key: cord-0789934-tm1ivpdv authors: Moutaouakkil, Youssef; Tadlaoui, Yasmina; Latt, Esso Eric Valery; Atbib, Yassine; Cherrah, Yahia; Bennana, Ahmed; Bousliman, Yassir; Lamsaouri, Jamal title: Les anti-inflammatoires et SARS-CoV-2 (COVID-19) date: 2020-04-30 journal: Douleurs : Évaluation - Diagnostic - Traitement DOI: 10.1016/j.douler.2020.04.012 sha: e54b7d269f6fac12e36f77f8d7a7bba0211168f0 doc_id: 789934 cord_uid: tm1ivpdv Résumé À ce jour, les options thérapeutiques pour le COVID-19 sévère restent limitées et il n’existe actuellement aucun médicament ni vaccin efficace pour le traitement ou la prévention du SARS-CoV-2 spécifique pour traiter les patients gravement malades. Une nouvelle stratégie de traitement, en plus de la thérapie antivirale seule, est susceptible d’être nécessaire pour avoir un impact significatif sur les résultats cliniques. Un traitement immunomodulateur pour réguler à la baisse de choc cytokinique peut fournir des informations sur le traitement de COVID-19. L’utilisation combinée d’un agent immunomodulateur avec un agent antiviral peut donner aux médecins plus de temps pour fournir un traitement de soutien aux patients atteints de COVID-19. Dans cette revue de la littérature, les rôles de plusieurs médicaments anti-inflammatoires ont été passés en revue pour explorer leur efficacité dans la lutte contre le SARS-CoV-2. Summary To date, treatment options for severe COVID-19 remain limited and there is currently no effective drug or vaccine for the treatment or prevention of specific SARS-CoV-2 to treat critically ill patients. A new treatment strategy, in addition to antiviral therapy alone, may be required to have a significant impact on clinical outcomes. Immunomodulatory therapy to downregulate cytokine shock may provide information on the treatment of COVID-19. Combined use of an immunomodulatory agent with an antiviral agent may give doctors more time to provide supportive therapy to patients with COVID-19. In this review of the literature, the roles of several anti-inflammatory drugs were reviewed to explore their effectiveness in the fight against SARS-CoV-2. La propagation rapide du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a conduit à une pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19) à travers le monde. Il est considéré comme une source majeure de catastrophe au 21 e siècle, créant une crise de santé publique et affectant la population mondiale via une manque de thérapies et de directives de traitement établies. Avec sa transmission rapide, même l'utilisation hors AMM des thérapies disponibles a été entravée par une disponibilité limitée. Le CC fait référence à une libération excessive et incontrôlée de cytokines pro-inflammatoires. Ce syndrome peut être causé par une variété de maladies, y compris les maladies infectieuses, les maladies rhumatismales et l'immunothérapie tumorale. Cliniquement, il se présente généralement comme une inflammation systémique, une défaillance de plusieurs organes et des paramètres inflammatoires élevés. Dans les maladies infectieuses, la CC provient généralement de la zone focale infectée, se répandant sur tout le corps par la circulation sanguine. Dans la pneumonie à coronavirus, comme le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS), accompagnés d'une réplication rapide du virus, un grand nombre d'infiltrations de cellules inflammatoires et de CC ont entraîné des lésions pulmonaires aiguës, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et la mort [1, 2] . L'accumulation de preuves a révélé qu'une partie des patients atteints de COVID-19 sévères ont un profil de cytokines élevé ressemblant à CC dans SRAS et MERS. Huang et al. ont rapporté le niveau de facteurs inflammatoires chez les patients atteints de COVID-19 [3] . Les traitements antiviraux et de soutien sont sans aucun doute très importants dans le traitement des patients atteints de COVID-19 [4] . Comme le CC est relativement courante dans les cas graves et conduit souvent à une exacerbation, un traitement anti-inflammatoire peut aider à prévenir d'autres blessures. Comme nous le savons, il existe une variété de médicaments anti-inflammatoires, y compris des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, des glucocorticoïdes, de la chloroquine/hydroxychloroquine, des immunosuppresseurs, des antagonistes des cytokines inflammatoires (tels que les anticorps monoclonaux IL-6R, les inhibiteurs du TNF, les antagonistes de l'IL-1, les inhibiteurs da la janus kinase (JAK) [5] . Siddiqi et Mehra ont suggéré que la thérapie adaptée au stade III repose sur l'utilisation d'agents immunomodulateurs pour réduire l'inflammation systémique avant qu'elle n'entraîne massivement une dysfonction multi-organique. Dans cette phase, l'utilisation de corticostéroïdes peut être justifiée de concert avec l'utilisation d'inhibiteurs de cytokines tels que le tocilizumab (inhibiteur de l'IL-6) ou l'anakinra (antagoniste des récepteurs de l'IL-1). [6] . Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peuvent également jouer un rôle dans la modulation d'un système immunitaire qui est dans un état hyperinflammatoire. [5] . Dans l'ensemble, le pronostic et la récupération de ce stade critique de la maladie sont médiocres, et la reconnaissance et l'application rapides d'une telle thérapie peuvent avoir le plus grand rendement [6, 7] . Dans cette revue de la littérature, les rôles de plusieurs médicaments anti-inflammatoires ont été passés en revue pour explorer leur efficacité dans la lutte contre le SARS-CoV-2. Plusieurs études cliniques ont rapporté l'efficacité des glucocorticoïdes dans le traitement de la pneumonie à coronavirus (comme le SRAS et le MERS) ou la pneumonie grippale, mais aucun consensus n'a été atteint [8] [9] [10] . Pendant l'épidémie de SRAS en 2003, le glucocorticoïde était le principal médicament du traitement immunomodulateur [11] . L'utilisation en temps opportun de glucocorticoïdes pourrait améliorer la fièvre précoce, favoriser l'absorption de la pneumonie et obtenir une meilleure oxygénation. Cependant, certaines études n'ont pas montré d'effets bénéfiques avec les glucocorticoïdes, ni même d'effets indésirables ou de clairance retardée du virus, entraînant une détérioration de la maladie [12] [13] [14] [15] . Selon les directives internationales pour la prise en charge de la septicémie et du choc septique, si le glucocorticoïde doit être utilisé, une petite posologie et une application à court terme doivent être appliquées [16] . À l'heure actuelle, l'administration systémique de glucocorticoïdes a été empiriquement utilisée pour les complications graves afin de supprimer les manifestations CC chez les patients atteints de COVID-19, tels que le SDRA, les lésions cardiaques aiguës, les complications rénales aiguës et les patients avec des niveaux plus élevés de Ddimère [17, 18] . Cependant, il n'y a aucune preuve provenant d'essais cliniques randomisés pour soutenir le traitement par glucocorticoïdes pour COVID-19. Chen et al. ont rapporté que 19 (19 %) patients ont été traités avec des glucocorticoïdes pendant 3 à 15 jours, et la méthylprednisolone (1 à 2 mg/kg par jour) est recommandée pour les patients atteints de SDRA, pour une durée de traitement aussi courte que possible [19] . Cependant, certaines preuves indiquent que les avantages de l'utilisation de glucocorticoïdes sont probablement compensés par des effets indésirables [20, 21] . En raison du manque de preuves, la directive provisoire de l'OMS ne soutient pas l'utilisation de corticostéroïdes systémiques pour le traitement de la pneumonie virale et du SDRA pour les cas suspects de COVID-19 [22] . Par conséquent, l'efficacité et les effets néfastes associés des glucocorticoïdes dans COVID-19 doivent être élucidés davantage. L'interleukine 6 (IL-6) est l'un des médiateurs de l'inflammation qui suit la réponse immunitaire contre le virus dans les alvéoles pulmonaires. Son implication dans ce processus auto-immune en a fait une cible thérapeutique intéressante. Pour cela, un anticorps monoclonal anti-IL-6R␣ humanisé a été généré (tocilizumab). Le tocilizumab est capable de bloquer l'action de l'IL-6 en limitant l'accès de la cytokine à ses récepteurs. De ce fait, le tocilizumab supprime à la fois la signalisation classique (association gp130 et forme membranaire du récepteur), mais également la signalisation dite « trans-signalling » via l'association de la gp130 à l'IL-6R␣ soluble [23] . Une étude chinoise [24] aurait montré des bénéfices cliniques et des modifications des biomarqueurs dans une étude de cas menée sur 21 patients chinois atteints d'une pneumonie sévère liée à COVID-19. C'est la raison pour laquelle l'agence italienne des médicaments (AIFA) a décidé de lancer un essai (de phase II) évaluant l'efficacité et la tolérance du tocilizumab, un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre l'IL-6 (fourni par les laboratoires Roche). Le critère de jugement principal est la mortalité à 1 mois. Il y aura en fait deux parties dans cette étude, la première -véritable phase II -doit inclure 330 malades graves, hospitalisés pour une pneumonie liée au COVID 19 avec un retentissement respiratoire, voire intubés, mais depuis moins de 24 heures. La deuxième est une étude de cohorte observationnelle -à géométrie variable selon les résultats du premier groupe et l'évolution de la pandémie -et sera donc plus « pragmatique », proposant le même traitement chez des sujets non incluables dans l'étude princeps parce que plus graves (intubés depuis plus de 24 heures), ou ayant déjà reçu auparavant un traitement du même genre. Le protocole prévoit l'administration intraveineuse (IV) de 8 mg/kg jusqu'à un maximum de 800 mg par dose, posologie autorisée par la FDA lors des traitements du « choc cytokinique » après les traitements par CAR-T cells en hématologie. Une deuxième dose peut être administrée après 12 heures si la fonction respiratoire n'est pas rétablie. Mais il faut en connaître l'éventuel risque de choc anaphylactique grave qui peut survenir après une deuxième perfusion ou davantage, d'autant que l'usage des corticoïdes n'est pas recommandé. Cette étude peut éclairer la communauté scientifique sur l'intérêt de médicaments pouvant contrôler la phase cytokinique. Bien sûr, il ne s'agit que d'une phase II donc non comparative. Les laboratoires Roche ont de leur côté obtenu l'accord de la FDA (Food and Drug Administration -pour lancer une étude internationale, de phase III cette fois, testant leur médicament dans la même indication sur également 330 patients. De même, les laboratoires Sanofi et Regeneron vont lancer un autre essai de phase III testant une molécule proche, le sarilumab, qui est un anticorps monoclonal dirigé, lui, contre un récepteur de l'IL-6. Les récepteurs de la nouvelle pneumonie à coronavirus (2019-nCoV) pourraient être l'ACE2, qui est une protéine de surface cellulaire largement répandue sur les cellules du coeur, des reins, des vaisseaux sanguins, en particulier des cellules épithéliales alvéolaires. 2019-nCoV pourrait envahir et pénétrer dans les cellules par endocytose. L'un des régulateurs connus de l'endocytose est la protéine kinase 1 associée à AP2 (AAK1). Les inhibiteurs d'AAK1 peuvent interrompre le passage du virus dans les cellules et peuvent être utiles pour prévenir les infections virales. Le baricitinib, un inhibiteur de JAK ainsi qu'un inhibiteur d'AAK1, a été suggéré comme un candidat possible pour le traitement de COVID-19, compte tenu de sa sécurité relative et de sa haute affinité. La posologie thérapeutique avec 2 mg ou 4 mg une fois par jour était suffisante pour atteindre la concentration plasmatique d'inhibition [25] . Cependant, comme nous l'avons mentionné ci-dessus, la plus grande préoccupation concernant les inhibiteurs de JAK est qu'ils peuvent inhiber une variété de cytokines inflammatoires, y compris INF-a, qui joue un rôle important dans la limitation de l'activité du virus. D'autres essais cliniques et analyses détaillées sont nécessaires pour confirmer leur efficacité. À ce jour, il existe des essais cliniques enregistrés sur l'inhibiteur de JAK : La chloroquine est une amine acidotrope de la quinine qui a été synthétisé en Allemagne par Bayer en 1934 et a émergé, il y a environ 70 ans, comme substitut efficace à la quinine naturelle [28, 29] . La chloroquine est également utilisée dans le traitement des maladies auto-immunes [30] . Pourtant, l'activité de la molécule n'est pas limitée au paludisme et au contrôle des processus inflammatoires, illustré par son activité à large spectre contre une gamme de bactéries, infections fongiques et virales [31] [32] [33] [34] . Bien que chloroquine ou hydroxychloroquine soient fréquemment utilisés pour le traitement des maladies rhumatismales en raison de ses effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires, le bénéfice du traitement de COVID-19 peut être principalement attribué à ses effets antiviraux. La question de savoir si leur effet immunomodulateur joue également un rôle dans le traitement du COVID-19 doit encore être étudiée. Dans la maladie COVID-19, ce médicament pourrait agir directement en réduisant la production de cytokines pro-inflammatoires et/ou en activant les cellules T CD8 + anti-SRAS-CoV-2. Déjà en 2007, plusieurs scientifiques ont souligné la possibilité d'utiliser la chloroquine pour lutter contre les infections virales orphelines [34] . Les essais en cours dans le monde, vérifieront si les espoirs suscités par la chloroquine dans le traitement du COVID-19 peuvent être confirmés. Il n'y a toujours pas de preuves de haute qualité suffisantes pour établir l'innocuité et l'efficacité d'un médicament expérimental pour le traitement de COVID-19. Cependant, plusieurs médicaments anti-inflammatoires présentant de bons profils d'innocuité peuvent être envisagés en association avec des antiviraux pour le traitement des cas graves ou critiques de COVID-19. Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts. 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