur leurs interactions. De multiples facteurs, infectieux ou non-infectieux peuvent induire la production des cytokines. Cette première propriété de facteurs non-spécifiques d'une cause est primordiale car elle a permis d'utiliser les mêmes inhibiteurs dans le traitement de maladies cliniquement différentes mais ayant en commun l'inflammation. En réponse à ces facteurs inducteurs, il existe une cascade d'activation de l'inflammation impliquant des cellules différentes. Elle commence par la synthèse des premières cytokines de la cascade IL-1 et TNF, produites principalement par les monocytes. Ces deux cytokines induisent ensuite la production d'IL-6 par les cellules stromales qui forment les structures de soutien des tissus. Ces cellules stromales ou mésenchymateuses portent des noms variables selon l'organe, par exemple les fibroblastes de la peau, les synoviocytes de la membrane synoviale des articulations, ou les cellules endothéliales. L'IL-6 induit la production par les hépatocytes et la libération dans la Page 4 of 13 J o u r n a l P r e -p r o o f 4 circulation de la protéine C réactive (CRP), qui est un marqueur clinique clé de l'inflammation (figure 1) [11] . Cette interaction simplifiée entre seulement deux types de cellules est régulée par des signaux d'amplification ou d'inhibition provenant des lymphocytes T et d'autres lymphocytes. Comme l'accent est placé ici sur l'amplification de l'inflammation, l'IL-17 plus récemment décrite, a été initialement caractérisée par ses propriétés d'amplification des effets du TNF ou de l'IL-1. Leur association avec l'IL-17 augmente massivement la production des cytokines en aval comme l'IL-6 par les synoviocytes, fibroblastes de peau, hépatocytes et de nombreuses autres cellules [12, 13] . Dans l'inflammation aigue, les premières cellules clés à migrer et à induire des dommages sont les polynucléaires neutrophiles. Dans la même cascade, ces mêmes cytokines à nouveau en association, induisent une production massive d'IL-8, le facteur chimiotactique clé pour les neutrophiles, favorisant leur migration, par exemple vers la peau ou le poumon. L'IL-17 a un intérêt dans le contexte inflammatoire car c'est une cytokine directement associée aux neutrophiles. Produite par la sous-population Th17 et d'autres lymphocytes, elle contrôle les infections par les bactéries extracellulaires et les champignons [13] . CCL-20 est un facteur chimiotactique pour les lymphocytes Th17. Cette amplification induite par l'IL-17 est inhibée en particulier par les interférons de type I [14] . Ces interactions en équipe entre cytokines reflètent la situation observée in vitro et in vivo. La combinaison de deux cytokines qui induit une réponse double est décrite comme l'additivité. Lorsqu'il est testé seul, le TNF est plus puissant que l'IL-17, mais leur combinaison peut multiplier par 10 la production d'IL-6 ou d'IL-8 [15] . Ceci correspond à la synergie. Cette notion de coopération permet de comprendre que des niveaux élevés de cytokines ne sont pas nécessaires in vivo, mais l'effet global, et donc l'expression clinique associée, résultent des interactions entre des cytokines à des niveaux beaucoup plus bas. La régulation de l'interaction de ces cytokines a été bien étudiée in vitro. Dans le cas du TNF et de l'IL-17, l'IL-17 induit une surexpression de l'un des deux récepteurs du TNF, le récepteur du TNF de type II [16] . L'augmentation de son expression membranaire majore en cascade la réponse au TNF conduisant à l'effet synergique. Dans le même temps, l'IL-17 allonge la demi-vie de l'ARNm conduisant à une production accrue et prolongée des cytokines en aval. La même synergie est observée pour les facteurs de transcription qui lient la signalisation des récepteurs à la production de protéines [17, 18] . L'ordre d'interaction est essentiel. Dans ce même exemple, l'IL-17 agit d'abord, induit la surexpression des récepteurs du TNF, ce qui entraîne une réponse accrue [16] . L'ajout d'abord du TNF puis de l'IL-17 n'induit pas la synergie. Ce concept de synergie sera appliqué plus bas à l'image clinique plus complexe de la tempête cytokinique. Effets sur les vaisseaux : Les vaisseaux sont une cible clé de ces cytokines, touchant à la fois les gros vaisseaux, impliqués dans l'accident vasculaire cérébral, l'infarctus du myocarde, l'embolie pulmonaire, et les petits vaisseaux, impliqués dans les vascularites [20, 21] . Les cytokines proinflammatoires spécifiquement en association, induisent l'expression synergique et massive de l'activité de procoagulation (facteur tissulaire) combinée avec l'inhibition des mécanismes protecteurs (thrombomoduline) [22] . Les mêmes cytokines augmentent l'agrégation des plaquettes [22] . L'association de ces évènements sur les cellules endothéliales et les plaquettes accentue massivement le risque et les conséquences des thromboses. L'expression des molécules d'adhésion à la surface des cellules endothéliales est un facteur-clé de la migration accélérée des cellules, d'abord des neutrophiles puis des monocytes et des lymphocytes, vers les organes à proximité. Cette migration accrue induit l'infiltration vers les organes, responsable par exemple, des lésions pulmonaires graves au cours du Covid-19 [20] . Les muscles sont la cible des mêmes cytokines. Cela conduit à la production locale d'IL-6, IL-8 et d'autres chémokines par les myocytes [23] . Ceci augmente l'inflammation locale et la migration des cellules entrainant des lésions des myocytes. Ces éléments sont responsables des myalgies et de la raideur musculaire, communes à toutes les maladies inflammatoires. L'effet sur le myocarde a bien sûr des conséquences importantes. Les cardiomyocytes exposés à la même combinaison de cytokines montrent des défauts de contractibilité responsable d'une cardiomyopathie secondaire à l'inflammation [15] . L'effet sur la migration des cellules inflammatoires, d'abord les neutrophiles, explique l'infiltration dans le muscle myocardique après un infarctus [24] . Cette migration participe aussi aux conséquences inflammatoires de la revascularisation après thrombectomie. Ces cytokines et plus spécifiquement l'IL-17, ont des effets directs sur le rythme cardiaque avec induction de troubles du rythme parfois graves [25] . Le foie est une autre cible clé de ces cytokines. La voie centrale est l'induction de la production d'IL-6 par les hépatocytes. L'IL-6 induit la production et la circulation de CRP. Il y a une corrélation entre les taux d'IL-6 et ceux de CRP. Il y a encore une synergie entre IL-1 ou TNF, et IL-17 pour la production IL-6 par hépatocytes [16] . Cet effet sur la CRP est bloqué par un inhibiteur de l'IL-6 in vitro De même, il a fallu du temps pour reconnaitre la contribution de l'inflammation chronique dans le risque CV surtout en l'absence de signes visibles d'inflammation. Une élévation même modeste de la CRP est un marqueur de pronostic clé pour des événements CV [3, 19] . Plusieurs arguments forts sont venus compléter la démonstration du rôle direct des cytokines. Ainsi, au cours de la phase précoce de l'infarctus du myocarde, il existe un pic d'IL-17 fonctionnellement active, corrélé au taux des neutrophiles et de CRP [28] . La présence d'IL-17 bioactive au cours de la PR est liée un risque nettement augmenté de risque d'accidents CV des années plus tard [29] . Ce sont ces résultats qui ont poussé à un ciblage direct de certaines de ces cytokines. Interactions entre cytokines et inflammation aigue : Tous ces éléments ont été retrouvés associés et surtout amplifiés lors de l'infection par le virus SRAS-COV2. Sa gravité a été rapidement liée à l'action du virus sur la réponse immunitaire conduisant à une inflammation massive, locale et systémique [4] . Les manifestations cliniques responsables de ces formes graves voire mortelles sont liées une tempête cytokinique [5, 30] . Après une première phase directement liée au virus, apparaît un tableau aigu et beaucoup plus grave avec syndrome de détresse respiratoire aiguë, fièvre et CRP élevées, et des lésions massives de multiples organes clés [5] . Cette image a été rapidement considérée comme rappelant la tempête cytokinique décrite dans beaucoup d'autres conditions, avec altérations des mêmes organes clés (figure 2). Un défaut génétique ou acquis de la voie des interférons de type I apparait jouer un rôle aggravant chez certains malades [14] . Les interactions synergiques décrites plus haut in vitro reflètent la tempête cytokinique où les mêmes cytokines se trouvent toutes dans la circulation et à l'intérieur des organes, conduisant au tableau clinique aigu et sévère. L'atteinte des vaisseaux décrite plus haut est donc amplifiée de façon synergique, avec par exemple extension massive des thromboses à l'autopsie, conséquence d'une inflammation endothéliale diffuse [20, 31] . L'effet sur les voies de conduction intra-cardiaque pourrait expliquer certains cas de mort subite [32] . À distance de la phase aiguë, l'effet sur le muscle squelettique est reflété par la perte de poids massive chez les malades survivants. Les principaux facteurs de risque de Covid-19 graves ont été rapidement identifiés comme l'obésité, le diabète, l'hypertension, les maladies CV et l'âge surtout physiologique élevé [21, 33] . Dans toutes ces conditions, on trouve un certain degré d'inflammation chronique, les mêmes qui s'accompagnent d'un risque élevé d'événements CV [19] . Beaucoup de patients atteints de maladies inflammatoires chroniques reçoivent des inhibiteurs de cytokines. On pouvait craindre un risque très élevé de formes sévères pour ces patients [35] . Il est encore trop tôt pour conclure, mais il semble que mes propres patients, ceux de collègues du monde entier, et les publications récentes n'ont pas montré une telle sévérité accrue [36] . D'où l'hypothèse que le contrôle de l'inflammation chez ces patients pourrait avoir été protecteur des formes graves de Covid-19. Plusieurs essais thérapeutiques mesurant l'effet sur les cibles inflammatoires locales ont eu comme objectif secondaire ou a posteriori la recherche d'un effet CV [34] . C'est l'étude CANTOS qui a défini pour la première fois, comme objectif primaire l'effet du contrôle des cytokines sur le risque CV. Le canakinumab est un Ac monoclonal anti-IL-1 bêta qui a été administré à des malades à risque élevé de récidive d'évènements CV. Un effet favorable a été clairement obtenu [35] . Le rôle de l'inflammation étant diffus, il y a eu aussi moins de cancers du poumon chez les malades traités [36] . Cependant, on a noté aussi une augmentation du risque d'infections et de chocs septiques. Tous ces éléments font que pour l'instant le développement dans cette indication ne semble pas être poursuivi. À côté de cette approche expérimentale, il y a des moyens plus simples en utilisation courante. Ainsi les statines ont un effet inhibiteur majeur sur l'effet pro-thrombotique des cytokines en association [37] . Cet effet passe bien par la voie du cholestérol et de l'HMG-COA, car il est bloqué en présence de mévalonate qui restore l'activité pro-thrombotique. Dans le cadre de la tempête cytokinique, des inhibiteurs de l'IL-6, de l'IL-1 et d'autres cytokines été testés avec des résultats intéressants [38] . Il y a cependant aussi des études négatives. L'effet des cytokines de l'inflammation a des répercussions immédiates sur de multiples aspects de santé publique, en particulier par leurs effets néfastes sur le risque CV dans un contexte chronique mais aussi aigu. De multiples options existent pour contrôler l'inflammation allant des recommandations de style de vie à différentes approches thérapeutiques. Il est intéressant de noter que les statines, médicament phare de la prévention CV par son effet sur la voie des lipides, bloque l'effet des cytokines sur les cellules endothéliales in vitro [22] . [1] Noack, M., P. Miossec. Selected cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Semin Immunopathol, 2017; 39: 365-383. [2] Miossec, P. Cibles des biothérapies au cours des maladies inflammatoires Bull. Acad. Natle Méd, 2018; 8-9: 1917-1926 . SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses Understanding the cytokine storm during COVID-19: Contribution of preexisting chronic inflammation Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? IL-6: from its discovery to clinical applications IL-17 in Chronic Inflammation: From Discovery to Targeting Interleukine 17 et l'inflammation chronique : de la découverte au ciblage thérapeutique IL-1beta/IL-6/CRP and IL-18/ferritin: Distinct Inflammatory Programs in Infections Enhancing effect of IL-17 on IL-1-induced IL-6 and leukemia inhibitory factor production by rheumatoid arthritis synoviocytes and its regulation by Th2 cytokines Interleukin-17 and type 17 helper T cells Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19 Blockade of Store-Operated Calcium Entry Reduces IL-17/TNF Cytokine-Induced Inflammatory Response in Human Myoblasts Synergistic effect of through interleukin-6-dependent and independent pathways CUX1 and IkappaBzeta (NFKBIZ) mediate the synergistic inflammatory response to TNF and IL-17A in stromal fibroblasts Increased AP-1 and NF-kappaB activation and recruitment with the combination of the proinflammatory cytokines IL-1beta, tumor necrosis factor alpha and IL-17 in rheumatoid synoviocytes Inflammation and atherosclerosis: role of C-reactive protein in risk assessment Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Combination of IL-17 and TNFalpha induces a proinflammatory, pro-coagulant and pro-thrombotic phenotype in human endothelial cells Interleukin-17 increases the effects of IL-1 beta on muscle cells: arguments for the role of T cells in the pathogenesis of myositis Effects of Interleukin 17 on the cardiovascular system Commentary: Systemic effects of IL-17 in inflammatory arthritis Clinical Features of COVID-19-Related Liver Damage High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors Early kinetics of serum Interleukine-17A and infarct size in patients with reperfused acute ST-elevated myocardial infarction Synergistic Interaction Between High Bioactive IL-17A and Joint Destruction for the Occurrence of Cardiovascular Events in Rheumatoid Arthritis COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study Out-of-Hospital Cardiac Arrest during the Covid-19 Outbreak in Italy Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia -A systematic review, metaanalysis, and meta-regression Relationship between exposure to tumour necrosis factor inhibitor therapy and incidence and severity of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease Effect of interleukin-1beta inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial Simvastatin inhibits the pro-inflammatory and pro-thrombotic effects of IL-17 and TNF-alpha on endothelial cells Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality